蜀漢因荊州歸屬問題與孫吳交惡，在長期僵持后，曹丕與劉備相繼稱帝，孫權派呂蒙攻打荊州，俘虜并殺死關羽，這一舉動導致蜀國和吳國之間的抗魏聯盟破裂，蜀漢章武元年(221年)七月，劉備起兵討伐孫吳，發動夷陵之戰，雙方相持數月后吳軍發起反攻。孫權蜀漢章武二年（222年），劉備慘敗于陸遜，從此蜀漢徹底喪失有關荊州地區的所有權，蜀漢政權被長期限制在三峽地區之內。

夷陵之戰對三國鼎足而立局面形成產生了重大影響。三國分立之勢在夷陵之戰后更加穩固。

此戰之后，劉備在白帝城托孤。白帝托孤的背景是關羽所守的荊州被吳國攻占，關羽兵敗被俘，不降，被殺。劉備聞后盡起全國大兵去討伐吳國，為關羽報仇，當時諸葛亮在南方和孟獲打仗，所以不曾隨軍。但是劉備被吳火燒聯營，大敗后兵敗退到白帝城，一病不起，諸葛亮前來時，劉備對諸葛亮說：“如果你看阿斗是個當皇帝的料子，你就輔佐他，如果他不是個當皇帝的料子，你就把他廢黜了，你自己當皇帝吧?！敝T葛亮一聽立刻跪下說：我一定會全心全意輔佐劉禪的，絕不敢有一點自己當皇帝的意思。一定會做到鞠躬盡瘁[cuì]，死而后已。

最后病死于白帝城。

其兒劉禪繼位。