第三節(jié)　基因復(fù)制與表達(dá)

一、DNA的復(fù)制

DNA復(fù)制是以初始的雙鏈DNA為模板合成新的DNA的過程。在細(xì)胞分裂發(fā)生之前，整個基因組的DNA通過復(fù)制由一個拷貝變成兩個，并分別傳遞給兩個子細(xì)胞，其中包含了DNA儲存的遺傳信息。DNA復(fù)制具有半保留復(fù)制、雙向復(fù)制、半不連續(xù)復(fù)制等主要特征。基因組進(jìn)行DNA的復(fù)制過程可分為起始、延伸和終止三個階段。

（一）DNA復(fù)制的過程

1.DNA復(fù)制的起始

DNA復(fù)制從復(fù)制起始位點(diǎn)（origin of replication）開始，其數(shù)目隨生物物種不同而數(shù)目不等，原核生物基因組是環(huán)狀DNA，只有一個復(fù)制起始點(diǎn)，真核生物基因組復(fù)雜龐大，每條染色體有多個起始位點(diǎn)。起始子（initiator）蛋白特異性地識別復(fù)制器（replicator）中的一個DNA元件并激活復(fù)制的開始。復(fù)制器的DNA序列富含腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶堿基（T），更易于DNA雙鏈的解旋。一旦復(fù)制起始點(diǎn)被識別，起始子蛋白就會協(xié)同一個或多個解旋酶裝載蛋白共同將DNA解旋酶（DNA helicase）募集到復(fù)制器上，與其他起始位點(diǎn)上的蛋白共同作用產(chǎn)生單鏈DNA區(qū)域。新產(chǎn)生的單鏈DNA迅速與單鏈DNA結(jié)合蛋白（single-stranded DNA binding protein，SSB）結(jié)合以保證解開的單鏈在復(fù)制完成前能保持單鏈結(jié)構(gòu)，有利于其作為模板進(jìn)行DNA的合成或RNA引物的合成，等待單鏈復(fù)制后才脫下來，重新循環(huán)。解鏈過程中，拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerase）通過切斷、旋轉(zhuǎn)和再連接的作用，消除由DNA解旋酶作用所引入的超螺旋積累。DNA解成單鏈后，引物酶（primase）以單鏈DNA區(qū)域?yàn)槟０搴铣蓮?fù)制起始所需的RNA引物，這些引物隨后由DNA聚合酶進(jìn)行延伸。當(dāng)引物合成后，復(fù)制體（replisome）的其他元件通過與形成的引物-模板接頭相互作用進(jìn)行組裝，DNA聚合酶開始工作，進(jìn)行DNA的合成延伸。

DNA的復(fù)制是從起始點(diǎn)開始向兩個方向進(jìn)行解鏈，進(jìn)行雙向復(fù)制。剛分開的模板鏈與未復(fù)制的雙鏈DNA之間的連接區(qū)域稱為復(fù)制叉，復(fù)制叉向著未復(fù)制的DNA雙鏈區(qū)域連續(xù)運(yùn)動。兩條單鏈DNA復(fù)制的起始過程有所差異，前導(dǎo)鏈（leading strand）從復(fù)制起始點(diǎn)開始按5'→3'方向持續(xù)地合成下去，不形成岡崎片段，并且前導(dǎo)鏈DNA聚合酶在模板一解開后就可進(jìn)行復(fù)制；而后隨鏈（lagging strand）在其能夠復(fù)制之前，必須等復(fù)制叉運(yùn)動并暴露足夠長的DNA模板后才能進(jìn)行合成，并隨著復(fù)制叉的出現(xiàn)，以不連續(xù)的方式，不斷合成長1～2kb的岡崎片段。

2.DNA復(fù)制的延伸

復(fù)制一旦開始，復(fù)制叉即向前移動完成DNA復(fù)制的中心任務(wù)，以親本鏈為模板，以脫氧三磷酸核苷酸（dATP、dCTP、dGTP、dTTP，統(tǒng)稱為 dNTP）為底物，在 DNA 聚合酶的催化下合成互補(bǔ)的新鏈。復(fù)制叉上的前導(dǎo)鏈和后隨鏈的合成是協(xié)同進(jìn)行的，多種DNA聚合酶在復(fù)制過程中扮演不同的角色。在大腸埃希菌中，DNA聚合酶Ⅲ（DNA Pol Ⅲ）和其他增加功能的元件組成巨大的多蛋白復(fù)合體以實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用，稱為DNA Pol Ⅲ全酶。DNA Pol Ⅲ全酶及引發(fā)體等其他復(fù)制元件在復(fù)制叉附近組成類似核糖體大小的DNA復(fù)制體（replisome）。復(fù)制體沿5'→3'方向在DNA前導(dǎo)鏈模板和后隨鏈模板上持續(xù)移動時便合成了連續(xù)的DNA前導(dǎo)鏈和由許多岡崎片段組成的后隨鏈。DNA Pol Ⅲ是DNA合成延伸過程中主要的復(fù)制酶。但DNA Pol Ⅲ缺少5'→3'外切酶活性，當(dāng)遇到下一個岡崎片段的RNA引物時，便停止DNA的合成，由DNA聚合酶Ⅰ接替。DNA聚合酶Ⅰ除了具有聚合酶活性外，還具有5'→3'外切核酸酶活性。因此，DNA聚合酶Ⅰ主要負(fù)責(zé)去除起始DNA合成所需的RNA引物和在所產(chǎn)生的單鏈DNA缺口中進(jìn)行DNA的合成。當(dāng)岡崎片段形成后，DNA聚合酶Ⅰ通過其5'→3'外切酶活性切除岡崎片段上的RNA引物，并將暴露的已無引物的模板區(qū)段延伸，此時相鄰的2個岡崎片段首尾相連，最后由DNA連接酶（DNA ligase）將接頭處還缺少的磷酸二酯鍵連接，形成完整的DNA后隨鏈。在真核生物中也有多種DNA聚合酶參與基因組的復(fù)制，其中最重要的有三種。DNA聚合酶 alpha（DNA polymerase alpha，Polα）有助于啟動復(fù)制，因?yàn)樗c引物酶形成復(fù)合物，延伸能力相對較低。DNA聚合酶 epsilon（Pol ε）和DNA聚合酶delta（Pol δ）具有較高的延伸性，分別負(fù)責(zé)后隨鏈和前導(dǎo)鏈的延伸。Pol δ還負(fù)責(zé)RNA引物的去除，而Pol ε也參與復(fù)制期間DNA的修復(fù)。

3.DNA合成的終止

當(dāng)復(fù)制叉到達(dá)終點(diǎn)或遇上從相反方向延伸的另一個復(fù)制叉時會彼此停止復(fù)制。在大腸埃希菌中，DNA復(fù)制的終止發(fā)生在特定的區(qū)域，通過復(fù)制終止序列（terminator sequences）來調(diào)整該過程。當(dāng)順序?qū)Ｒ恍訢NA結(jié)合蛋白（Tus）識別并結(jié)合終止序列時，僅允許復(fù)制叉一個方向的通行，從另一個方向過來的復(fù)制叉不能通過，阻止復(fù)制叉前進(jìn)，復(fù)制終止。因此，復(fù)制叉總是在限定的終止區(qū)域內(nèi)相遇，導(dǎo)致復(fù)制終止。環(huán)狀染色體復(fù)制完成后，產(chǎn)生的子代DNA分子交互連接，由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ作用相互脫離，分別進(jìn)入到子細(xì)胞中去。

所有新的DNA復(fù)制啟動需要一條RNA引物，并且復(fù)制具有方向性，只能按5'→3'復(fù)制，使得線性染色體的DNA的復(fù)制無法到達(dá)染色體的最末端，最終導(dǎo)致線性DNA末端在每個復(fù)制周期中都會丟失，越來越短。在某些線性染色體細(xì)菌或病毒中，通過“引物蛋白”與后隨鏈模板結(jié)合，用一個氨基酸來代替RNA引物提供的3'-OH，作為最后一個岡崎片段的引物。多數(shù)真核生物則是通過其他方法來解決染色體末端復(fù)制問題。端粒是真核生物染色體線性DNA分子末端的結(jié)構(gòu)，由富含TG的重復(fù)序列構(gòu)成。端粒酶由蛋白質(zhì)和RNA組成，是一種特殊的DNA聚合酶，可使端粒作為一個獨(dú)立的復(fù)制起始位點(diǎn)進(jìn)行復(fù)制，利用其自身RNA作為模板，反復(fù)延長末端DNA序列的3'端，避免染色體末端漸進(jìn)性丟失。然而，在多細(xì)胞生物中并非所有細(xì)胞染色體的復(fù)制都有端粒酶的參與，如在種系細(xì)胞中可檢測到端粒酶的活性，而體細(xì)胞或分化細(xì)胞中端粒酶活性被抑制，結(jié)果導(dǎo)致每一代子細(xì)胞的染色體長度漸漸縮短，最終縮短至包含遺傳信息的DNA序列附近時，細(xì)胞則停止分裂，逐漸衰老和死亡。

（二）真核基因組的復(fù)制

真核生物的細(xì)胞周期主要分為四個時期：即G₁、S、G₂和 M 期。G₁、S、G₂共同組成細(xì)胞分裂間期，M期為分裂期。真核生物的基因組復(fù)制發(fā)生在細(xì)胞周期的S期，即DNA合成期，且每個細(xì)胞分裂周期只能復(fù)制一次。真核生物DNA復(fù)制的起始和原核生物相似，但具有不同的調(diào)節(jié)機(jī)制。真核生物染色體通常每30kb就有一個起始位點(diǎn)，復(fù)制具有時序性，每個復(fù)制子以分組的方式激活。真核生物DNA復(fù)制起始的兩個步驟發(fā)生在不同的細(xì)胞分裂周期。解旋酶的裝載是真核生物啟動復(fù)制起始的第一步，發(fā)生在細(xì)胞分裂的G₁期。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入G₁期時，起始識別復(fù)合物（ORC）與起始位點(diǎn)結(jié)合，募集解旋酶裝載蛋白Cdc6和Cdt1，以及Mcm2-7解旋酶。裝載后的解旋酶并不能立刻開始解旋，需要細(xì)胞周期依賴性激酶（cyclindependent kinase，CDK）和 Dbf4依賴性激酶（dependent kinase，DDK）的激活，此激活過程發(fā)生在S期。激活后，三種真核生物DNA聚合酶等按照一定的順序在起始位點(diǎn)進(jìn)行組裝，啟動復(fù)制。真核生物DNA是與組蛋白結(jié)合成核小體存在的。復(fù)制前，DNA在復(fù)制叉處從核小體上解離下來，待復(fù)制叉通過后，新合成的DNA鏈與原有的及新合成的組蛋白結(jié)合，立即重新組裝成核小體。在細(xì)胞的S期，組蛋白的量也加倍了。核小體的解離僅局限于在復(fù)制叉附近的一小段區(qū)域內(nèi)，復(fù)制叉移動使前方的組蛋白八聚體解聚成四聚體和二聚體；復(fù)制叉通過后，后方約600bp處的兩條新合成的子鏈DNA與組蛋白重新隨機(jī)組裝。

真核生物DNA聚合酶的組成相對原核生物更加復(fù)雜，分工更加精細(xì)，通常有15種以上，包括DNA Pol α/引物酶、DNA Pol δβ、DNA Pol γ、DNA Pol δ、DNA Pol ε等，其 中 DNA Pol α/引 物 酶、DNA Pol ε、DNA Pol δ 最為重要。DNA Pol α 由4個亞基組成，具有RNA引物酶活性，可在起始點(diǎn)合成RNA引物，并利用其聚合酶活性繼續(xù)延伸一段DNA短序列，很快再被DNA Pol ε或DNA Pol δ替代，完成后續(xù)DNA鏈的合成，此過程稱為聚合酶的切換。真核生物DNA復(fù)制叉上工作的蛋白還有復(fù)制蛋白A（replication protein A，RPA）、增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）、復(fù)制因子 C（replication factor C，RPC）、側(cè)向內(nèi)切核酸酶（FEN1）、RNA 酶 H（RNase H）、DNA連接酶Ⅰ、拓?fù)洚悩?gòu)酶等。RPA是單鏈DNA結(jié)合蛋白，與細(xì)菌DNA結(jié)合蛋白SSB相似，其可促使DNA進(jìn)一步解旋，激活Pol α/引物酶活性，還參與DNA的重組和修復(fù)。PCNA是DNA聚合酶的“滑動夾子”，在RFC的作用下與DNA結(jié)合，促使Pol δ獲得持續(xù)合成長鏈DNA的能力；當(dāng)DNA合成完成后，RFC將PCNA撤離。PCNA對Pol ε也有激活作用。真核生物DNA聚合酶均無5'→3'外切核酸酶活性，RNA引物的去除，通過FEN1和RNase H進(jìn)行。FEN1具有核酸內(nèi)切酶和5'→3'外切核酸酶活性，可特異性地去除岡崎片段5'端的RNA引物。RNase H為核酸內(nèi)切酶，識別并除去各條RNA引物的大部分，在5'端殘留一個核糖核苷酸，由FEN1去除。

二、基因的表達(dá)

基因表達(dá)主要是基因轉(zhuǎn)錄及翻譯的過程，真核基因表達(dá)調(diào)控相比于原核基因環(huán)節(jié)更多，機(jī)制更復(fù)雜。個體內(nèi)不同細(xì)胞的基因表達(dá)具有嚴(yán)格的時空特異性，每種細(xì)胞根據(jù)自身的特點(diǎn)表達(dá)其中的部分基因，從而發(fā)揮完全不同的生物學(xué)功能以滿足各種生命活動的需要。基因表達(dá)調(diào)控是多級水平上進(jìn)行的復(fù)雜事件，在真核生物中包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控和翻譯調(diào)控。

（一）中心法則

DNA是遺傳物質(zhì)，是攜帶遺傳信息的載體。信息從基因的核苷酸序列中被提取出，用來指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的過程。在DNA分子上，表現(xiàn)為特定的核苷酸排列順序，并通過DNA的復(fù)制（replication）使遺傳信息從親代傳向子代。在后代的生長發(fā)育過程中，DNA分子中的遺傳信息轉(zhuǎn)錄（transcription）到RNA分子中（即RNA聚合酶以DNA為模板合成RNA），再由RNA翻譯（translation）生成體內(nèi)各種蛋白質(zhì)，行使特定的生物功能。這樣，通過遺傳信息從親代傳向子代，并在子代表達(dá)，使得子代獲得了親代的遺傳性狀。RNA也能通過復(fù)制過程合成出與其自身相同的分子。此外，生物界還存在由RNA指導(dǎo)下的DNA合成過程，即反轉(zhuǎn)錄，這一過程發(fā)現(xiàn)于反轉(zhuǎn)錄病毒中。通過基因轉(zhuǎn)錄和翻譯得到的蛋白質(zhì)分子可以反過來作用于DNA，調(diào)控其他基因的表達(dá)。分子生物學(xué)的中心法則見圖1-2，它說明遺傳信息由DNA分子到RNA，再到蛋白質(zhì)的傳遞過程。

（二）真核基因的轉(zhuǎn)錄過程、mRNA的剪切

基因表達(dá)（gene expression）的第一個階段是轉(zhuǎn)錄，以DNA分子為模板，合成出與其核苷酸順序相對應(yīng)的RNA的過程。常見的RNA包括信 使 RNA（messenger RNA，mRNA）、轉(zhuǎn) 運(yùn) RNA（transfer RNA，tRNA）和核糖體 RNA（ribosomal RNA，rRNA）。

原核生物通過一種RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄所有基因，而真核生物有三種RNA聚合酶，分別為RNA Pol Ⅰ、RNA Pol Ⅱ、RNA Pol Ⅲ。蛋白質(zhì)編碼基因由RNA Pol Ⅱ轉(zhuǎn)錄。RNA聚合酶以4種核苷三磷酸為底物，DNA為模板，直接合成RNA鏈，合成方向?yàn)?'→3'。

真核基因的轉(zhuǎn)錄分為起始、延長和終止三個階段。編碼蛋白質(zhì)的基因組成結(jié)構(gòu)分為5'側(cè)翼區(qū)、轉(zhuǎn)錄區(qū)和3'側(cè)翼區(qū)。5'側(cè)翼區(qū)為基因的上游，與轉(zhuǎn)錄起始有關(guān)。3'側(cè)翼區(qū)為基因的下游，與轉(zhuǎn)錄的終止有關(guān)。轉(zhuǎn)錄起始于mRNA起始密碼上游區(qū)方向，通過編碼區(qū)，在3'區(qū)終止。真核生物RNA聚合酶依賴于轉(zhuǎn)錄因子對啟動子的識別，才能開始轉(zhuǎn)錄。RNA聚合酶及相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子識別出啟動子并與之結(jié)合。而后，DNA分子雙螺旋局部解開，聚合酶識別出模板鏈，按照堿基配對原則催化形成磷酸二酯鍵。RNA聚合酶在DNA模板鏈上沿3'→5'方向移動，形成5'→3'方向延長的RNA鏈。RNA聚合酶移動至轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)（終止子）時終止聚合反應(yīng)終止，釋放新合成的RNA鏈。終止子是轉(zhuǎn)錄的終止信號序列。

真核生物基因是由編碼區(qū)（外顯子）和非編碼區(qū)（內(nèi)含子）組合形成的。當(dāng)RNA轉(zhuǎn)錄完成后，需要將內(nèi)含子切除，并將外顯子連接為成熟的mRNA。剪接首先需要明確內(nèi)含子和外顯子的邊界。內(nèi)含子的5'端通常以GU為起始，稱為5'剪接位點(diǎn)，3'端通常為AG-OH，稱為3'剪接位點(diǎn)。5'-GU……AG-OH-3'稱為剪接接口（splicing junction）或邊界序列，也稱為剪接部位（splice site）。mRNA 前體中的內(nèi)含子被“套索”（lariat）結(jié)構(gòu)切除。內(nèi)含子的5'剪接位點(diǎn)和分支點(diǎn)A以2'，5'-磷酸二酯鍵相連成“套索”狀結(jié)構(gòu)，并被切除，同時兩個外顯子接合。這個剪接過程包括連續(xù)兩步轉(zhuǎn)酯反應(yīng)（transesterification reaction）：第一步將內(nèi)含子的5'-磷與外顯子1的3'-氧之間的酯鍵轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)含子的5'-磷與分支點(diǎn)A的2'氧之間的酯鍵；第二步將外顯子2的5'-磷與內(nèi)含子3'-氧酯鍵的酯鍵轉(zhuǎn)變?yōu)橥怙@子2的5'-磷與外顯子1的3'-氧之間的酯鍵，使內(nèi)含子作為離去基團(tuán)釋放，外顯子1和外顯子2接合。最后釋放mRNA產(chǎn)物。

上述轉(zhuǎn)酯反應(yīng)發(fā)生在剪接體（spliceosome）中。剪接體是一種超大分子（supramolecular）復(fù)合體，由5種RNA和約150種蛋白質(zhì)裝配而成，大小與核糖體接近，其功能多數(shù)是由RNA執(zhí)行完成，主要為識別5'剪接位點(diǎn)和分支點(diǎn)；按需要將兩個位點(diǎn)結(jié)合；催化RNA的剪切和連接。

除上述剪接外，前體mRNA分子的加工還有一種剪切（cleavage）模式。剪切指剪去某些內(nèi)含子后，在上游的外顯子3'端直接進(jìn)行多聚腺苷酸化，不進(jìn)行相鄰?fù)怙@子之間的連接反應(yīng)。許多前體mRNA分子經(jīng)過加工只產(chǎn)生一種成熟的mRNA，有些可加工成兩條或多條結(jié)構(gòu)不同的mRNA，從而翻譯出不同的蛋白質(zhì)，該現(xiàn)象稱為選擇性剪接。這個現(xiàn)象說明，這些可加工產(chǎn)生多種mRNA的前體mRNA分子可能具有兩個以上的剪接位點(diǎn)，因而可通過剪切和/或選擇性剪接形成不同的mRNA。選擇性剪接提高了對基因數(shù)目的利用，是增加生物蛋白質(zhì)多樣性的機(jī)制之一。

（三）mRNA的翻譯

在信息傳遞過程中，翻譯比轉(zhuǎn)錄復(fù)雜得多。蛋白質(zhì)以mRNA為模板，根據(jù)mRNA鏈上每三個核苷酸決定一個氨基酸的三聯(lián)體密碼規(guī)則（表1-1），合成具有特定氨基酸順序的蛋白質(zhì)肽鏈。蛋白質(zhì)肽鏈合成的實(shí)質(zhì)是將mRNA的核苷酸序列轉(zhuǎn)換為蛋白質(zhì)的氨基酸序列。

mRNA是蛋白多肽鏈合成的直接模板，而mRNA的核苷酸序列來自基因組DNA，因此指導(dǎo)多肽鏈合成的信息實(shí)際上是源于基因組DNA。換句話說，基因組DNA中的核苷酸排列順序作為遺傳信息，決定了多肽鏈中的氨基酸排列順序。基因組DNA分子中只有4種堿基，而蛋白質(zhì)中有20種氨基酸，顯而易見，單個堿基無法作為氨基酸編碼的單元。如果基因組DNA序列中每兩個相鄰的堿基對應(yīng)一個氨基酸，則只能編碼42=16種氨基酸；如果三個相鄰堿基對應(yīng)一個氨基酸，那么可以編碼43=64種氨基酸，可以滿足20種氨基酸的編碼需要。1961年，弗朗西斯·克里克（Francis Crick）和3位科學(xué)家設(shè)計(jì)了一系列精巧的實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了遺傳密碼的三聯(lián)體形式（三個相鄰的堿基組成三聯(lián)體密碼子，triplet codon），并且密碼子是簡并的（多個密碼子組合可以代表同一個氨基酸）。他們的結(jié)果還表明，mRNA序列上的密碼子依次排列，相鄰密碼子之間沒有重疊也沒有空格，一個密碼子與一種氨基酸相對應(yīng)。表1-1中列出了編碼20種氨基酸的所對應(yīng)的密碼子。

遺傳密碼具有五個基本特點(diǎn)。

1.方向性

組成密碼子的各堿基在mRNA序列中的排列具有方向性。翻譯時的閱讀方向只能從5'→3'，即從mRNA的起始密碼子AUG開始，按5'→3'的方向逐一閱讀，直至終止密碼子。mRNA開放閱讀框中從5'→3'排列的核苷酸順序決定了肽鏈中從N端到C端的氨基酸排列順序。

2.連續(xù)性

mRNA的密碼子之間沒有任何起標(biāo)點(diǎn)符號作用的間隔核苷酸。閱讀密碼必須按照一定的讀碼框架，從起始密碼子開始，密碼子被連續(xù)閱讀，直至終止密碼子出現(xiàn)。由于密碼子的連續(xù)性，在發(fā)生插入或缺失1個或2個堿基的基因變異，即會使mRNA的閱讀框發(fā)生移動，稱為移碼（frame shift），使改變位點(diǎn)后的氨基酸序列大部分被改變，其編碼的蛋白質(zhì)可能會徹底喪失功能，稱為移碼突變（frame-shift mutation）；如同時連續(xù)插入或缺失3個堿基，則只會在蛋白產(chǎn)物中增加1個或缺失1個氨基酸，但不會導(dǎo)致閱讀框移碼，對蛋白質(zhì)的功能影響相對較小。

3.簡并性

64個密碼子中有61個編碼氨基酸，而氨基酸只有20種，因此大多數(shù)氨基酸具有多個密碼子，這一現(xiàn)象被稱為簡并性（degeneracy）。為同一種氨基酸編碼的各密碼子稱為簡并性密碼子。多數(shù)情況下，簡并性密碼子的前兩位堿基相同，僅第三位堿基有差異，即密碼子的特異性主要由前兩位核苷酸決定。這意味著第三位堿基的改變往往不改變其密碼子編碼的氨基酸，合成的蛋白質(zhì)具有相同的一級結(jié)構(gòu)。因此，遺傳密碼的簡并性具有重要的生物學(xué)意義，既在某種程度上降低了有害變異的出現(xiàn)頻率，也可以使基因組DNA的堿基組成有較大的變動余地，有利于物種穩(wěn)定性的保持。

4.擺動性

mRNA中的密碼子能夠與tRNA的反密碼子通過堿基互補(bǔ)配對而相對識別結(jié)合。這種堿基配對有時并不嚴(yán)格遵循Watson-Crick堿基配對原則，出現(xiàn)擺動（wobble）現(xiàn)象。擺動配對能使一種tRNA識別mRNA序列中的多種簡并性密碼子。

5.通用性

除個別以外，從細(xì)菌到人類都使用著同一套遺傳密碼，這就是遺傳密碼的通用性。一方面為地球上的生物來自同一起源的進(jìn)化論提供了有力依據(jù)，另一方面也為在基因研究過程中利用細(xì)菌等生物來制造人類蛋白質(zhì)提供了依據(jù)。雖然遺傳密碼是通用的，但仍有個別例外。如對于哺乳類動物的線粒體基因組來講，有些密碼子編碼方式不同于通用遺傳密碼，如UAG不代表終止信號而代表色氨酸，CUA、AUA編碼有所不同，此外終止密碼子亦不一樣。

轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transporter RNA，tRNA）分子在蛋白質(zhì)合成中具有重要作用。一個功能是氨基酸的運(yùn)載工具，與各種氨基酸結(jié)合形成氨基酰-tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA），再被運(yùn)載至核糖體用于多肽鏈的合成。tRNA的另一個功能是作為氨基酸與mRNA密碼子之間的分子“適配器”（adaptor），憑借tRNA上的反密碼子與mRNA上的密碼子通過堿基互補(bǔ)配對作用相互識別結(jié)合，從而使不同的氨基酸按照mRNA模板中不同的密碼子依序裝配出相應(yīng)的多肽鏈。

蛋白質(zhì)肽鏈的合成是從氨基端（N端）逐個加入氨基酸，直至羧基端（C端）最后一個氨基酸為止。多肽鏈合成的場所是核糖體，一個細(xì)菌細(xì)胞中約有20 000個核糖體，而真核細(xì)胞里則多達(dá)數(shù)百萬個。它們的結(jié)構(gòu)大同小異，都是由復(fù)雜的rRNA骨架和許多蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，由大小兩個亞基組成。

翻譯過程包括起始（initiation）、延長（elongation）和終止（termination）三個階段。翻譯起始是指mRNA、起始氨基酰-tRNA與核糖體結(jié)合而形成翻譯起始復(fù)合物。翻譯起始復(fù)合物形成后，核糖體從mRNA的5'→3'移動，依據(jù)密碼子順序，從N端開始向C端延伸合成多肽鏈。這是一個在核糖體上重復(fù)進(jìn)行的進(jìn)位、成肽和轉(zhuǎn)位的循環(huán)過程，每完成1次循環(huán)，肽鏈上即可增加1個氨基酸殘基。如此反復(fù)，直到核糖體的A位對應(yīng)到了mRNA的終止密碼子上，釋放因子可完成終止信號的識別，tRNA與肽鏈斷裂，進(jìn)而肽鏈從核糖體上脫落。隨后，mRNA、tRNA與核糖體分離，核糖體又解離，可重新聚合參與另一條肽鏈的合成。

（四）轉(zhuǎn)錄與翻譯的調(diào)控

1.真核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控

轉(zhuǎn)錄起始是真核基因表達(dá)調(diào)控的關(guān)鍵，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的因素主要是順式作用元件和轉(zhuǎn)錄因子，兩者都包括正調(diào)控作用和負(fù)調(diào)控作用。

（1）順式作用元件：

順式作用元件是調(diào)控轉(zhuǎn)錄起始的DNA序列，能與特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并影響轉(zhuǎn)錄水平的DNA序列，即包括啟動子、增強(qiáng)子、沉默子和絕緣子。

1）啟動子：

真核基因啟動子一般位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游，包含若干具有獨(dú)立轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的DNA序列元件，每個元件長為7～30bp。其中，核心啟動子元件是保證RNA聚合酶起始轉(zhuǎn)錄所必需的。Ⅱ類啟動子中最典型的核心元件是TATA盒（TATA box），通常位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游-30～-25bp處，共有序列為TATAAAA，是基本轉(zhuǎn)錄因子TFIID的識別盒結(jié)合位點(diǎn)，控制著基因轉(zhuǎn)錄起始的準(zhǔn)確性與頻率。上游啟動子元件包括CAAT盒（GGCCAATCT）、GC 盒（GGGCGG）、八聯(lián)體元件（ATTTGCAT）以及距轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)更遠(yuǎn)的上游元件，相應(yīng)的蛋白因子通過結(jié)合這些元件調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄起始的頻率影響轉(zhuǎn)錄效率。

2）增強(qiáng)子：

是一種能夠提高轉(zhuǎn)錄效率的順式作用元件，能使旁側(cè)的基因轉(zhuǎn)錄效率提高100倍或更多。增強(qiáng)子中的功能元件是特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA的核心序列，其長為8～12bp，以單拷貝或多拷貝串聯(lián)形式存在。從功能上講，沒有啟動子，增強(qiáng)子無法發(fā)揮作用，因此，增強(qiáng)子發(fā)揮作用需要有啟動子存在。而另一方面，沒有增強(qiáng)子，啟動子往往不能表現(xiàn)活性或活性很低。

3）沉默子：

是基因表達(dá)的負(fù)性調(diào)控元件，能抑制或阻遏該基因轉(zhuǎn)錄的一段（數(shù)百bp）DNA序列。一方面能促進(jìn)局部染色質(zhì)形成致密結(jié)構(gòu)，從而阻止轉(zhuǎn)錄激活因子與DNA結(jié)合；另一方面能夠同反式作用因子結(jié)合，阻斷增強(qiáng)子及反式激活因子的作用，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄活性。

4）絕緣子：

絕緣子一般位于增強(qiáng)子或沉默子與啟動子之間，與特異蛋白因子結(jié)合可以阻斷增強(qiáng)子對啟動子的調(diào)控作用。

（2）轉(zhuǎn)錄因子：

真核基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白統(tǒng)稱轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，TF），是轉(zhuǎn)錄起始調(diào)控的關(guān)鍵分子。以反式作用方式調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的TF稱為反式作用因子（trans-acting factor），以順式作用方式調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的TF稱為順式作用蛋白（cis-acting protein）。

依據(jù)功能特點(diǎn)，可將轉(zhuǎn)錄因子分為通用轉(zhuǎn)錄因子和特異轉(zhuǎn)錄因子兩大類。通用轉(zhuǎn)錄因子是RNA聚合酶介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄時所必需的輔助蛋白質(zhì)，幫助聚合酶與啟動子結(jié)合并轉(zhuǎn)錄，對所有基因都是必需的。特異轉(zhuǎn)錄因子是個別基因轉(zhuǎn)錄所必需，決定該基因表達(dá)的時空特異性。

1）轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)構(gòu)：

典型的轉(zhuǎn)錄激活因子含有DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DNA-binding domain，DBD）和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（transcription-activating domain，TAD）、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域以及核輸入信號結(jié)構(gòu)域等。DBD的主要作用是結(jié)合DNA，并將TAD帶到基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置的鄰近區(qū)域；TAD通過與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置相互作用而激活轉(zhuǎn)錄；蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)TF之間，以及TF與其他蛋白質(zhì)之間的相互作用，最常見的是二聚化結(jié)構(gòu)域；核輸入信號一般是轉(zhuǎn)錄因子中富含精氨酸和賴氨酸殘基的區(qū)段。

2）轉(zhuǎn)錄因子激活基因轉(zhuǎn)錄起始：

轉(zhuǎn)錄因子激活基因轉(zhuǎn)錄起始的作用由TAD介導(dǎo)，主要有兩種方式：①通過與通用TF相互作用而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能；②通過輔激活因子而起作用。

3）轉(zhuǎn)錄抑制因子可抑制基因轉(zhuǎn)錄起始：

①通過干擾基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置而發(fā)揮抑制作用，主要作用方式有三類：A.修飾RNA聚合酶Ⅱ的羧基末端結(jié)構(gòu)域（carboxyl-terminal domain，CTD）；B.抑制TATA結(jié)合蛋白與DNA的結(jié)合；C.抑制通用TF之間的相互作用。②通過抑制轉(zhuǎn)錄激活因子的功能而發(fā)揮抑制作用，主要作用方式有四種：A.阻止轉(zhuǎn)錄因子入核；B.與轉(zhuǎn)錄激活因子競爭DNA結(jié)合位點(diǎn)；C.封閉轉(zhuǎn)錄激活因子的TAD；D.促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活因子的降解。

（3）RNA聚合酶Ⅱ CTD的磷酸化促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延長：

真核RNA聚合酶Ⅱ 大亞基的CTD是一段共有的7個氨基酸殘基（YSPTSPS）的重復(fù)序列。CTD的磷酸化改變在轉(zhuǎn)錄的起始和延長過程中發(fā)揮重要作用。去磷酸化的CTD在轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮作用，當(dāng)RNA Pol Ⅱ完成轉(zhuǎn)錄啟動后，在細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK7的作用下，CTD的Ser5和Ser7發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致RNA聚合酶Ⅱ的構(gòu)象發(fā)生改變，進(jìn)而離開啟動子，沿模板進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。進(jìn)入轉(zhuǎn)錄延長期后，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因 子 1（regulator of transcription 1，Rtr1）使 磷 酸化的p-Ser5和p-Ser7去磷酸化，而CDK9則使Ser2/Thr4磷酸化，直接進(jìn)入轉(zhuǎn)錄終止期，再由TFⅡF相關(guān)CTD磷酸酶1（TFⅡ F-associated CTD phosphatase 1，F(xiàn)CP1）使 p-Ser2/p-Thr4去磷酸化，最終使CTD回到非磷酸化狀態(tài)，RNA聚合酶Ⅱ進(jìn)入新的轉(zhuǎn)錄循環(huán)周期。因此，CTD磷酸化修飾的動態(tài)變化可密切調(diào)控RNA聚合酶Ⅱ的轉(zhuǎn)錄循環(huán)周期。

2.真核基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

真核基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的大分子前體mRNA，需經(jīng)正確加工后才能轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒靘RNA，并最終定位于細(xì)胞質(zhì)而執(zhí)行功能。多種因素參與調(diào)控mRNA的加工、轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞質(zhì)定位及穩(wěn)定性等。

（1）mRNA 5'端的帽結(jié)構(gòu)：

mRNA 5'端的帽結(jié)構(gòu)可以增加mRNA的穩(wěn)定性，該結(jié)構(gòu)可以使mRNA不能被5'-核酸外切酶降解，延長mRNA的半衰期。

（2）mRNA 3'端的 poly（A）：

mRNA3'端的 poly（A）結(jié)構(gòu)防止mRNA降解，該結(jié)構(gòu)可以使mRNA不能被3'-核酸外切酶降解，增加mRNA的穩(wěn)定性。

（3）CTD：

RNA聚合酶Ⅱ的CTD磷酸化和去磷酸化修飾在RNA的轉(zhuǎn)錄后加工過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)功能。

（4）剪接過程：

通過剪接可使前體mRNA轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒靘RNA，該過程受到多種因素的調(diào)控。剪接位點(diǎn)的選擇受到許多反式作用因子和存在于前體mRNA中的順式作用元件的調(diào)控。

（5）mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞質(zhì)定位：

mRNA在細(xì)胞核內(nèi)完成轉(zhuǎn)錄和加工后，經(jīng)核孔轉(zhuǎn)輸?shù)桨|(zhì)，需在特定的時間和地點(diǎn)發(fā)揮作用于蛋白質(zhì)的生物合成。mRNA在核輸出及胞質(zhì)運(yùn)輸過程中，均以核糖核蛋白（ribonucleoprotein，RNP）復(fù)合體的形式進(jìn)行。在到達(dá)目標(biāo)區(qū)域后，其錨定也需相關(guān)的蛋白因子參與。調(diào)節(jié)mRNA定位的序列元件可為相應(yīng)蛋白因子提供識別和結(jié)合位點(diǎn)。

（6）mRNA的穩(wěn)定性：

mRNA半衰期的微弱變化可在短時間內(nèi)使mRNA的豐度發(fā)生上千倍的改變，因此，調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的重要機(jī)制之一。①mRNA自身的某些序列可調(diào)控mRNA穩(wěn)定性：參與調(diào)控mRNA穩(wěn)定性的自身序列主要包括：5'端帽結(jié)構(gòu)、5'-UTR、編碼區(qū)、poly（A）尾、3'-UTR。②mRNA 的結(jié)合蛋白可調(diào)控mRNA穩(wěn)定性：影響mRNA穩(wěn)定性的RNA結(jié)合蛋白主要包括帽結(jié)合蛋白、編碼區(qū)結(jié)合蛋白、3'-UTR結(jié)合蛋白等。③翻譯產(chǎn)物可調(diào)控mRNA穩(wěn)定性：有些mRNA的穩(wěn)定性受自身翻譯產(chǎn)物的調(diào)控。如在S期，組蛋白mRNA的合成達(dá)到高峰，所翻譯的大量組蛋白與新合成的DNA組裝成核小體。隨著基因組DNA復(fù)制的減緩和終止，組蛋白基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯也減慢和停止。④無義介導(dǎo)的mRNA衰減系統(tǒng)可降解異常的mRNA：真核mRNA的質(zhì)量受到嚴(yán)密監(jiān)控，異常的mRNA將被監(jiān)管系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并降解，這種降解是mRNA穩(wěn)定性調(diào)控的重要內(nèi)容。無義介導(dǎo)的mRNA衰減是真核細(xì)胞中廣泛存在的一種保守性mRNA質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)，可快速、選擇性地降解含有提前終止密碼子的異常mRNA，避免產(chǎn)生對機(jī)體有害的截短蛋白質(zhì)。⑤某些非編碼RNA可促進(jìn)mRNA降解：某些非編碼RNA（包括長鏈和短鏈非編碼RNA）可通過促進(jìn)mRNA降解而調(diào)控mRNA穩(wěn)定性，進(jìn)而調(diào)控相應(yīng)蛋白編碼基因的表達(dá)。一些lncRNA可競爭結(jié)合RNA穩(wěn)定蛋白促進(jìn)其降解；miRNA和siRNA可影響mRNA的穩(wěn)定性，其作用是通過引導(dǎo)相應(yīng)的RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex，RISC）與靶mRNA結(jié)合，促進(jìn)mRNA降解。⑥多種其他因素可調(diào)控mRNA穩(wěn)定性：除上述調(diào)控因素外，其他因素（激素、病毒、核酸酶、離子等）也能影響mRNA的穩(wěn)定性。

3.真核基因的翻譯調(diào)控

翻譯水平上的調(diào)節(jié)點(diǎn)主要在起始階段和延長階段，尤其是起始階段。翻譯水平的調(diào)控主要是通過蛋白質(zhì)與mRNA相互作用或干預(yù)蛋白質(zhì)與mRNA相互作用而實(shí)現(xiàn)。

（1）翻譯起始因子的磷酸化：

翻譯起始的快慢在很大程度上決定著蛋白質(zhì)翻譯的速率，而真核翻譯起始因子（eIF）的磷酸化修飾可調(diào)控翻譯的起始。

1）eIF-2α亞基的磷酸化抑制翻譯起始：

eIF-2由α、β、γ三個亞基組成，是典型的GTP結(jié)合蛋白，主要參與甲硫氨酰-起始tRNA（Met-tRNA）的進(jìn)位過程，其α亞基的活性可因磷酸化（cAMP依賴性蛋白激酶所催化）而降低，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受到抑制。

2）eIF-4E及eIF-4E結(jié)合蛋白的磷酸化激活翻譯起始：

eIF-4E為帽結(jié)合蛋白，其與mRNA帽結(jié)構(gòu)的結(jié)合是翻譯的限速步驟。磷酸化修飾可增加eIF-4E的活性，從而提高翻譯效率。另外，eIF-4E結(jié)合蛋白可通過與eIF-4E結(jié)合而抑制eIF-4E的活性；而eIF-4E結(jié)合蛋白磷酸化可降低其與eIF-4E的親和力，使eIF-4E釋放而增加活性，加速翻譯起始。

（2）RNA結(jié)合蛋白調(diào)控翻譯起始：

有些RBP為翻譯阻遏蛋白，在這些RBP中，有的可通過結(jié)合mRNA的5'-UTR而抑制翻譯起始；有些RBP可與3'-UTR中的特異位點(diǎn)結(jié)合，干擾3'端poly（A）尾與5'端帽結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系，從而抑制翻譯起始。

（3）翻譯產(chǎn)物水平及活性的調(diào)節(jié)：

新合成蛋白質(zhì)的半衰期長短是決定蛋白質(zhì)生物學(xué)功能的重要影響因素，因此，通過對新生肽鏈的水解和運(yùn)輸，能控制蛋白質(zhì)的濃度在合適的水平。蛋白質(zhì)的特定修飾如磷酸化、甲基化、酰基化等可調(diào)節(jié)蛋白功能。

（4）miRISC結(jié)合靶mRNA抑制翻譯：

miRNA的主要功能是調(diào)控翻譯，且以負(fù)調(diào)控作用為主。但miRNA并不是通過與mRNA的簡單互補(bǔ)結(jié)合而抑制翻譯，而是通過與蛋白質(zhì)結(jié)合形成miRISC對翻譯過程產(chǎn)生抑制作用。

（5）lncRNA 可調(diào)控mRNA的翻譯：

lncRNA調(diào)控翻譯的機(jī)制復(fù)雜多樣，可抑制翻譯也可促進(jìn)翻譯。抑制翻譯是通過促進(jìn)mRNA降解進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)翻譯通過促進(jìn)mRNA與核糖體的相互作用調(diào)控。lncRNA也可通過結(jié)合mRNA防止miRNA的抑制作用。

4.X染色體失活

與性別相聯(lián)系的基因表達(dá)調(diào)控具有特殊性，性別決定的染色體基礎(chǔ)（男性XY，女性XX）導(dǎo)致大多數(shù)物種不同性別個體之間在基因拷貝數(shù)和組成上有所不同，因此性連鎖基因的表達(dá)存在劑量補(bǔ)償效應(yīng)。劑量補(bǔ)償是使X連鎖基因的轉(zhuǎn)錄水平在不同性別之間達(dá)到平衡的過程。在生物界中，X染色體失活（X-chromosome inactivation）是哺乳動物實(shí)現(xiàn)劑量補(bǔ)償?shù)姆绞剑涮厥庑栽谟谒{(diào)節(jié)的不是基因或基因簇，而是一整條染色體。

1961年，科學(xué)家Mary Frances Lron提出X染色體失活的假說（Lron假說），認(rèn)為女性的兩條X染色體在胚胎發(fā)育早期就有一條隨機(jī)失活，因此女性體細(xì)胞的兩條X染色體只有一條在遺傳上是有活性的。該假說的要點(diǎn)如下：①失活發(fā)生在胚胎發(fā)育早期；②X染色體的失活是隨機(jī)的，即父源或母源的X染色體失活是隨機(jī)的；③失活是完全的，雌性哺乳動物體細(xì)胞內(nèi)僅有一條X染色體是有活性的，另一條X染色體在遺傳上是失活的；④失活是永久的和克隆式繁殖的，一旦某一特定的細(xì)胞內(nèi)X染色體失活，那么由此細(xì)胞而增殖的所有子代細(xì)胞也總是這一個X染色體失活。

需要指出的是，雖然X染色體失活通常是隨機(jī)的，但結(jié)構(gòu)異常的X染色體，如有缺失的X染色體是優(yōu)先失活的；另外，在X染色體平衡易位攜帶者個體中，通常是正常的X染色體優(yōu)先失活。值得注意的是，雖然X失活是廣泛的，但并不是完全的，失活的X染色體上基因并非都失去了活性，有一部分基因仍保持一定活性。

（1）X染色體失活的機(jī)制：

①X染色體失活中 心（X-chromosome inactivation center，XIC）是X染色體失活的主要調(diào)控區(qū)域，通過編碼的多個長鏈非編碼RNA調(diào)控，包括Xist、Tsix等結(jié)合到XIC上，進(jìn)而富集更多的染色體修飾相關(guān)復(fù)合物，促進(jìn)異染色質(zhì)構(gòu)象的形成。Xist是一個長鏈非編碼基因，僅在失活X染色體中表達(dá)，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在X染色體上的覆蓋引發(fā)了相應(yīng)X染色體的失活。Xist IncRNA結(jié)合到失活染色體上是X染色體失活的關(guān)鍵一步。反義基因Tsix是Xist的一個重要抑制因子，參與調(diào)控X染色體的隨機(jī)失活，其在XIC中的位置與Xist重疊但為反義方向轉(zhuǎn)錄。②X染色體失活的起始：二倍體卵細(xì)胞中存在計(jì)數(shù)機(jī)制，當(dāng)X染色體的數(shù)量超過1時，就會有一條X染色體上的XIC區(qū)誘導(dǎo)Xist RNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)使其失活，同時，另外一條X染色體會被保護(hù)起來。X染色體數(shù)量確定以后，細(xì)胞會啟動選擇機(jī)制來決定哪條染色體失活。Xist RNA從XIC處轉(zhuǎn)錄并雙向擴(kuò)散，Xist RNA的聚集可以招募沉默復(fù)合物形成擴(kuò)展失活狀態(tài)的初始信號，并延展至整個染色體，導(dǎo)致異染色質(zhì)化。③X染色體失活的維持：DNA的甲基化是維持X染色體失活的主要作用因素，缺失CpG島甲基化的X染色體失活是不穩(wěn)定的。組蛋白H3、H4的乙酰化不足也可能是維持失活染色體的重要因素。

（2）X染色體失活的逃逸：

人體的X染色體逃逸基因大多數(shù)在Y染色體上有同源序列，成簇地分布于Xp遠(yuǎn)端的擬常染色體區(qū)，這是X和Y染色體100%相同的區(qū)域。如基因XG（Xg血型基因）、MIC2（編碼細(xì)胞表面抗原 CD99）、ANT3（指導(dǎo)ADP/ATP轉(zhuǎn)換）等。

（3）X染色體失活與遺傳病：

對于X連鎖遺傳病來說，男性為半合子，其全身細(xì)胞都為突變型，因此病情嚴(yán)重；對于女性雜合子，其體內(nèi)部分細(xì)胞中帶有顯性基因的X染色體失活，另一部分是帶有隱性基因的X染色體失活。因此，在X連鎖顯性遺傳病中，女性雜合子患者的病癥往往較男性患者輕，且表現(xiàn)程度不一，如低磷酸鹽血癥性佝僂病女性雜合子患者的臨床病情通常較輕，有部分女性雜合患者僅有低磷酸鹽血癥而未出現(xiàn)明顯的佝僂病癥狀；而在X連鎖隱性遺傳病中，一些女性雜合子攜帶者會表現(xiàn)出較輕的臨床癥狀。