第四篇　阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

第十三章　阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征概論

第一節　阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征概念與分型

千百年來，人們一直把睡眠作為最佳休息方式，打鼾被認為是“睡得香”的標志。因此，睡眠呼吸障礙（SBD）曾經是一個長時間不被認識的疾病。50年前當睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS）的第一個流行病學研究發表時，它被認為是一種罕見病。1981年，一封給Lancet的信甚至質疑英國是否存在睡眠呼吸暫停。究其原因在于睡眠呼吸暫停多發生于夜間，而患者的功能受損與臨床癥狀多反應在日間，患者很難將嗜睡、頭痛、疲乏無力與血壓升高等日間癥狀與夜間睡眠中的呼吸暫停相聯系，因此即便是嚴重的患者也無從知道自己日間狀態與功能受損的真正原因。

雖然長時間以來阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）不為人們所認識，由于這種疾病特有的癥狀與體征，卻在多種文字材料中早有記載。古希臘主管釀酒的神巴克利斯，以肥胖著稱，貪睡且睡眠時鼾聲如雷，頻繁出現睡眠時呼吸中斷，最終死于睡眠窒息。作家狄更斯在小說《匹克威克外傳》中描述的一個胖男孩Joe，他不僅肥胖，睡眠時鼾聲響亮，日間嗜睡嚴重，其怪異的性格常成為人們的笑柄。美國南北戰爭時期，士兵睡眠打鼾與呼吸暫停很常見，嚴重影響部隊的休息。為解決這一問題，打鼾士兵在睡衣背部縫一個口袋，睡覺時口袋里面放一個膠皮球，致使打鼾者不能平臥，以減輕睡眠打鼾與頻繁的睡眠暫停與低通氣。

中度至重度OSAS的發生率（AHI≥15次/h）＞ 10%。患病率隨年齡增長而增加。疾病本身的成本（即工作能力受限與開車時睡覺而導致的交通事故的發生率）與由此產生的并發癥的成本（特別是心血管與代謝疾病）顯著高于其他疾病。

睡眠呼吸事件最終都會引起睡眠中的覺醒，大腦也會對這種陣發性的呼吸努力作出反應。呼吸暫停與低通氣引起的血中氧氣與二氧化碳水平的往復性波動變化造成間歇性缺氧與酸中毒。其特征性病理過程可以歸納為3個：間歇性缺氧，睡眠片段化與呼吸努力的變化。

雖然目前OSAS發病原因已被較為清楚地界定，OSAS仍然被認為是一種高度異質性的疾病。因為其嚴重程度（呼吸事件的種類與數量、缺氧的時間與程度等）、病史、病程與其他相關因素（發病風險與原發疾病等），使該病的臨床表現存在巨大的差異。

OSAS同時是一種非常流行的慢性疾病和多系統疾病，滿足慢性疾病所有標準，即持續時間長，經常不自發地緩解，很少能完全治愈，通常與可變的危險因素和多種疾病并存相關。

OSAS又是一種常見的疾病，疾病本身與并發癥對患者的生活質量產生巨大影響與嚴重后果。睡眠呼吸暫停在特定人群如具有高血壓、腦卒中、冠心病與心律失常、呼吸衰竭的患者中高發。高危人群包括肥胖、心力衰竭、心房顫動、高血壓、2型糖尿病、卒中、肺動脈高壓、減重手術史。

OSAS患者睡眠片段化與慢性間斷性缺氧，誘導中間機制包括氧化應激、交感神經系統激活與全身炎癥，這些都與心臟并發癥及代謝綜合征有關。目前，研究OSAS與心血管疾病之間的聯系是臨床工作者的一個具有挑戰性的任務。

睡眠結構改變與腦缺氧導致患者記憶力下降、性欲減退、性格異常。睡眠呼吸暫停甚至誘發或加重骨質疏松。

隨著診斷方法的改進，更多的SBD患者被確診。夜間CPAP治療的推出，使OSAS患者的預后與生活質量顯著改善?？茖W技術的快速發展，呼吸機變得更加強大，噪聲更小，使用更便捷，新開發的通氣模式使治療更加個性化，更好地適應患者的需要。

目前，某些特殊情況如兒童OSAS、妊娠期間OSAS、重疊與肥胖低通氣綜合征、接受減重手術的患者、OSAS高度流行的群體（心血管疾病、代謝綜合征等）的識別、風險分層與治療干預等目前尚待修改與提高。

SAHS可以表現為OSA、中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea，CSA）與低通氣，也包括增加通氣反應性（如高海拔與周期性呼吸）或減少呼吸驅動（如阿片誘導睡眠呼吸暫停）所致的SBD，以及降低神經肌肉、骨骼或慢性肺疾病每分通氣量的共存或復雜的呼吸模式。

一、常見的睡眠呼吸障礙及其特征

1.睡眠呼吸暫停（sleep-related apnea）

睡眠過程中口鼻呼吸氣流消失或明顯減弱（較基線幅度下降＞ 90%），持續時間≥10秒。其是由反復階段性部分/全部咽腔塌陷所導致的綜合征，有3個主要特征：間歇性低氧血癥，睡眠片段化與呼吸努力的變化。

2.阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）

是指口鼻氣流消失，胸腹式呼吸仍然存在。系因上氣道阻塞而出現呼吸暫停，但是中樞神經系統呼吸驅動功能正常，繼續發出呼吸運動指令興奮呼吸肌，因此胸腹式呼吸運動仍存在。

3.中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea，CSA）

指口鼻氣流與胸腹式呼吸同時消失。由中樞神經系統功能失常引起，中樞神經不能發出有效的指令，呼吸運動消失，口鼻氣流停止。

4.混合性睡眠呼吸暫停（mixed sleep apnea，MSA）

是指1次呼吸暫停過程中，開始口鼻氣流與胸腹式呼吸同時消失，數秒或數十秒后出現胸腹式呼吸運動，仍無口鼻氣流。即在1次呼吸暫停過程中，先出現中樞性呼吸暫停，后出現阻塞性呼吸暫停。

5.體位相關睡眠呼吸暫停綜合征

側臥位睡眠時AHI較仰臥位睡眠時降低≥50%。

6.復雜性睡眠呼吸暫停

目前ICSD-3已將其劃分為一種獨立的疾病，即治療相關中樞性睡眠呼吸暫停，其發生與OSAS正壓通氣的應用有關?；颊呓涍^正壓通氣后，阻塞性呼吸事件清除的同時殘余的中樞性呼吸暫停指數≥5次/h，或以陳-施呼吸為主。

7.慢性間歇性低氧血癥（chronic intermittent hypoxia，CIH）

呼吸暫停與低通氣造成的短暫性血氧降低，即每晚睡眠過程中口鼻氣流較基線水平下降＞ 30%并伴SpO₂下降≥4%，持續時間≥10秒；或者是口鼻氣流較基線水平降低＞ 50%并伴動脈血氧飽和度（SaO₂）下降≥3%，持續時間≥10秒與血二氧化碳水平的反復變化。

二、伴隨睡眠呼吸暫停低通氣出現反復覺醒與睡眠片段化

1.呼吸相關覺醒反應

睡眠過程中由于呼吸障礙導致的覺醒，可以是較長的覺醒而使睡眠總時間縮短，也可以是頻繁而短暫的微覺醒；雖然目前尚未將其計入總的醒覺時間，但頻繁微覺醒可導致日間嗜睡加重。

2.覺醒

NREM睡眠過程中持續3秒以上的腦電圖（electroencephalograhpy，EEG）頻率改變，包括α波、θ波與/或頻率＞ 16Hz的腦電波（但不包括紡錘波）。

3.睡眠片段化

反復覺醒導致的睡眠不連續。

上述病理性睡眠呼吸暫停低通氣除了每晚發生呼吸暫停與低通氣的次數多、持續時間長以外，總的呼吸暫停時間占總睡眠時間的比例增高，平均可達40%～50%，有時可高達80%。REM睡眠期發生呼吸暫停低通氣的頻度及時間與對SaO₂的影響明顯大于NREM睡眠期。由于REM多分布于后半夜，因此后半夜的睡眠呼吸暫停低通氣比前半夜更為頻繁。反復發生呼吸暫停與低通氣，導致睡眠不完整，頻繁覺醒，所以患者幾乎沒有REM睡眠。

（李明嫻）

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第二節　阻塞性睡眠呼吸暫停流行病學

流行病學研究是臨床醫學乃至公共衛生學的基礎。一種疾病的流行病學研究內容至少應當包括摸清該種疾病的患（發）病率、流行模式、易患因素與危險因素、自然病變、疾病進展規律、預后與影響預后的因素，這是制訂疾病防治干預策略的基礎，包括制訂相應的衛生投資的依據。制訂任何一種疾病，尤其是患（發）病率較高、危害大、負擔重的疾病的防治策略與診治指南必須首先進行流行病學研究。

在30多年之前，醫學文獻中才開始出現有關阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）臨床特點的描述。盡管如此，其后人們對于這種新的疾病的認識緩慢，關注不夠。后來由于流行病學研究結果顯示打鼾、OSA與心臟病、高血壓及其他心血管疾病的關系密切，人們對于本病的興趣隨之大增。若干年之后以人群為基礎的研究報告顯示，本病的患病率顯著增加，形勢發生了急劇變化，OSA才逐漸引起健康管理系統的重視。

OSA的診斷主要是綜合完整的夜間睡眠實驗室記錄與日間的癥狀，籠統地說，SBD多是泛指打鼾、OSA到OSA合并間歇性低氧、睡眠片段化、日間嚴重嗜睡等各種情況。因此非常重要的是必須明確每一項研究到底是指綜合征中的哪一部分。而打鼾、OSA與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的患病率差別很大。在評估OSA患病率與OSA的后果時由于采用的方法不同，有時也會影響到相互比較的準確性。比如SpO₂的閾值是定義為3%還是4%作為低通氣的標準則會影響到AHI的差異，同時也會影響到疾病嚴重程度的判斷。認識到這些因素是非常關鍵的，它有助于我們理解為什么在同樣的設計背景下不同的研究結果會有很大的差異。

圖13-2-1是根據1 299名中年人的AHI資料繪制的AHI分布圖。此前這些人當中竟無一人被診斷為睡眠呼吸暫停，其AHI范圍為0～84次/h，其中大部分 ＜ 5次 /h。

這份資料的臨床意義有兩方面：一方面說明人群中確有相當數量的重度OSAS患者需要得到診斷與治療，但是另一方面又存在大量輕度OSAS患者，對其進行診斷與治療的投資/效益比如何尚不清楚，即是否需要對其進行治療尚須進一步深入研究。此外有證據顯示，OSA疾病譜中的最輕者還應當包括十分常見的重度鼾癥，而沒有呼吸暫停與低通氣事件者，以及發作性上氣道阻力綜合征患者。假如將這些情況都算作OSA發作人群，其疾病的負擔更加難以估計。

Guileminault等證明即使沒有呼吸暫停低通氣、SaO₂下降，甚至有時在不打鼾情況下，上氣道阻力增加即可反復引起睡眠覺醒，這種睡眠覺醒實際上是機體對上氣道阻塞引起的用力呼吸的代償反應，嚴重打鼾所引起的胸膜腔內壓變化可達-80cmH₂O（1cmH₂O = 0.098kPa），這遠遠超出可使正常人覺醒的水平（-10cmH₂O）。這就意味著目前所有的有關睡眠呼吸暫停與低通氣的患病率的研究沒有納入所有的病理事件，包括可引起睡眠覺醒的上氣道阻塞與日間嗜睡，而目前研究所記錄的只是較為嚴重的一部分，可能只是冰山一角，即使是最近采用最完備的PSG設備所檢測出的OSA患病率的研究都沒有包括無癥狀者。

OSA流行病學的研究范疇包括OSA的危險因素與OSA引起的各種后果。

一、患病率

確定是否存在鼾癥所采用的方法中最常用的就是問卷調查。打鼾發生率的高低與其頻度等級有關。通常選用的級別為從不打鼾、經常打鼾或一周內每晚發生打鼾的次數。雖然自2010年以來Medline上發表的打鼾的文獻多達4 155篇，但是至今仍舊沒有一個大家公認的可以客觀測量的指標。由于缺少一個可以客觀測量打鼾的“金標準”，所以患者自報的打鼾的有效性至今仍舊是一個問題。在睡眠診所內作為睡眠呼吸暫停標志的打鼾獨立于年齡與性別。

有關打鼾發生率的研究報告中其發生率的差異很大。根據流行病學研究，其發生率在男性中為9%～50%，女性為4%～17%，然而很少有多中心研究報告。在由Janson等完成的一項研究中他們在3個國家使用相同的問卷，對同一頻度級別，年齡與性別配對的人群中打鼾的發生率進行調查，結果非常相似。因而提示不同人群中打鼾發生率的很大差別可能主要是由于所用的方法不同。

為了確定在尚未診斷為OSA人群中OSA的患病率，通常采用兩個階段采樣方法。目前常用的方法是分兩步走，第一步是在一定數量人群中（樣本）進行問卷調查，可以通過書信、電話，最好的方法是入戶面對面調查有關OSA的癥狀，重點是夜間打鼾與否及其程度，以及日間有關嗜睡及其程度等；第二步是在此基礎上對其中中-重度打鼾者進行PSG監測，最后根據AHI（≥5次/h）并結合日間癥狀，計算OSA的患（發）病率。當然某些條件不具備的地區也可使用一些簡易過篩檢測手段，如夜間SpO₂監測；或在此基礎上加上口鼻氣流監測等。在這個過程中通常先對一個大樣本參加者中的亞組進行睡眠研究，在第一種患病率調查中僅在OSA高危人群亞組中進行睡眠記錄，這是基于下列假設：在其余的所有參加者中沒有OSA。這可能會漏掉少量OSA（0.7%～3.3%）。最近在普通人群中OSA確診的患病率情況見表13-2-1。

正如以前所闡明的那樣，由于調查中應用的研究方法不同，包括采樣程序不同，檢測睡眠技術不同，以及定義不同，不同研究結果之間的比較意義有限。然而盡管按照AHI≥5次/h為標準進行判斷，睡眠呼吸暫停的患病率的范圍也很大。但在不同的人群隊列研究中明確的OSA的患病率及伴隨的日間嗜睡的患病率還是相對一致的，但是Nakayama-Ashida的一項研究結果例外，他們的研究結果顯示OSA的患病率成年男性為3%～7%，成年女性為2%～5%，其研究結果顯示日本男性中OSA的患病率高得多，他們的研究中是用壓力感受器記錄患者的呼吸，氧飽和度下降的下限為3%作為低通氣的標準。

近年來國內多省市陸續開展了關于OSA流行病學調查工作，其調查結果見表13-2-2。

二、高危因素

1.性別

研究結果反復并且一致地證實男性中OSA的患病率高于女性，一般人群中OSA男女性別之差大約為2∶1（詳見表13-2-1），而打鼾的發生率差別不大。臨床群體研究中男性優勢通常更高，發生這種男性優勢的原因目前還不清楚，可能的解釋包括激素對上氣道肌肉抵抗萎陷的能力，以及體脂分布的性別差異、咽喉部解剖學和功能差異。資料提示性激素在OSA發病機制中起到重要作用，因為女性絕經期后OSA患病率會升高，然而性激素在OSA發病機制中的作用尚不完全明確。

2.年齡

已有的關于年齡對于SBD發病影響的流行病學資料顯示打鼾、OSA與OSAS之間的差別。幾項以人群為基礎的研究報告顯示無論男性和女性，打鼾的頻率都是隨著年齡的增加而升高，但在50～60歲之后都會下降。存在睡眠呼吸暫停的情況下隨著年齡的增加OSA患病率也會明顯升高。而這一點并不能用其他危險因素如肥胖來解釋。大部分睡眠呼吸暫?；疾÷实难芯浚ㄈ巳旱哪挲g上限多為60歲，當受試者年齡≥60歲，OSA的患病率會逐漸增高，然而這并不能反映臨床上癥狀顯著的OSAS真實的患病率。在一項按照兩個階段普遍隨機取樣的研究中（n = 4 364，男性），Bixler等發現OSA的患病率（AHI≥5次/h）在20～24歲男性中為7.9%，45～64歲男性中為18.8%，而到了65～100歲的男性中患病率增加到24.8%。而在同樣的隊列研究中，按照睡眠疾病臨床診斷標準OSAS的患病率隨著年齡增加而升高，直到50～60歲，其后反而會降低。這一發現提示來自患者自報的打鼾及醫師診斷的OSAS會顯示相同的年齡分布規律，即在老年階段其患病率反而會下降，這一點與OSA的年齡分布規律形成鮮明對比。還有一些研究報告顯示老年人中SBD與死亡率/病死率關系不大或無關，這提示與中年人相比，老年人中的睡眠呼吸暫停代表一種特殊的本質。

3.肥胖

體重過大對于打鼾與睡眠呼吸暫停是一種主要危險因素。70%的OSAS患者都存在超重。雖然目前仍舊缺少隨機對照研究評估減重的作用，但反復的觀察結果是減重，無論是限制熱量飲食，還是外科手術都可以降低疾病的嚴重程度。Peppard等在4年研究期間，在樣本數為690名男女人群研究中兩次評估人體測量學變量與睡眠呼吸暫停，與同期體重穩定者相比，體重增加10%，AHI預計值增加32%（95%CI為0.2～0.45），發生中重度SBD（AHI≥15 次 /h）的優勢比（odds ratio，OR）增加6倍。而對于那些減重者來說他們觀察到體重減少10%，AHI會降低 26%（95%CI為 0.18～0.34）。不管開始時體重、腰圍、年齡或種族，體重增加時男性的AHI要比女性增加得更明顯。肥胖是OSA的易感因素，這是因為體重增加時頸部的上氣道負荷更重。至于有關體型的特殊測定方法，比如頸圍、腰圍，與單獨BMI相比到底哪種方法對于SBD是更特殊的測量指標一直存在爭議。在一項人群樣本研究中，女性受試者按照BMI分為幾個亞組，結果表明頸圍的增加要比單獨BMI增加作為打鼾的危險因素作用更大。據估計，58%的中重度OSA可能歸因于體重指數（body mass index，BMI）≥25kg/m2，然而OSAS與肥胖之間存在更強烈的相關。重要的是必須牢記并非所有的肥胖或頸圍大的人都會罹患睡眠呼吸暫停，同時大約1/3的OSAS患者并非肥胖。

4.體力活動少

與大量研究探討肥胖與睡眠呼吸暫停形成鮮明對比，很少有研究報告體力活動對于睡眠呼吸暫停的作用，僅有少數文獻報告體力活動與打鼾之間的關系，但是其結果是相互矛盾的。在由Koskenvuo等完成的一項橫斷面研究顯示體力活動較少的男性打鼾的發生率較高，而這并不能用年齡與肥胖來解釋。Hu等也有類似的發現，大約73 231名美國護士參加了此項研究，多變量分析結果顯示，體力活動水平與打鼾頻度之間呈現負性劑量-反應關系。與體力活動較少者相比，大部分積極參加體力活動的女性（34%）很少出現規律性打鼾。與此相反，Lindberg的研究結果顯示在他們進行的以人群為基礎進行采樣的前瞻性研究中共有2 668人參加研究，調查10年期間受試者發生打鼾的情況，在校正其他因素之后，體力活動減少對于打鼾并無顯著影響。此外，在瑞典完成的一項人群隊列研究中，女性受試者如按BMI分層，低水平體力活動與打鼾之間并不存在獨立的關系，僅在BMI≥30kg/m2的肥胖女性中兩者之間存在相關，因此認為體力活動對于SBD的作用至今尚不確定。

5.吸煙

幾項橫斷面流行病學研究顯示吸煙與打鼾或睡眠呼吸暫停之間存在顯著相關關系?？赡艿臋C制包括氣道炎癥、夜間尼古丁水平降低，這些都會增加睡眠的不穩定性，兩者與OSA相關。在北歐進行的一項多中心研究顯示校正年齡與BMI后，自己不吸煙但是每天被動吸煙的習慣性打鼾的OR值為1.6（95%CI為1.2～2.1）。在瑞典進行的一項長程研究提示≤60歲的男性吸煙者容易發生打鼾，但是老年人并非如此。Wetter等發現吸煙與AHI之間存在劑量-反應關系，重度吸煙者危險性更大，校正各種混雜因素后先前吸煙者與打鼾、SBD之間無關。然而時至今日吸煙可否作為OSA的明確危險因素仍有爭議。

6.飲酒

試驗性研究提示飲酒會引起上氣道肌肉收縮力降低，口咽部肌肉張力降低。實驗室內的實驗研究顯示，飲酒會增加睡眠呼吸暫停的頻度與呼吸暫停持續時間。Svensson等發現在BMI ＜ 20kg/m2的女性中酒精依賴者飲酒后上氣道張力降低，對于打鼾的影響更大，總之流行病學調查中分析長期飲酒與打鼾、睡眠呼吸暫停之間的關系其結果一直是相互矛盾的。

7.地理分布與種族差異

不同出生國家或種族的OSA患病率的差異可能是歸因于接觸的外源性危險因素與基因不同。目前認可的有關OSA患病率國家之間差別的唯一危險因素就是肥胖。體重的不同被認為是瑞典、以色列與英國OSA患病率低的一個重要原因，因為在瑞典、以色列與英國肥胖者要比美國、澳大利亞少。

Ancoli發現與高加索人相比較，非洲裔美國人（African-Americans）AHI≥30次/h的OSA的概率為高加索人的2.5倍之多。

Redline等采用家族性研究樣本結果發現在最年輕的年齡組中（3～25歲）與高加索人一樣AHI≥5次/h者竟然為非洲裔美國人兩倍之多。

對一組人頭面部形態進行測量以研究其與OSA的關系，結果提示在高加索人中骨性組織與軟組織參數是OSA患病的重要危險因素。對于非洲裔美國人而言，只有舌頭面積、軟腭長度才是OSA患病的危險因素。一項有關OSA與心血管危險因子的大樣本多中心流行病學研究提示不同的民族具有不同的危險因子。

8.遺傳

有關特殊的遺傳綜合征與OSA的研究甚少，日本的一項研究顯示與正常對照組相比，32例OSAS患者中人類白細胞抗原-A2（HLA-A2）抗原陽性率（81%）顯著高于對照組（41%）（P ＜ 0.05），提示睡眠呼吸暫停具有遺傳傾向。

有報告OSA或OSA癥狀（習慣性打鼾）具有家族聚集傾向。Redline等應用PSG監測OSA，以AHI≥15次/h加上日間嗜睡作為OSAS患者第一代親屬數目的函數。與沒有OSAS患者親屬的受試者相比，家族中有一個OSAS患者的受試者中患OSA的OR值為對照組1.6倍，親屬中有2個OSAS患者的受試者患OSA的OR值為對照組的2.5倍，有3個OSAS患者的受試者患OSA的OR值為對照組的4.0倍。所有的OR值均經過年齡、性別、種族、BMI、移居等因素校正，部分受試者已去除與種族和肥胖相關的遺傳因素，作者得出結論認為大約40%的OSA的變異可通過家族因素解釋。

9.顏面部形態

頭面部骨骼與軟組織結構的各種異常變化也是發生OSA的易感因素。顏面部的危險因素可能屬于內源性（先天），也可能屬于外源性（后天）。中國人及其他東亞、南亞地區人群肥胖率并不高，但是其OSA的患病率并不低，據推測可能與上述地區人種頜面形態有關。

兒童時期扁桃體與腺樣體肥大可能引起下面部與下頜異常增生（腺樣體面容），這可能是兒童長大后多發OSA的重要易感因素，盡管頭面部異?？赡苁荗SA的重要危險因素，如50%的肢端肥大癥患者均患有OSA，但這些只占OSA發病中的一小部分。

10.鼻充血

實驗研究與流行病學調查均提示夜間鼻充血，不管是由于過敏性鼻炎還是急性上呼吸道感染或解剖學改變，都與OSA有關。對于季節性過敏性鼻炎患者在接觸過敏原時出現癥狀與出現癥狀之后患者發生OSA情況進行研究，發現發生過敏性鼻炎期間AHI增高而且呼吸暫停時間更長。兩項流行病學研究結果顯示慢性鼻腔充血史與打鼾之間呈顯著正相關。威斯康星（Wisconsin）睡眠隊列研究中觀察了4 927例男女受試者，顯示具有慢性夜間鼻充血的患者發生習慣性夜間打鼾的概率為沒有鼻充血的 2.0 倍（P ＜ 0.000 1）。此外，911例經過PSG監測的人群中，由于過敏原引起鼻充血者中AHI≥15次/h的是沒有鼻充血的1.8倍（P = 0.04），但是沒有發現夜間測得的鼻腔阻力與OSA之間有關。Stradling、Crosby在其研究中也發現鼻充血與習慣性夜間打鼾有關，但是他們也沒有發現鼻充血與OSA有關。

三、疾病進展與預后

研究OSA病情進展需要有基線資料與隨訪工作，從中才能明確隨著隨訪時間的變遷OSA狀態的變化。

發病率指的是在對某種疾病具有危險性的特定人群中在單位時間內新發生這種疾病的人數，對于OSA而言，臨床上很難準確地計算出在某個特定單位時間內新發生的OSA患病人數，除非原有患病人數已明確。

Wisconsin睡眠隊列研究經過4年與8年的隨訪，結果顯示女性患者4年后AHI較基線值平均增加1.0，8年后增加2.2；而男性4年后AHI平均增加1.7，8年后增加5.0。8年后AHI≥15次/h的患病率，男性增加10%，女性增加16%；輕度OSA（AHI≥5次/h）患病率男性至少增加23%，女性至少增加30%。這些初步資料提示隨著時間推移，OSA有進展傾向，其病情嚴重程度的加重可能是相關危險因素發展的結果，如體重增加，也可能是開始時就存在的病理生理因素的自然進展。

圖13-2-2顯示睡眠隊列研究中8年的隨訪結果。X軸顯示的是AHI基線資料，Y軸顯示的是8年后隨訪的AHI結果，共200人參加此項研究（接受過治療的8人被除外）。從圖中可以看出，8年后絕大多數AHI傾向于增加。即這些點位于對角線的左上方，僅有少數患者的OSA嚴重度顯著降低。這些資料提示，8年內病情確實明顯加重。OSA很少會輕易地消失。

Lindberg等報告了38例OSAS患者經過10年隨訪的結果，在沒有經過治療的男性患者中，10年后平均 AHI從 2.1 次 /h 增至 6.8 次 /h（P ＜ 0.01），而AHI ＞ 5次/h者所占的比例從14%增加到45%。在相對較短的時間內，OSA的嚴重度發生顯著變化是非常重要的。因此它提示我們對OSA必須進行有效的干預，才能減輕或終止病情進展。此外，有關病情進展的資料，特別是那些開始沒有癥狀的AHI水平較低（5～15次/h）的人，隨著時間進展病情加重到什么程度時需要開始治療則值得進一步研究。

四、OSA的后果

1.嗜睡

日間過度嗜睡是OSA的主要癥狀。多項研究證實與對照組相比，臨床上確診的OSA患者經過CPAP有效治療后日間嗜睡癥狀明顯改善。此外普通人群研究中也有證據表明OSA與打鼾是日間嗜睡的重要原因。威斯康星睡眠隊列研究顯示AHI≥5次/h的女性中大約23%報告日間過度嗜睡，而不打鼾的女性中只有10%出現嗜睡。相對應的男性中AHI≥5次/h者日間過度嗜睡的發生率為16%，而非打鼾者日間嗜睡只占3%。睡眠心臟健康研究（Sleep Heart Health Study，SHHS）應用 Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評分為根據，也有同樣的發現。當ESS評分從平均7.2分進展到9.3分，AHI從＜ 5次/h進展到AHI≥30次/h時，日間嗜睡顯著增加。無論是在老年人中還是青年人中，AHI與日間嗜睡水平之間顯著相關都是相同的，都是獨立于性別、年齡與BMI之外。然而，OSA與日間過度嗜睡之間的關系還沒有完全搞清，通常認為日間過度嗜睡是由于夜間反復發生呼吸暫停與低通氣，從而導致睡眠片段化而造成。然而試圖尋找覺醒次數與嗜睡嚴重程度之間關系的努力屢遭失敗。此外，患有其他呼吸疾病的患者中OSA與嗜睡之間的關系也沒有更多的證據。比如慢性充血性心力衰竭患者，不管其是否存在OSA，都會存在日間過度嗜睡。相反，其他慢性疾病如終末期腎病，或者老年人，盡管不存在OSA，但是嗜睡卻很常見。因此，在這些患者中嗜睡并不是一個可以提示OSA診斷的有用癥狀。當考慮到對于日間嗜睡的作用時，越來越多的證據提示，在不存在呼吸暫停與低通氣的情況下，打鼾也與日間嗜睡相關。Young等報告與不打鼾對照組相比，習慣性打鼾但AHI ＜ 5次/h的人自己報告的過度嗜睡癥狀更為常見。Young 等還發現，AHI ＜ 5 次/h的習慣性打鼾者經歷的機動車事故風險與AHI ＞ 5次/h的人相同。Gottlieb等報告打鼾與ESS≥11分相關。包括各種類型的呼吸障礙指數與年齡、性別、種族或BMI無關。Stradling等報告隨機抽取的850名男性受試者對于嗜睡所有問題作出肯定答復者均與自報的打鼾呈正相關。雖然睡眠呼吸暫停的嚴重程度（夜間SpO₂下降4%的頻度）與嗜睡的3個問題回答顯著相關，但是并不認為打鼾是一個可以提示嗜睡的重要預測指標。校正睡眠呼吸暫停后，自報打鼾者駕車時由于嗜睡發生交通事故的概率增加5倍。最近Svensson等有相同的報告，他們研究了一組來自瑞典、年齡為20～70歲的女性群體，她們接受了問卷調查與PSG監測，旨在了解睡眠呼吸暫停癥狀是否與AHI相關，而與打鼾無關，在校正了AHI、年齡、BMI、吸煙、睡眠總時間及慢波睡眠REM睡眠所占比例后，習慣性打鼾者與日間過度嗜睡的幾項測量指標均顯著相關。AHI為5～15次/h，與日間任何癥狀并不獨立相關，而AHI ＞ 15次/h僅與清醒時的口干相關，所以到目前為止打鼾與睡眠之間的相關機制還不是十分清楚。總之，越來越多的證據表明，在不存在OSA的情況下打鼾也可以引起日間嗜睡，然而目前尚缺少標準化的可以普遍接受的用于測量打鼾的手段，這仍是一個問題。

2.高血壓

SBD與高血壓在社會上都是很常見的，許多人同時患有這兩種疾病。一些大型人群橫斷面研究也顯示當控制多種潛在的混雜因素后，兩者之間仍存在獨立相關關系。一些長期縱向研究對于SBD對高血壓的影響進行探索，結果顯示男性與女性自報的打鼾可以作為發生高血壓的預測因子。Peppard等報告在為期4年的威斯康星睡眠隊列研究隨訪過程中709例中年參加者發生高血壓的OR值，全部受試者開始時均接受PSG監測，與非OSA相比，校正后的發生高血壓的OR值在輕度 OSA（AHI為 5～14.9次 /h）中為 2.03（95%CI為1.29～3.7），而在中到重度 OSA（AHI≥15 次 /h）中OR值為2.89（95%CI為1.46～5.64）。亞組研究對患者進行7.2年的隨訪，同時進行24小時動態血壓監測?？紤]到混雜因素，包括基線血壓與睡眠呼吸暫停的進展，基線睡眠呼吸暫停嚴重程度與發生收縮期杓型高血壓的危險性之間仍存在顯著的劑量-反應關系。一項來自人群的抽樣樣本結果提示，與正常體重者相比，在超重與肥胖人群中打鼾與OSA對于高血壓的作用還是不甚明確。進一步分析顯示在青年或中年人中上述關系是相對獨立的，而在老年人中打鼾或OSA對于高血壓的作用則不明確。在一項包括6 120名加拿大人的SHHS中，在＜ 60歲的人群中，AHI≥15次/h則是發生高血壓的獨立相關因素，校正后的OR值為2.38（95%CI為1.30～4.38）。而在大于上述年齡的受試者中睡眠呼吸暫停與發生高血壓之間并沒有顯示出顯著相關關系。鑒于上述一致的陽性研究結果，認為OSA可以預測高血壓的發生，因而建議OSA可作為發生高血壓的獨立危險因素。盡管觀察性的研究提示，上述兩種疾病彼此之間具有因果關系，但治療OSA對于降低血壓作用的有效性還不很清楚。應用CPAP進行干預后產生一些不同的結果，究其原因，至少部分是因為研究設計不同、隨訪時間長短不同。如果已經升高的血壓是由于每天晚上反復發生且持續多年的呼吸暫停及間歇性低氧引起的，那么其血管的損害完全可能是持續的、永久性的，不可能依靠短時間消除呼吸暫停而獲得治愈。

3.冠心病

在心血管疾病患者中常常同時存在尚未診斷的OSA。橫斷面研究顯示OSA與冠心病，包括心肌梗死與/或心絞痛患病率之間強烈相關，然而已發表的研究報告中睡眠呼吸暫停都是在冠心病確診后才進行評估的，因而有關兩者因果關系的結論仍有一定局限性。一些橫斷面流行病學研究根據患者自報的冠心病與打鼾，或客觀檢查證實的OSA結果顯示兩者之間呈正相關，盡管在可信程度上要比病例對照研究差一些。Shahard等在一項SHHS中納入6 424人，受試者在家中接受PSG監測，結果證實即使校正了幾種相關的混雜因素，包括高血壓之后，AHI≥11次/h的受試者自報的冠心病與OSA之間的校正OR值為1.27。在一項前瞻性研究中在為期7年的隨訪過程中，中年OSAS患者中冠心病的發生率（16.2%）顯著高于非OSAS打鼾者（5.4%）。與初級或二級預防相比應用CPAP有效治療可以顯著降低不良心血管事件的發生。然而，到目前為止尚缺少以人群為基礎的前瞻性研究，包括用客觀手段測定睡眠呼吸暫停與冠心病的發生率。

4.心律失常

由OSA引起的反復發作性間歇性低氧與交感神經系統活性增強，加上胸膜腔內壓波動的機械性作用機制，都可能成為心律失常發作的內在環境因素。在一組OSAS患者中，即使一次很小的動脈血氧飽和度降低都與夜間竇性心動過緩、室上性心動過速有關。Garrigue等連續研究了一組安裝了心臟起搏器患者，應用PSG監測后發現這些患者中不少于21.4%的人具有重度睡眠呼吸暫停（AHI ＞ 30 次 /h），因此推測用心律失常可以解釋文獻中報告的嚴重睡眠呼吸暫停與夜間致命性心血管事件之間的關系。最近日本的一項研究報告OSAS患者經過CPAP治療后，心房顫動（簡稱房顫）、室性期前收縮、竇性心動過緩與竇性停搏均顯著減少。臨床研究結果提示OSA與房顫顯著相關，電轉復后隨訪結果發現沒有接受治療的OSAS患者房顫復發率高于對照組（82% vs.42%，P = 0.013）。在一項樣本數為 3 542 例的隊列研究中全部受試者年齡＜ 65歲，評估其睡眠呼吸暫停水平（AHI），發現在平均4.7年的隨訪期間，肥胖與夜間氧飽和度下降程度是發生房顫的獨立危險因素，而年齡＞ 65歲、心力衰竭、肥胖與OSA都不能預示房顫的發作。最近Mehra等在進行一項大樣本研究（n = 2 911），受試者均居住于社區，年齡≥65 歲，男性，通過研究證實隨著SBD嚴重程度增加，夜間發生房顫或心房撲動（簡稱房撲），以及復雜性室性異位搏動（complex ventricular ectopy，CVE）的 OR 值逐漸升高，在這個年齡段的研究中只有CVE與阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣相關，而夜間房顫或房撲與中樞型睡眠低通氣相關最顯著。據此作者提示在老年人當中重度睡眠呼吸紊亂可能會增加復雜心律失常的發生。在一項以社區為基礎進行抽樣的橫斷面研究（SHHS）中，研究者分析了SBD與夜間心律失常之間的關系，結果顯示與對照組（RDI ＜ 5次/h）相比，呼吸紊亂指數（RDI）高（RDI≥30次 /h）者，心律失常發生率明顯升高，嚴重SBD患者發生復雜性心律失常的概率是非OSA的2～4倍，即使校正了年齡、性別、BMI與冠心病患病率之后仍舊如此。發生房顫、非持續性室性心動過速與CVE的OR值更高，分別為 4.02（95%CI為 1.03～15.74）、3.40（95%CI為 1.03～11.29）與 1.74（95%CI為 1.11～2.74），而在年輕人當中與年齡也呈顯著相關，但睡眠呼吸暫停與CVE相關性更強。

5.腦卒中

兩個大樣本前瞻性流行病學項目報告顯示，自報打鼾與卒中發病之間存在獨立相關關系。來自臨床隊列研究的資料也支持SBD與卒中發病之間存在重要的相關關系。Spriggs等對于最近發生的卒中患者隨訪6個月或至其死亡為止，結果發現只有既往發生的卒中與規律性打鼾這兩項指標對于死亡會產生不良后果。Valham等發現即使校正各種潛在的混雜因素后，冠心病患者基線AHI與10年隨訪期間發生卒中之間存在明顯的劑量依賴關系。此外，卒中幸存者中OSA的發生率（非CSA）還是早期死亡的重要提示因素。似乎有理由假設可以用來解釋睡眠呼吸暫?；颊咦渲邪l生率的重要危險因素之一是睡眠呼吸暫停引發的高血壓，但是夜間腦缺血及動脈粥樣硬化風險增加也可能起到重要作用。有資料提示與高血壓相比，在老年人當中OSA與卒中相關。在一項以年齡70～100歲的人群為基礎的隊列研究中，Munoz等進行了長達6年的長期隨訪，發現基線AHI≥30次/h的重度睡眠呼吸暫?；颊甙l生缺血性卒中的危險性明顯增加，校正后風險比（hazard ratio，HR）為 2.52（95%CI為 1.04～6.01）。

6.糖尿病

SBD與糖尿病均有若干共同的危險因素，橫斷面研究結果顯示普通人群中打鼾或睡眠呼吸暫停與胰島素抵抗和/或2型糖尿病相關，且獨立于肥胖與其他混雜因素之外。此外，無論男性還是女性自報的打鼾與糖尿病患病之間均存在獨立相關關系。然而，長期研究結果顯示仍缺少證據表明基線狀態下OSA與發生糖尿病之間呈獨立相關關系，在威斯康星睡眠隊列研究中，納入1 387名AHI≥15次/h的患者，當校正了年齡、性別與體質因素后，與 AHI ＜ 5次 /h相比，AHI≥15 次 /h的人4年期間發生糖尿病的風險輕度增加（OR為1.62，95%CI為0.7～3.6）。在波士頓健康研究中也有類似的報告，即校正各種混在因素后4年隨訪期間基線睡眠呼吸暫停與糖尿病的發病并無顯著相關關系。

7.病死率

某些以診所為基礎的研究結果提示，OSAS患者具有很高的死亡風險，而氣管切開或者CPAP治療可以降低這種風險。心血管疾病患者，如伴有睡眠呼吸暫停，發生預后不良的風險也會增加，包括病死率增加，由于目前尚缺乏隨機對照性干預研究，因而缺乏影響各種證據的可信水平，其中包括治療依從性與治療措施的選擇，以及伴隨疾病等因素。然而在一項旨在探討OSAS病死率的研究中，其結果截然不同，某些文章報告病死率并無增加，對老年人進行前瞻性研究，結果并沒有發現睡眠呼吸暫停/低通氣指標與病死率相關，而在另一項研究中只在女性中發現兩者顯著相關，此外，Lavie等在一項前瞻性研究中發現睡眠呼吸暫停指數可以作為其后第4個或第5個10年額外死亡的預測因子，但是在老年男性中并非如此。與此相一致的是來自Uppsala（瑞典）以人群為基礎的研究結果，年齡為30～69歲的男性，接受郵局問卷調查，其后隨訪10年，結果顯示打鼾的男性日間過度嗜睡者病死率明顯增加，但是校正年齡后，隨著年齡增加，相應的危險因素降低，超過50歲之后這種相關關系就不再存在，在任何年齡組單獨打鼾對于病死率并無影響。

最近在威斯康星睡眠隊列研究及SHHS的人群隊列研究中，對于OSA對死亡率的影響進行分析，結果顯示隨著OSA嚴重程度的增加，存活率下降，校正各種潛在混雜因素，包括人體測量參數合并癥之后，與 AHI ＜ 5 次 /h 的對照組相比，AHI≥30 次 /h者校正后，全因病死率的HR為3.0（95%CI為1.4～6.3），在這兩項研究中AHI與心血管疾病病死率之間的相關性也得到了類似結果。但是針對睡眠呼吸暫停進行治療，并沒有改變患者的預后與結局。然而SHHS中將6 441例受試者按照年齡與性別進行分層，僅在＜ 70歲的男性中重度睡眠呼吸暫?；颊咝Ｕ蟮?i>HR仍有顯著性，而在＞ 70歲的人群中則沒有出現額外死亡，在＜ 70歲的女性中重度睡眠呼吸暫?；颊邷p少，校正后的病死率HR值也未達到統計學顯著水平（HR 1.76，95%CI為 0.77～3.95），除了AHI之外睡眠低通氣（不包括覺醒指數）也與額外死亡顯著相關。關于死亡率相關的研究見表13-2-3。

8.OSAS總體衛生經濟負擔

由于大多數OSAS處于尚未診斷狀態，流行病學資料提示本病總體衛生經濟負擔可能是很巨大的，此外還涉及一個雖然AHI明顯超標但臨床上沒有癥狀的人要不要進行治療的問題，這是一個很大的挑戰，同時OSA引起的多種合并癥如心腦血管病也是引起死亡的重要原因。毫無疑問，3%～7%的男性與2%～5%的女性符合睡眠呼吸暫停的診斷標準，為了改善其生命質量，避免各種不良后果，因此應當給予治療。然而，有如上述數量大約4倍的人群屬于無癥狀但是AHI ＞ 5次/h。已有的流行病學資料提示，不管其日間是否有癥狀，AHI ＞ 30次 /h的人，隨訪過程中發現病死率明顯增加，因而應當給予治療。如按發生高血壓風險而言，界值可能低得多，在日間無癥狀的中年人中，男性中4%，女性中3%的人AHI ＞ 15次/h，這些人并非打鼾者。而在非睡眠習慣性打鼾者中，AHI ＞ 5次/h在男女中分別為9%與38%，這些人是否需要治療都是需要進一步探討的問題。

（何權瀛）

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