第一篇 基礎與進展

第一章 概述

第一節 妊娠期高血壓疾病的認知歷史

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders in pregnancy, HDP）是嚴重威脅母兒健康和生命的產科常見并發癥，其造成的孕產婦死亡約占妊娠相關死亡總數的10%～16%，尤其是重度子癇前期－子癇是導致孕產婦及圍產兒發病率和死亡率升高的主要原因。因此，在漫長的歷史長河中，人類針對該病的觀察、研究和探索從未停止過。

妊娠期高血壓疾病是伴隨著人類的繁衍行為而出現的疾病，古人類學家曾在一座28 000年前的墳墓里發現了一具懷有8個月胎兒的年輕婦女的尸骨（“人類最古老的母親”），考察認為其可能的死因就是子癇。對此病最早的研究源于對子癇臨床癥狀的認識，古代很早就有了有關子癇癥狀的記載。人類最早的文字可以追溯到公元前3 000年，此時來自各個大洲的出土文字著作中就有了關于子癇的描述，如我國馬王堆出土的古醫書、埃及出土的莎草紙文獻，以及印度蘇胥如塔、古希臘希波克拉底、古羅馬塞爾薩斯和蓋倫的著作中都有相關描述。根據文獻記載，當時人們認識到一些懷孕的婦女會發生抽搐，具體癥狀表現為肌肉收縮、視覺障礙、牙關緊閉、意識喪失、失憶等。這種抽搐多見于年輕女性第一次生育孩子的過程中，發病的孕婦最終會有1/3死亡。當時人們認為這些發病的孕婦是邪惡的或是被施了咒語。懷孕是人類繁衍必需的過程，每一次懷孕都有可能發生這種可怕的抽搐，這令我們的祖先十分恐懼。盡管人們觀察到了有關子癇的表現，但是由于當時認知水平所限，也只能靠占卜、祈禱等方法試圖驅除病魔。

約公元前500年，古希臘人開始認識到疾病源于自然原因，希波克拉底創立的“體液論”將人的疾病歸因于體內血液、黏液、膽汁和水四種體液平衡失調。公元前400年的著作《希波克拉底文集》中即指出這種疾病為“孕婦在妊娠期間發生頭痛、身體沉重和抽搐，源于體液失調，采用膳食、瀉下或放血療法恢復體液平衡”。

中世紀時期（約公元5世紀—15世紀中期），受教會的影響，醫學科學發展停滯不前，直至文藝復興時期（約公元14世紀末—18世紀），醫學的發展才開始加速。1537年，人體解剖學被獲準教授。

17世紀，男醫生開始進入產科領域。法國產科醫生Mauriceau的著作促進了產科學專業的建立，他第一個系統地描述了子癇，并指出初次懷孕的婦女發生驚厥的風險更高，并首次提出了子癇的產科護理原則。受當時的認知水平所限，Mauriceau將驚厥的原因歸于輸卵管阻塞或宮內胎兒死亡，他認為若輸卵管阻塞，可能會引起炎癥、頭部疼痛、驚厥、窒息，甚至死亡；若胎兒發生死亡，胎兒尸體腐爛及在子宮內散發出的惡臭都會使婦女發生驚厥。中世紀時期西方醫生對疾病的治療在很大程度上受到基督教信仰的影響，使用護身符、祈禱、信仰治愈之力等作為治療疾病的主要手段。但是，隨著時間的流逝，基督教的影響逐漸減弱，與古代疾病治療類似的治療方法重新開始應用。對于子癇，Mauriceau的建議是在妊娠期間進行2～3次靜脈切開術（放血療法），以減少腦部充血從而預防子癇發生。

在古代子癇沒有被正式歸類為妊娠疾病，它被認為和癲癇是同一種病癥即抽搐。文藝復興后期，該病的分類取得了一定的進展。1596年Gabelchoverus把癲癇病分為四種類型，包括頭、胃、妊娠子宮及四肢冰涼引起的癲癇，此時才將懷孕婦女發生的子癇單獨歸于癲癇中的一類。

直至1619年，“子癇”一詞才首次出現在Varandaeus的婦科論文中。古希臘文“子癇”即“閃電”之意，表明了該病突然發作的特點。在引入“子癇”一詞100余年后，1739年法國醫生Sauvages首次將發生在孕期的病因不清楚的急性抽搐與癲癇相鑒別，命名為“子癇”。子癇在本質上是急性的，因為一旦終止妊娠，抽搐就不再發作了；而癲癇本質上是慢性的，因為隨著時間的流逝抽搐會反復發作。此外，Sauvages認為子癇不僅限于妊娠，還可見于嚴重出血、各種原因所致的疼痛及寄生蟲感染等。Sauvages還提出了對驚厥原因的看法，他認為驚厥是自然界試圖將有機體中的病態元素釋放出來所導致的結果。

妊娠期高血壓疾病認知史上的巨大飛躍是發現了子癇患者存在蛋白尿和高血壓，因此提出了“毒血癥”和“子癇前期”的概念。子癇不可預測且難以避免，可造成嚴重妊娠不良結局，因此成為困擾當時的醫生和助產士們的難題，研究人員試圖找到能夠早期識別子癇的方法。1797年，Demanet注意到水腫婦女與子癇之間存在聯系。1840年，法國醫生Rayer首先描述了子癇婦女的尿液中含有蛋白質，于是學者們認為子癇的發生與腎臟疾病有關，抽搐可能是由于腎炎尿毒癥所致。但是子癇與尿毒癥不同的是，子癇具有可逆性，可在分娩后逐漸恢復。1843年，英國人Lever的研究及1個月后蘇格蘭人Simpson的研究一致表明：蛋白尿就是子癇的特征，并非同時存在腎臟疾病所致。同年愛爾蘭人Johns認識到了出現蛋白尿的孕婦在妊娠后期表現出的一些先兆癥狀與產后驚厥之間的聯系。這些先兆癥狀包括頭痛、暫時性視力喪失、胃部劇烈疼痛、水腫等。這種情況被稱為“毒血癥”“子癇前期”等。1878年，經尸體解剖證實了子癇患者的腎臟血管發生了嚴重的痙攣性收縮，但腎臟并無器質性改變，說明子癇與腎臟原發疾病并不相同。蛋白尿的發現拓寬了子癇的視野，研究表明約2/3的蛋白尿孕婦并未以驚厥告終，提示這些孕婦并非子癇患者。

自17世紀末18世紀初以來，人們明確子癇在分娩后可以自行恢復，即分娩對于子癇是有益的，有治療作用。既然分娩可以治愈這種抽搐，那么當發現孕婦有蛋白尿的時候，如果胎兒足月，是否應該及時去引產呢？這成為當時醫生們在診治過程中面臨的一個難題。1896年，31歲的意大利醫生Rocci首先發明制造了充氣臂帶血壓計。1897年，法國醫生Vaquez發現了子癇前期婦女血壓升高。此時，人們對子癇性高血壓的認識才最終引出了子癇前期的概念。醫生們意識到妊娠婦女出現水腫、蛋白尿和頭痛時應警惕子癇的發生。直到此時，人們才意識到子癇只是這種疾病發展惡化的巔峰狀態，醫生們看到的子癇只是冰山一角：大約10%的婦女妊娠時發生高血壓，其中3%演變為子癇前期（蛋白尿），若未進行醫療干預則約有1%發展為子癇。

1821年，Denman觀察了許多抽搐導致分娩的情況后，認為抽搐最大的風險來自子宮，他的理論是懷孕后子宮不斷增大，使得下行血管承受的壓力越來越大，這種增加的壓力導致頭部血液反流，腦血管超負荷，于是發生驚厥。但也有與之相反的意見，1849年Smith對Denman的腦充血理論表示了質疑，Smith在其著作《分娩與婦產科原理與實踐》中講到，妊娠期時母體血液循環是充盈的，如果這種血管充盈會引起驚厥的話，那么第二產程中更強的子宮收縮力將會干擾血液循環，此時應該會觀察到更多的驚厥病例，但實際情況并非如此。他認為引起產褥期抽搐的可能誘因包括：①任何過度施加于脊髓中樞的機械刺激或情緒刺激；②放血；③大氣變化，如風、氣溫的變化等；④對子宮、腸道及胃等內臟的刺激；⑤“有毒”元素。Smith的“有毒”元素理論認為，妊娠期間的健康取決于孕婦和胎兒體內廢物及碎屑等清除速度的快速增加，否則血液中就會積聚病態元素，導致“毒血癥”，從而刺激神經中樞發生抽搐。

18世紀初，放血療法依然是預防和治療子癇前期－子癇的主要方法。放血的次數和頻率取決于孕婦的耐受性及癥狀的嚴重程度。最初嘗試從手臂放血，如果持續抽搐，則會重復放血，有時為了試圖終止抽搐，甚至會打開頸靜脈或顳動脈放血。Denman還建議在治療中使用有鎮靜作用的阿片類制劑。如果放血療法和使用阿片類制劑無效，則將冷水濺到患者臉上或將患者置于溫水浴中。若上述各種治療方法均無效，醫生必須在加快分娩或繼續等待自然分娩之間進行選擇。Denman認為，只有在產婦宮口完全擴張、胎膜已破和胎先露下降之后才可采取措施加速分娩，過早干預會增加產婦的死亡率。18世紀后期，當子癇的病因轉移到毒素理論時，治療的方法隨之轉變為消除過多的毒素。當時認為子癇前期－子癇是由肉類的毒素引起的，因此限制患者進食肉類，采用以水果、蔬菜和奶制品為主的飲食。對子癇前期狀態有所認識以后，妊娠期如果出現頭痛和上肢水腫，這些孕婦會被送進醫院進行臥床休息，并接受諸如放血、應用瀉藥等促進體內毒物排出的治療，以預防驚厥的發生。

1901年，在德國召開了關于子癇病因的討論會，專家們認為子癇患者血中存在著某種毒素，稱之為“妊娠毒血癥”。此后，經歷了數十年關于子癇病因的研究，但是并未找到子癇患者體內的毒素。

19世紀60年代，幾個研究小組描述了子癇前期孕婦胎盤與無子癇前期影響的胎盤生理上的顯著差異。他們對胎盤床進行活檢，發現子癇前期中胎盤滋養層細胞未能充分侵襲母體螺旋動脈，未能將動脈從小的肌性血管轉變為大的抵抗力低的血管。由于缺乏螺旋動脈的這種轉換，動脈管腔直徑和擴張性受到限制，因此流向胎盤供應胎兒生長的血液受到了限制。1972年，Brosens指出與其他哺乳動物相比，人類胚胎滋養層的侵襲非常深，不僅侵襲了子宮蛻膜，還侵襲了子宮肌層的內1/3。這種侵入過程往往持續數周，直至妊娠14～16周結束，而其他哺乳動物（人類的表親類人猿除外）滋養細胞侵入的時間僅發生在植入后兩周內。Brosens認為這種深層滋養細胞的入侵與螺旋動脈的完全重塑有關。重鑄后的母體血管內皮細胞被子宮內膜的滋養層細胞所替代，胎兒的滋養細胞因此能夠直接與母體血流接觸，才能從母體獲得更多的營養。人類這種滋養細胞侵襲的特性很大可能是因為人類胎兒發育，尤其是胎兒大腦發育需要母親供給更多的營養。1980年，Brosens和Pijnenborg指出子癇前期孕婦體內這種滋養細胞深度侵襲存在缺陷，并且在整個妊娠期間滋養層始終保持“淺植入”的狀態。這種理論解釋了為什么子癇前期基本上僅發生于人類（偶有可疑大猩猩發生子癇前期的個案報道）；此外，子癇前期孕婦血壓升高可能正是機體對胎盤“淺著床”的一種代償性機制，試圖將足夠的營養通過胎盤帶給人類胎兒。

根據子癇前期與滋養細胞淺層浸潤，以及胎盤灌注減少相關的研究，1989年Roberts等提出了子癇前期是一種血管內皮疾病，他們假設缺血性胎盤會向母體循環中釋放一些有害因子，可引起以血管內皮細胞損傷為主的炎癥，并會導致凝血級聯反應的激活、血壓異常和血管內液的丟失，此即“內皮細胞功能障礙”學說，該學說可以解釋妊娠期高血壓疾病孕婦發生的高血壓、蛋白尿及其他全身臟器器官受損的表現。于是，之后的研究人員致力于尋找引起血管內皮細胞損害的“子癇前期毒素”，但迄今為止并未實現。

這些研究的發現為后來對子癇前期－子癇疾病的理解奠定了良好的基礎。但當時也有一些研究結果并不被科學界普遍認可，例如有學者曾一度認為子癇前期－子癇的發生可能與蠕蟲樣生物的存在有關，并將此子癇前期發病的寄生蟲理論發表在1983年的《美國婦產科學雜志》上，但是這種理論迅速被科學界所駁斥。

20世紀對于該病的發病機制也進行了大量的科學研究，雖然仍未能發現子癇前期的病因，但是在其相關的病理生理變化方面取得了很大進展，尤其是發現了人類特有的滋養細胞深植入及其在子癇前期中淺著床的現象，這是妊娠期高血壓疾病認知史上的又一巨大飛躍。

20世紀90年代，研究人員認為子癇前期是一種異質綜合征，可能是“兩階段疾病”，即子癇前期是由早期滋養細胞淺著床和晚期母體因素致病。早發型（妊娠34周前）子癇前期和晚發型（妊娠34周及以后）子癇前期的區別：早發型子癇前期更多是滋養細胞（和胎盤）植入不良所致的問題，即“胎盤性子癇前期”；晚發型子癇前期可能與妊娠最初幾周的滋養細胞入侵無關，而是更傾向于母體因素（慢性高血壓、肥胖、糖尿病、血栓形成、抗磷脂綜合征、血脂異常、胰島素抵抗等）所致，是“母體性子癇前期”。全球各個地區子癇前期均以晚發型子癇前期多見，在發達國家中占比高達90%；而在女性較早生育的地區（這些地區出生嬰兒占世界出生嬰兒的88%）中，致命性早發型子癇前期占比30%以上。

關于子癇的治療在19世紀末20世紀初有兩種截然不同的方式。德國和荷蘭的醫生主張積極治療，例如盡快施行剖宮產手術等，但孕產婦死亡率極高。19世紀30年代后更傾向于采取保守的治療方法。都柏林的Tweedy認為加快產程和促進分娩可以反射性刺激孕婦，會誘發或增加子癇的發作，他主張為了減少對患者的刺激，醫生應避免進行陰道檢查、腹部觸診、腎臟按摩、冷空氣噴射和子宮頸擴張等，相反則應給予其鎮靜治療，例如應用大劑量的嗎啡；如果患者分娩在即，則可以使用產鉗加速分娩過程。俄羅斯的Stroganoff提出子癇治療的主要目標是消除抽搐，因為抽搐會損害心、肺、腎及肝等臟器的功能，他主張在積極治療子癇的同時等待自然分娩。為了減少對孕婦的刺激，所有檢查和治療均應在輕度麻醉下進行，并應保持患者房間的黑暗和安靜，給予嗎啡和水合氯醛等藥物口服鎮靜治療，盡可能減少抽搐的次數，并給予氧氣以保證呼吸功能。如果在子癇發作后發現孕婦脈搏快速而微弱，可使用洋地黃制劑加強心臟功能。在治療中等待分娩自然進展，一旦產婦的子宮頸擴張達到6cm，可以實施人工破膜。Tweedy和Stroganoff在治療措施方面的觀點是一致的。

20世紀關于子癇治療方面新的突破是解痙藥硫酸鎂的應用。硫酸鎂是目前治療子癇前期－子癇解痙藥的中流砥柱，其應用于妊娠期高血壓疾病治療已有百余年歷史。1906年由Horn首次使用。20世紀20年代，Lazard和Dorsett開始在臨床上較多地進行腸胃外使用硫酸鎂治療子癇前期－子癇，并證實了靜脈內硫酸鎂治療是一種既有效又安全的治療方法。

20世紀60年代至20世紀后期，子癇前期的治療方法幾乎沒有大的變化。由于子癇前期的早期體征和癥狀不容易被識別，因此臨床常規的產前檢查（如血壓測量、血液分析、尿液分析等）仍然是其主要監測方法，結合其臨床癥狀一旦被診斷為妊娠期高血壓疾病，多數患者將進行住院治療，治療原則為鎮靜、解痙、降壓，必要時擴容利尿，無效時采取終止妊娠。

在產科教科書中可以看到20世紀有關子癇前期－子癇疾病分類和治療的變化。1903年，“子癇前期”狀態才被納入教科書。直到1961年，子癇前期－子癇才被應用在產科定義中。1966年第13版《威廉姆斯產科學》中，子癇前期－子癇定義為妊娠毒血癥（toxemias of pregnancy）的范疇。根據美國產婦福利委員會分類，妊娠毒血癥包括急性妊娠毒血癥（子癇前期和子癇）、妊娠合并慢性高血壓疾病及未分類的毒血癥。子癇前期的診斷標準包括在妊娠24周后孕婦出現高血壓、水腫或蛋白尿。1976年在第15版《威廉姆斯產科學》中，妊娠毒血癥被妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders in pregnancy）取代，美國婦產科醫師學會推薦了新的分類方法，子癇前期的診斷標準為妊娠20周后高血壓并發蛋白尿和／或水腫。1988年Hibbard的《產科學原理》中，該病的分類又一次進行了修訂，新的術語為妊娠高血壓綜合征（pregnancy induced hypertension），除子癇前期外，妊娠期發生的高血壓（盡管不包括子癇前期的癥狀）也包括其內。此外，子癇前期被分為了輕度、中度、重度，輕度至中度子癇前期孕婦僅有高血壓和水腫，而重度子癇前期包括妊娠20～24周后的高血壓、蛋白尿（伴或不伴有水腫），以及腦或視覺障礙。

2000年，美國國家高血壓教育計劃妊娠高血壓工作小組發布了一份報告，對子癇前期－子癇分類診斷標準進行修訂。考慮到許多正常孕婦也會出現水腫，因此從診斷依據中刪除了水腫作為診斷標準。子癇前期的診斷依據：妊娠期血壓高低和蛋白尿的有無，并通過實驗室檢查評估疾病的嚴重程度。

進入21世紀后，國內外產科學者仍在不斷探索妊娠期高血壓疾病發病的病因和發病機制，但并無確切結論，提出的病因理論多種多樣，涉及胎盤淺著床、炎癥免疫過度激活、血管內皮細胞受損、遺傳因素及胰島素抵抗等。但無論采用哪種學說，均無法用單一學說解釋所有的妊娠期高血壓疾病。科學家開發了子癇前期的兩階段模型，為尋找疾病原因提供了指導框架。該模型提出，胎盤灌注減少（第1階段）是繼發于異常植入和隨后的血管重塑不足所致，它與母親的體質因素（遺傳、行為和環境等）相互作用，產生子癇前期孕婦的母體綜合征（第2階段）。孕婦全身性綜合征的特征是血管痙攣引起的灌注減少、凝血級聯反應的激活，以及閉塞性微血栓的形成，這導致多器官的灌注減少、高血壓、蛋白尿以及血管內液的丟失。這兩個階段之間的聯系可能涉及多個因素，其構成可能因人而異。例如，最近的觀點認為胎盤來源的“毒素”（如細胞因子、抗血管生成因子和合體滋養層微粒等）可能并非致病性的，相反，胎兒／胎盤單位可以通過適當地增加這些胎盤因子的釋放以增加對營養的攝入，但是某些子癇前期的婦女對此不能耐受，因而造成了母體嚴重的臨床表現。

2018年國際妊娠高血壓研究學會（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP）發表的《妊娠期高血壓疾病：ISSHP分類、診斷和管理建議》、2021年昆士蘭臨床指南《高血壓與妊娠》及美國ACOG等全球多國發布的指南，根據全球循證醫學依據，再次修訂了妊娠期高血壓疾病的診斷依據。由于許多重度子癇前期患者并無尿蛋白存在，因此全球統一診斷標準：尿蛋白不再作為必需診斷依據，而是作為主要診斷依據。目前，妊娠期高血壓疾病臨床診斷依據為妊娠期血壓高低、臨床癥狀及實驗室檢查結果。

半個多世紀以來，由于妊娠期高血壓病因不明，其臨床治療工作一直針對病理生理變化及臨床表現，治療原則一直是鎮靜、解痙、降壓，有指征時利尿或擴容，適時終止妊娠。近年來，隨著臨床研究的深入開展已按照《妊娠期高血壓疾病：ISSHP分類、診斷和管理建議》等全球多個指南，把降壓提到重要位置，當血壓> 140/90mmHg時為防止發展為子癇前期應降壓，對嚴重高血壓應緊急規范降壓。

妊娠期高血壓疾病一直是我國孕產婦死亡的主要原因，長期以來一直是產科臨床工作者的主要研究方向之一，考慮到HDP是妊娠與高血壓并存的一組疾病，在2004年出版的樂杰教授主編的《婦產科學》第6版教材中，編委茍文麗教授根據國內外相關臨床研究將國內自20世紀80年代起沿用30年的“妊娠期高血壓綜合征”改為“妊娠期高血壓疾病”。2008年出版的《婦產科學》第7版的妊娠期高血壓疾病章節，在參照國內外大量臨床研究和循證醫學證據的基礎上，對于重度子癇前期分類沒有照搬美國的六分類法，而是按照我國的循證醫學依據提出了胎兒生長受限等十一種臨床分類法，臨床實踐證明了它的正確性和良好的可操作性。

2007年，林其德教授牽頭組建了中華醫學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組，第一屆學組組長由林其德教授擔任，胡婭莉教授、茍文麗教授、張為遠教授、尚濤教授及李力教授出任學組副組長。自此開創了妊娠期高血壓疾病臨床醫療教學科研工作的新局面，使我國妊娠期高血壓疾病臨床醫療教學科研工作走上快速發展的道路。2009年由林其德教授牽頭、古航教授主筆，學組副組長及多位該領域著名教授執筆的《妊娠期高血壓疾病指南》歷經反復多次討論、修改，于2012年出版，此后該指南歷經兩次修訂和完善。

多年以來，妊娠期高血壓疾病的相關專著對我國妊娠期高血壓疾病的臨床預防診治及科研工作起到了至關重要的指導作用，對降低妊娠期高血壓疾病引起的圍產期病率及死亡率起到了重要作用。相信隨著科學的發展，人類終將揭開妊娠期高血壓疾病的神秘面紗，戰勝這一疾病。

（黃　譜　茍文麗）

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