第四節 遺傳學說

一、概述

1968年，Chesley等發現子癇前期的家系遺傳現象。隨后，對于子癇前期孕婦及家族史的多項研究提供了遺傳因素與妊娠期高血壓發病相關的證據。多種證據表明，遺傳因素在妊娠期高血壓的發病中起到了不容忽視的作用。

子癇前期具有明顯的家族聚集傾向，子癇前期患者一級近親屬發生子癇前期的風險與對照組相比約增加5倍，二級近親屬發生子癇前期的風險約增加2倍。子癇前期患者特別是早發重度患者再次妊娠時復發的風險非常高，提示遺傳因素在子癇前期的發病過程中發揮了重要作用。有關該病的遺傳易感性，過去的研究通常局限于母系遺傳因素。但是家系研究發現，子癇前期胎兒成年后生育時，妻子發生子癇前期的風險增加。此外，在胎兒染色體異常，如葡萄胎等情況下，妊娠婦女發生子癇前期的概率升高。這些證據均表明，來自胎兒或者父系的遺傳因素也參與了該病發病過程。因此，子癇前期的遺傳易感性是母胎基因相互作用的結果。

二、妊娠期高血壓疾病相關易感基因

子癇前期具有遺傳易感性已得到公認，那么必然存在一些與其發病相關的基因，我們把這些基因稱為子癇前期的易感基因。隨著人類基因組研究的深入，易感基因成為子癇前期遺傳學研究的熱點。目前認為子癇前期是一種復雜的遺傳性疾病，不同基因位點的異常均有引起疾病發生的可能。迄今，已有不少篩選子癇前期易感基因的研究報道，大多數研究是首先根據子癇前期的病理生理變化而確定可能與其發生相關的候選基因，然后應用關聯分析的方法對患者及正常對照人群中某個候選基因的某種基因型頻率進行比較分析，從而判斷該基因型是否與子癇前期發生有關聯。如存在關聯，則認為該候選基因為子癇前期的易感基因。

基于引起子癇前期病理改變的生物學研究，目前已發現上百個基因可能與妊娠期高血壓的發生存在關聯。這些基因研究數據根據其不同病理生理機制被分為不同組別：血管活性蛋白、血栓形成傾向、低纖維蛋白溶解、內皮損傷、炎癥因子、脂代謝等。

（一）血流動力學的調節和血管內皮功能相關基因

通過研究血管緊張素原（AGT）基因、血管緊張素轉換酶（ACE）基因、血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1R）基因及血管緊張素Ⅱ-2受體（AT2R）等基因的多態性與妊娠期高血壓疾病的關系后，發現腎素－血管緊張素－醛固酮系統相關基因對疾病的發生發展起著重要作用。ACE基因位于染色體17q23，長度為21kb，由26個外顯子和25個內含子組成。AGT基因位于染色體1q42-43，長度為12kb，由5個外顯子和4個內含子組成。這兩個基因包含多個多態性位點，其中ACE基因16內含子區有一段287bp片段插入或缺失與ACE水平密切相關，外顯子2區編碼235氨基酸C4027T位點即M235T多態性與AGT水平密切相關。研究顯示ACE I/D多態性控制血漿和胎盤中ACE的活性，或通過ACE基因調控元件的連鎖不平衡改變ACE活性水平，ACE I/D與子癇前期的發生有關，DD型子癇前期患者風險明顯增加。AGT基因M235T變異與妊娠期高血壓疾病有關，M235T基因型與子宮螺旋動脈的滋養層的侵入不充分及早孕期間子宮螺旋動脈狹窄相關。M235T可提高AGT基因的轉錄活性，加快轉錄速度，使AGT基因在血漿中高表達，使AGT的水平增高。Kobashi等研究顯示AGT M235T基因多態性與子癇前期相關，TT基因型與子宮螺旋動脈的滋養層的侵入不充分及早孕期間子宮螺旋動脈狹窄相關。但也有研究未顯示ACE ID、AGT M235T基因多態性與子癇前期相關，RAS系統基因多態性與子癇前期相關性仍有很大的爭議，需要更多的研究證實。

兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）是一種在體內廣泛分布的具有特殊功能的蛋白質，可催化兒茶酚胺第三位羥基甲基化并使其降解。Roten等研究顯示，COMT基因rs4680、rs6269多態性位點與子癇前期的發病有關。

內皮素-1基因（END1）位于第6號染色體上，長度為12 464bp，由5個外顯子和3個內含子組成。Aggarwal等報道編碼內皮素-1的EDN1基因可能是妊娠期高血壓疾病的易感基因，研究顯示EDN1基因在5665位點的變異和內皮素-1水平有關聯。

內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthases，eNOS）基因位于7q35-36，有26個外顯子，長度為21kb。一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS）是一類能夠將L-精氨酸轉化為L-瓜氨酸，進而釋放一氧化氮（nitric oxide, NO）的酶家族，共有3種亞型，這3種亞型存在遺傳變異位點，這些變異位點會對NO的合成造成影響。衍生于內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的NO能夠介導血管平滑肌的松弛，并被認為是PE發病機制中的重要候選分子。eNOS單核苷酸多態性可影響內皮細胞的功能，在與妊娠期高血壓疾病的關系研究方面，主要集中在eNOS基因Glu298Asp變異位點。有研究對eNOS多個多態性位點進行了分析，顯示eNOS基因第7外顯子上298位點上，天冬氨酸置換該位點谷氨酸的Glu298Asp突變可能與子癇前期發病相關，該變異會導致合成eNOS不足或酶活性降低，導致NO含量減少。該研究還顯示攜帶Asp298等位基因的子癇前期孕婦比攜帶Glu298的孕婦高4.6倍。

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，在促進血管內皮細胞生長、遷移，調節微血管通透性，改變細胞外基質等方面發揮作用，從而引起子癇前期病理生理改變，研究顯示VEGF 405G > C及936C > T、634G/C等位基因與子癇前期相關。可溶性血管內皮生長因子受體-1（sFLT1）具有拮抗血管內皮生長因子的生物學作用，其位點在13q12，與VEGF密切綁定，避免VEGF及其受體（VEGFR1）結合，從而使VEGF生物學功能減弱。胎兒13-三體綜合征孕婦發生子癇前期概率升高，可能是由于13-三體綜合征的額外復制使其sFLT1的水平升高導致。

（二）凝血與纖溶系統基因

對子癇前期患者的胎盤進行病理檢查發現，在胎盤絨毛血管中有許多微小血栓的形成，提示凝血與纖溶系統異常與子癇前期的發病密切相關。目前報道的與子癇前期發病相關的凝血與纖溶系統的基因包括：亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、凝血因子Ⅴ（FⅤ）、凝血因子Ⅱ（FⅡ）及纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）基因等。凝血酶原基因（FⅡ）在凝血酶原基因DNA序列中的非編碼區，對基因的表達可能起調控作用，G20210A突變會引起相關位置的核苷酸導入而導致序列發生改變，使得該基因有較高的翻譯效率，提高轉錄的mRNA穩定性，導致血漿凝血酶原水平升高從而進一步導致血栓形成。當胎盤中有血栓形成，會導致胎盤子宮螺旋動脈栓塞，導致胎盤局部缺血缺氧，引起妊娠期高血壓疾病的發生。Benedetto等研究顯示，妊高征患者的G/A變異明顯高于對照組。Seremak-Mrozikiewicz等研究顯示凝血酶原基因G20210A多態性與重度子癇前期的發生密切相關。但也有研究未顯示凝血酶原基因G20210A多態性與子癇前期有關。

凝血因子V基因Leiden（FVL）位于1號染色體，有3個位點，506是最主要的一個位點，凝血因子V G1691A基因中第10外顯子的第1 691位G→A錯義突變引起第506位的精氨酸被谷氨酸替換，就會發生有血栓傾向的FVL突變，這個突變會降低凝血因子V對活化蛋白C的敏感性，導致活化蛋白抵抗，這種現象稱為蛋白C活化抑制，它是血栓形成危險的因素之一。Rigó等研究結果顯示，妊娠期高血壓疾病患者中FVL的突變率明顯高于對照組，且FVL突變的患者HELLP綜合征的發病率也明顯增加。Seremak-Mrozikiewicz等的研究結果亦顯示，凝血因子Ⅴ基因G1691A多態性可能影響重度子癇前期發展。但O’Shaughnessy等的研究結果中未顯示FVL基因多態性與子癇前期有明顯的關系。

溶酶原激活抑制劑1（PAI-1）基因在啟動子上游第675堿基位點上存在鳥嘌呤I/D多態性，這種多態性的改變會導致機體中PAI-1表達異常，導致纖溶功能活性下降，造成纖溶蛋白清除障礙，沉淀物在血管沉積形成粥樣硬化，會引起子宮絨毛及螺旋小動脈內血栓形成，造成胎盤局部缺血缺氧，最終引起子癇前期的發生。這種多態性與PAI-1的活性水平有著密切聯系，其中（PAI-1）5G/5G、（PAI-1）4G/4G兩個基因型與子癇前期密切相關。

MTHFR是葉酸代謝的限速酶，可催化5，10-亞甲基四氫葉酸轉化為5-甲基四氫葉酸，在葉酸代謝、DNA甲基化及修復中發揮重要作用。MTHFR C677T后使得丙氨酸被纈氨酸取代，酶活性降低，血漿中同型半胱氨酸的轉錄水平升高。有研究認為，MTHFR是子癇前期的遺傳易感基因，但其研究結論并不一致。

（三）炎癥相關因子及脂代謝相關基因

妊娠的各個時期中均可見炎癥因子，在正常妊娠中抗炎因子和促炎因子處于平衡狀態，而子癇前期則是兩方失衡狀態下的過度炎癥反應。妊娠早期，滋養細胞浸潤不足導致子宮螺旋動脈重鑄障礙和胎盤淺著床；孕晚期，胎盤灌注減少、缺血缺氧、氧化應激增強等因素使大量血漿蛋白A、血管細胞黏附分子1、血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6等炎性因子釋放。這些炎癥因子會加重血管內皮損傷。目前，大部分研究認為TNF-α啟動子基因多態性與子癇前期有關系，有研究發現TNF-α啟動子C850T多態性與子癇前期相關，其中T等位基因在子癇前期組明顯減少，該基因型可能為子癇前期的保護基因。Vural等分析了炎癥相關因子多態性位點TNF-α基因（-308G/A）、IL-6基因（-174G/C）、IL-10（-1082G/A）與子癇前期發病的關系，結果子癇前期患者與正常孕婦之間IL-10基因（-1082G/A）多態性位點的最小等位基因頻率增加；而兩組之間TNF-α基因（-308G/A）及IL-6基因（-174G/C）多態性位點的基因頻率無統計學差異。

異常的脂類成分是子癇前期另一個重要特性，包括可能由于氧化應激導致的脂類過氧化反應增加。研究表明，兩個主要的脂代謝調節因子脂蛋白脂肪酶（LPL）和載脂蛋白E（APOE）在胎盤大量表達，其基因與子癇前期相關。LPL Asn291基因缺失及變異與血漿LPL活性降低、子癇前期血脂代謝障礙相關。

三、表觀遺傳學與妊娠期高血壓疾病

表觀遺傳學所研究基因表達或蛋白表達的改變不涉及DNA序列變化，但又可以通過細胞分裂和增殖而穩定遺傳。目前認識到的表觀遺傳學調節主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾作用、染色質重塑、基因印跡、微小RNA（miRNA）調控等。表觀遺傳學可能參與子癇前期的發病。研究表明，依靠輔助生殖的婦女更容易發生子癇前期。這意味著配子和／或胚胎受到早期表觀修飾足以導致胎盤功能缺陷。

（一）DNA甲基化

Ohgane等報道了滋養細胞分化與DNA甲基化及非甲基化狀態有關。許多研究證實人類基因組中CpG島的異常甲基化與相關基因沉默相關。因此。除了遺傳學中基因刪除和基因突變，表觀遺傳學中的DNA甲基化提供了新的基因功能缺失的視角。可以推測，滋養細胞分化過程中，一些基因啟動子區CpG島甲基化及非甲基化狀態可以改變基因表達狀態，影響滋養細胞生理功能，參與子癇前期的發病。

（二）miRNA

miRNA是一種重要的非編碼RNA，由18～23個核苷酸構成，調控至少30%以上的基因表達，參與多種生理病理過程。Pineles等和Hu等分別對胎盤特異性miRNA檢測發現，在子癇前期患者胎盤和外周血中miR210、miR182、miR16、rniR29b、miR195、miR26b、miR181a、miR335、miR222的含量較正常妊娠組升高。miRNA表達量異常最終導致胎盤形成異常，這是子癇前期發病的根本原因，任何影響胎盤滋養細胞和血管形成的因素都將導致胎盤形成異常，增加臨床上子癇前期母體綜合征發生的可能性。

（三）印跡基因

印跡基因是人類基因組中一類特殊類型的基因。印跡基因最主要的功能是促進胎盤滋養細胞和胚胎的生長，父方表達的印跡基因主要調控滋養細胞的生長，而母方表達的印跡基因主要調控胚胎的生長。基于PE患者的胎盤滋養細胞發育不良和浸潤障礙，可能是由于父方表達的印跡基因發生突變，而由母方表達的印跡基因調控滋養細胞的生長，導致滋養細胞發育不良、浸潤障礙，進一步引發胎盤組織缺血、缺氧，表現為PE的各種病理生理表現。綜上所述，目前尚沒有任何基因可以完整解釋妊娠期高血壓疾病的發病風險。針對子癇前期的遺傳模式，過去存在單基因常染色體隱性遺傳、常染色體不完全性顯性遺傳、多基因遺傳和線粒體遺傳等爭議。目前，較為公認的觀點是，子癇前期的遺傳易感性是兩個或更多母體基因、環境因素，以及胎兒基因共同作用的結果，作為一種復雜性疾病，在部分家系中可能符合孟德爾遺傳規律，而在其他家系中則為多個易感基因相互作用的結果。

（董　欣　李笑天）

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