第三節　意識有關的神經生化

從古至今，意識問題一直是哲學研究的核心問題之一。隨著科學技術的發展，20世紀90年代開始關注意識問題，主張利用神經生物學方法進行意識研究。神經元是神經組織的結構單位，神經元之間的相互作用主要以化學物質（神經遞質）傳遞的方式進行，前一個神經元在神經沖動時從末梢向突觸間釋放神經遞質，后者與突觸后膜上的受體發生作用，引起一系列生理反應。

一、神經系統的化學組成

中樞神經系統主要由神經元和神經膠質細胞構成，神經元是神經組織的結構單位。中樞神經系統的功能十分獨特，其成分與神經系統疾病關系密切。神經系統中的重要化學成分包括水分、糖類、脂類、蛋白質、核酸、酶類、無機鹽、礦物質、新陳代謝物、維生素和可溶性磷酸化合物等。神經組織的主要特征之一是脂類，其含量高而且結構獨特，儲存了化學能量，又參與構成細胞膜，保證了細胞膜的完整性。脂類包括磷脂、糖脂、膽固醇、脂肪酸等。這里主要介紹脂類與神經系統的關系。

（一）磷脂

磷脂是生物膜的基本成分，也是許多代謝途徑的參與者。磷脂酰膽堿是構成細胞膜的主要磷脂，可以減少脂肪沉積，提高記憶力，還可以預防阿爾茨海默病。我國有研究者發現，磷脂酰膽堿可對抗大鼠腦缺血后所致的學習記憶損害。磷脂酰絲氨酸主要集中在大腦皮層，參與恢復腦細胞膜的正常功能；同時參與神經信息的傳遞、大腦多巴胺能和腎上腺素能信號的傳導；其含量隨著年齡的增加而減少。大量臨床實驗證明，隨著年齡的遞增，適量補充磷脂酰絲氨酸可有效防止因年齡遞增而出現的大腦海馬結構中樹突棘密度的減少或丟失，從而緩解記憶丟失的癥狀。磷酸鞘氨醇酯也是細胞膜的組成部分，它可以促進細胞的新陳代謝，是合成某些長鏈堿和含磷鞘氨醇的原料，是細胞內的信使。

（二）糖脂

糖脂也是細胞膜的成分，它與細胞的識別功能和表面抗原性有密切關系，包括腦苷脂、神經節苷脂等。

腦苷脂是一種神經酰胺的單己糖苷。Krabbe病又稱球樣腦白質營養不良，就是由于缺乏半乳糖腦苷脂-β-半乳糖苷酶致使半乳糖腦苷脂蓄積于腦內，導致神經系統廣泛的脫髓鞘。發現于1882年的Gaucher病也是腦苷脂代謝異常引起的疾病，稱腦苷脂沉積癥。Gaucher病患者，因缺少β-葡萄糖苷酶而引起腦苷脂分解代謝障礙。

神經節苷脂是一種含唾液酸的鞘糖脂，以中樞神經系統的神經節細胞尤其神經末梢含量最高。神經節苷脂（gangliosidosis）的降解必須在溶酶體中經一系列水解酶的作用逐步進行，其中任一酶的缺陷都將造成節苷脂在溶酶體中沉積，導致神經節苷脂沉積病。GM1神經節苷脂沉積病是因為患兒缺乏酸性β-半乳糖苷酶，阻斷了GM1降解過程所造成。溶酶體內氨基己糖苷酶（hexosaminidase，Hex）活性缺乏，可以引起GM2神經節苷脂沉積病。

（三）膽固醇

在正常情況下，大腦和神經中的膽固醇幾乎全部以游離形式存在，腦組織能合成膽固醇，也能攝取血液膽固醇，用于構建其膜系統。幼年動物腦髓鞘化活躍，HMGCoA還原酶活性較強，腦合成膽固醇旺盛；成年期酶活性銳降，腦內膽固醇合成率明顯降低。腦組織缺乏降解膽固醇酶系，其更新十分緩慢。膽固醇是細胞壁的組成部分，具有絕緣作用，可以維持神經興奮的正常傳導，同時它也是某些激素的成分。膽固醇僅存在于真核細胞膜上，含量一般不超過膜脂的1/3，其功能是提高脂雙層的力學穩定性，調節脂雙層的流動性，降低水溶性物質的通透性。

（四）脂肪酸

腦內脂肪酸組成較恒定，其大部分在腦內合成，少量來自膳食。腦組織可利用葡萄糖分解產物乙酰CoA作原料合成脂肪酸，但能力不強。腦內生成的23碳、25碳長鏈奇數碳原子脂肪酸是構建腦組織類脂成分及合成某些腦活性物質的重要原料，α-羧脂酸是腦內腦苷脂和腦硫脂的重要組分。1946年報道的Refsum綜合征就是由于患者體內缺乏植烷酸-α-羥化酶，導致植烷酸不能進行α-氧化，在體內沉積引起髓鞘病變。

二、神經系統的物質代謝

神經元之間的相互作用主要以化學物質（神經遞質）傳遞的方式進行，前一個神經元在神經沖動時從末梢向突觸間釋放神經遞質，后者與突觸后膜上的受體發生作用，引起一系列生理反應。由于中樞神經系統功能十分獨特，其代謝亦具特點。

（一）糖代謝

大腦含葡萄糖量為（112±37）mg/100g，人腦組織糖原含量僅為0.1%腦組織重。腦組織利用的葡萄糖主要靠血液提供，人腦對血糖濃度的波動極敏感，血糖濃度正常時，血腦屏障對葡萄糖的易化轉運能力頗強，腦對葡萄糖的需要不受腦毛細血管轉運的限制。大腦主要利用葡萄糖氧化供能，其余用于合成腦內糖脂、糖蛋白的原料，或轉變成其他腦組織有用之物。葡萄糖在中樞神經組織的氧化形式主要為有氧氧化和無氧酵解，占腦中葡萄糖分解率的90%～95%，其次是磷酸戊糖途徑，占5%～10%。正常情況下，人腦乳酸生成量很低，為2.7μmol/（100g腦組織·min），丙酮酸生成量0.6μmol/（100g腦組織·min）。當腦供血及供氧不足時，丙酮酸、乳酸生成明顯增加，可危害大腦功能。腦組織除利用葡萄糖外，還可利用甘露糖及半乳糖氧化供能。

（二）脂類代謝

脂類在腦內含量較豐富，且相當穩定，更新率緩慢。腦組織可利用葡萄糖分解產物乙酰CoA作原料合成脂酸，其合成α-羧脂酸是腦內腦苷脂和腦硫脂的重要組分。腦組織利用α-磷酸甘油和脂酰CoA合成溶血磷脂酸，再與一分子脂酰CoA作用生成磷脂酸，磷脂酸在磷酸酶作用下磷酸解生成甘油二酯，甘油二酯與CDP-膽堿反應合成卵磷脂，腦內不能直接利用腦磷脂與S-腺苷蛋氨酸反應生成卵磷脂。腦內鞘脂分為鞘磷脂和鞘糖脂兩類，均含鞘氨醇，不含甘油醇。腦組織鞘糖脂主要存在于腦灰質中，其脂酸通常為硬脂酸。腦內神經節苷脂的N-脂酰鞘氨醇部分有疏水性，糖基部分有親水性。神經節苷脂中含數目不等的唾液酸分子，唾液酸可起屏蔽作用，抵御神經節苷脂被糖苷酶酶解，現已從腦組織中分離出30余種神經節苷脂，為神經元尤其是突觸膜的重要成分。神經節苷脂的親水性糖基與唾液酸構成神經元的膜激素受體及神經遞質受體，參與神經細胞間的識別與信息交流，發揮其重要的功能。腦組織既能合成膽固醇，也能攝取血液膽固醇，用于構建其膜系統。

（三）氨基酸代謝

中樞神經系統存在兩個氨基酸代謝池：一個是神經膠質細胞內代謝池，其更新率較快；另一個是神經元代謝池，其更新率緩慢。腦組織可利用葡萄糖代謝的中間產物碳骨架經轉氨基作用合成非必需氨基酸，又可從血液直接攝取氨基酸。已知血液中的氨基酸進入腦內需經血液屏障的轉運系統，其轉運系統轉運氨基酸的能力隨腦發育成熟而變化。代謝池內的氨基酸可用于合成腦特殊蛋白質，如合成與降解神經遞質的酶蛋白；在軸突末梢可用于合成少量結構蛋白，如微管蛋白、神經微絲及膜蛋白，保證腦細胞的蛋白成分處于不斷更新的狀況。幼年動物髓鞘形成期蛋白質合成旺盛，成年期緩慢更新。腦組織存在多種蛋白水解酶（以酸性和中性蛋白酶為主），蛋白酶將腦內衰老變性的蛋白質水解成各種肽類，后者在內肽酶及外肽酶作用下，降解成氨基酸而進入腦氨基酸代謝池。

（四）核酸代謝

腦組織可利用甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳單位作原料，從頭合成嘌呤核苷酸，又可從補救合成途徑合成嘌呤核苷酸。但腦內缺乏合成嘧啶環的氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ，不能從頭合成嘧啶核苷酸，只能從補救途徑合成。腦內RNA含量最為豐富，其代謝速度的快慢與其神經系統所處功能狀態有關，急性電休克可加速腦組織核苷酸代謝率，其中以GTP及UTP在腦內濃度增高和更新率加速最明顯。DNA主要存在于神經細胞核內，成熟的神經元內DNA含量相對恒定。線粒體DNA含量少，更新緩慢。生長激素及神經生長因子能促進腦內核酸的合成與更新。不同腦區核酸更新率存在差別，大腦半球灰質的核酸更新不及白質快，小腦、丘腦和腦干比大腦轉換的更快。腦組織含有豐富的核酸，與其蘊藏大量的遺傳信息有關，通過合成大量的神經遞質、神經肽類激素及各種激素釋放因子和抑制因子協調全身代謝。

（五）能量代謝

正常情況下，人腦呼吸商為1，清醒時流經腦的血流量為（52±12）mL/（100g腦組織·min），腦的耗氧量為3.5mL/（100g腦組織·min），明顯高于機體其他組織的耗氧量。人腦按重量只占體重的2%左右，其需氧量占全身的20%～25%，血流量占心輸出量的15%，證明腦組織耗氧量大，是體內能量代謝十分活躍的器官之一。腦對缺氧耐受力極差，3～5分鐘嚴重缺氧對大腦產生明顯的功能損害，處于完全缺氧狀態5分鐘后，神經元功能難以恢復，缺氧30分鐘后造成永久的不可逆的神經損害，尤其是腦皮層及皮層下視覺通路神經元最不耐受缺氧。腦內ATP豐富時，肌酸激酶活躍，可生成磷酸肌酸而貯存能量，腦內肌酸激酶為BB型同工酶。

三、神經遞質及其受體

（一）神經遞質及受體概述

1.神經遞質

神經遞質的研究是始于外周神經，從1869年Schmiedeberg等首先發現毒蕈堿對心臟的抑制作用與刺激迷走神經的效果很相似的研究開始，到目前為止，已發現的神經遞質有人估計可能達200種。由于它們直接作為遞質參與神經調節，或調制傳統神經遞質的活動，從而使人們對神經調節的傳統概念重新加以修改和補充，提出神經遞質（neurotransmitter）和神經調質（neuromodulator）的概念。

神經遞質是神經系統進行信息傳遞過程的媒介物，是化學傳遞的物質基礎。其主要特征為：①在神經細胞內合成，存在（貯存）于突觸前神經末梢，在中樞呈不均一分布。②在神經受刺激時釋放，作用于突觸后膜上的特異性受體。③在效應細胞引起特定的功能改變或電位變化后，一段時間內迅速失活。④直接外加于突觸可引起與刺激神經同樣的效應，并可被特異性拮抗劑所阻斷。

神經調質與神經遞質不同，在于前者不直接觸發所支配細胞的功能效應，只是調制傳統遞質的作用。其特征：①可為神經細胞、膠質細胞或其他分化細胞所釋放，對主遞質起調制作用。本身不直接負責跨突觸信號傳遞或不直接引起效應細胞的功能改變。②間接調制主遞質在突觸前神經末梢的釋放及其基礎活動水平。③影響突觸后效應細胞對遞質的反應性，對遞質的效應起調制作用。目前將單胺、乙酰膽堿和氨基酸三類認為是神經遞質，而神經肽則多認為是神經調質。一些材料說明，腦內的一些神經肽與傳遞遞質共存，但由于中樞神經細胞密集，結構復雜，當前還很難用實驗方法確定傳統神經遞質和神經肽在末梢共同釋放，更難以確切證明它們所引起的生理效應并用藥理學方法加以驗證，因此，有的就統稱神經遞質。

2.受體

受體（receptor）是指位于細胞膜上或細胞內能與某些化學物質（如遞質、調質、激素等）特異結合并誘發特定生物效應的特殊生物分子。神經遞質的受體多數為膜受體，是帶有糖鏈的跨膜蛋白質分子。與受體特異結合后能增強受體生物活性的化學物質，稱為受體的激動劑（agonist）。與受體特異結合后不改變受體的生物活性，反因占據受體而產生對抗激動劑效應的化學物質，則稱為受體的拮抗劑（antagonist）或阻斷劑（blocker）。激動劑和拮抗劑兩者統稱為配體（ligand），但在多數情況下配體主要是指激動劑。

根據分子結構、細胞內傳遞信息的方式以及引起效應的差異，目前已知的各種神經遞質受體都有若干種類。許多種類的受體又可進一步分為多個甚至多級亞型（subtype），構成多種所謂受體家族或超家族，隨著研究的深入，一些受體家族的成員仍在不斷增加。受體在與遞質發生特異性結合后被激活，然后通過一定的跨膜信號傳導途徑，使突觸后神經元活動改變或使效應細胞產生效應。介導跨膜信號傳導的受體絕大多數為G蛋白耦聯受體（促代謝型受體）；少部分為離子通道型受體（促離子型受體）。（表1-1-1）

（二）意識相關神經遞質的代謝及作用

1.乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）

膽堿能神經利用乙酰CoA和膽堿合成乙酰膽堿，其合成酶是膽堿乙酰化酶，該酶存在于突觸胞質中，腦內膽堿乙酰化酶濃度與ACh含量平行。合成的ACh約有一半貯存于囊泡，一半游離于胞質中。神經元興奮時，釋放ACh至突觸間隙，與突觸后膜受體結合發揮作用后，以極快的速度使突觸前膜和后膜上的乙酰膽堿酯酶（acetyl cholinesterase，AChE）水解失活。ACh在中樞神經系統中分布廣泛，其中紋狀體、下丘腦、杏仁核及腦干網狀結構等含量較高，大腦皮層和小腦皮質則低。膽堿能受體分毒蕈堿受體（M型）和煙堿樣受體（N型），ACh與前者關系密切，激活這一受體可引起兩種不同的細胞內信號系統的活動，從而將其又分為兩種亞型，即M1和M2。M1與細胞內第二信使磷酸肌醇有關，M2通過偶聯蛋白Gi與腺苷酸環化酶偶聯。

膽堿能系統幾乎參與所有的中樞神經系統功能，包括覺醒與睡眠、感覺與運動、學習與記憶、內臟活動以及情緒等多方面功能的調節。ACh是參與睡眠和覺醒的重要神經遞質，以ACh為遞質的神經元稱為膽堿能神經元（cholinergic neuron）。膽堿能神經元在中樞神經系統中分布極為廣泛，如丘腦后部腹側的特異性感覺投射神經元、脊髓前角運動神經元等，腦干網狀結構上行激動系統中的各個環節、前腦基底核、杏仁核、紋狀體、邊緣系統的梨狀區、海馬等部位也存在膽堿能神經元。網狀結構上行激動系統中主要位于中腦大腦腳背蓋外側部和腦橋大腦腳蓋部，經上行網狀結構背側通路至丘腦以及下丘腦，最后投射至大腦皮層。

膽堿能通路是腦干上行網狀激活系統中的重要組成成分，激活丘腦的膽堿能系統可以減少丘腦網狀核的緊張性抑制，從而促進丘腦與大腦皮層之間的傳遞。大腦皮層膽堿能系統起至基底核和基底前腦核，傳入到前腦基底部和間腦中間結構的膽堿能纖維參與情感的喚醒。在動物實驗中發現，破環大鼠的睡眠狀態時，腦電圖發生去同步化喚醒和醒覺反應，大鼠體內的乙酰膽堿釋放量也會成正相關增加，并能被膽堿能拮抗劑所抑制。

研究表明，膽堿能和兒茶酚胺能、組胺能、5-羥色胺能等單胺類系統一起調節機體的覺醒。這些膽堿能神經元核團和下丘腦視前區內的多種神經元共同作用，調節機體的覺醒-睡眠狀態，構成了控制行為發生轉變的雙穩態開關。若膽堿能系統功能喪失或缺乏乙酰膽堿會導致記憶和認知障礙。因此，乙酰膽堿是維持正常醒覺不可缺少的神經遞質，其水平的減少或者膽堿能神經元的損傷可能是意識障礙的發病機制之一。

2.單胺類

單胺類神經遞質包括去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺、組胺，這些神經遞質均與機體的覺醒活動密切相關。

（1）去甲腎上腺素能：

去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）分布于中樞和周圍神經系統中。NE能神經元可以酪氨酸為原料，經酪氨酸羥化酶及多巴β-羥化酶的作用生成NE。合成的NE在囊泡內與ATP按4∶1的比例結合而貯存，當動作電位到達末梢，囊泡中的NE、ATP、嗜鉻顆粒蛋白A及可溶性多巴β-羥化酶一起排入突觸間隙。NE作用終止的主要方式是75%～95%的釋放量被突觸前膜再攝取，另一小部位進入血液，被非神經組織攝取，經單胺氧化酶及兒茶酚胺氧位甲基移位酶作用而降解，外周組織中，NE代謝產物以3-甲氧-4-羥苯乙醇酸為主，在CNS中，則以3-甲氧-4-羥苯乙二醇為主。NE能神經元在中樞神經系統中分布廣泛，其胞體主要集中分布于延髓和腦橋。中樞NE能受體分為α受體和β受體，α受體可分為α1和α2兩型。NE具有中樞效應，能維持腦電和行為的覺醒，NE能神經元適當興奮可產生興奮與欣快情緒，過度興奮則導致躁狂與攻擊行為。

去甲腎上腺素主要與覺醒和快速動眼睡眠（rapid eye movement sleep，REMS）有關。位于延髓藍斑區的去甲腎上腺素能神經元發出的神經纖維主要投射至腦干感覺核、間腦感覺核、下丘腦、前腦基底部和新皮質（參與運動功能），其在覺醒期放電高度活躍，非快速動眼睡眠期（non-rapid eye movement sleep，NREMS）時稍弱，快速動眼睡眠時則不釋放。而位于腦橋及延髓側蓋核的去甲腎上腺素能神經元發出的纖維主要投射至脊髓及腦干核，其發揮的作用相對藍斑區較小。在動物實驗中發現，破壞動物的睡眠之后，藍斑核釋放的去甲腎上腺素顯著增多。并利用光基因技術刺激藍斑核的去甲腎上腺素神經元后，其釋放的去甲腎上腺素可以誘導動物從睡眠狀態轉變到覺醒狀態。藍斑核與腦干上行網狀激活系統相鄰，此處釋放的去甲腎上腺素可以發揮興奮大腦皮層的作用。由此可見，去甲腎上腺素是昏迷促醒的神經遞質之一，對大腦具有興奮作用。

（2）5-羥色胺：

5-羥色胺（serotonin，5-HT）能神經元以色氨酸為原料，在色氨酸羥化酶及5-羥色氨酸脫羧酶作用下合成5-HT。色氨酸羥化酶特異性較高，只存在于5-HT能神經元中，且含量少，活性較低，是合成5-HT的限速因子。5-HT貯存于囊泡中，釋放后被再攝取及單胺氧化酶降解而終止作用。5-HT主要經單胺氧化酶滅活生成5-羥吲哚乙酸，而在松果體內，5-HT經羥基吲哚氧位甲基移位酶及芳香烴胺氮位甲基移位酶作用生成黑色緊張素（褪黑素），后者能抑制垂體促性腺激素的分泌。5-HT能神經元胞體位于低位腦干中線附近的中縫核。

5-HT參與了上行網狀激活系統，主要在維持覺醒和警覺狀態時發揮著重要的作用。其細胞體位于腦干被蓋縫隙核，通過中間前腦束投射至大腦皮層及邊緣系統。5-HT同去甲腎上腺素類似，在覺醒期時放電高度活躍，非快速動眼睡眠期時稍弱，快速動眼睡眠時則停止放電。研究表明，當5-HT不足時，會引起情緒不穩，表現出不專心、焦慮性抑郁、易沖動和反應過度等，焦慮性抑郁會導致失眠。使用選擇性5-羥色胺回收抑制劑可以增加5-HT能的信號傳導，使5-HT不足恢復正常，從而緩解焦慮，改善失眠。當5-HT過多時，過多的5-HT使5-HT2A受體激活，此受體激活引起鉀離子通道開放，導致神經過度極化，可以促進覺醒，故也可引起失眠。5-羥色胺通路參與睡眠，對睡眠-覺醒周期具有調節作用，是昏迷促醒的神經遞質之一。

（3）多巴胺：

多巴胺（dopamine，DA）能神經元主要分布在中腦腹側被蓋區及黑質致密部，發出的神經纖維投射至中腦皮質、新皮質和中腦邊緣系統。DA與NE合成基本相似，但DA的囊泡中不含多巴β-羥化酶，腦內DA的主要產物是高香草酸。腦內DA能神經元胞體位于中腦和下丘腦。DA受體根據功能差別可分為兩個亞型：DA-1型受體和DA-2型受體兩個亞型，其中DA-1型受體的活性與腺苷酸環化酶有關，而DA受體阻斷劑則對DA-2型受體具有較強的親和力，凡用于抗精神病的藥物及治療帕金森癥的麥角堿均是通過DA-2型受體起作用。

多巴胺能系統對情緒、運動和行為的控制等很重要，同時，在覺醒中也發揮著十分重要的作用。研究表明，通過藥物增強多巴胺通路的功能可以改善機體覺醒和認知狀態，如用DA-1受體抑制劑可消除藥物莫達非尼（一種覺醒促進劑）的促醒作用，此外，抗精神病藥的主要治療作用也與其抗多巴胺功能有關。因此，多巴胺通路的完整性及其功能正常發揮對機體維持覺醒和促進昏迷促醒具有重大的意義。

（4）組胺能：

組胺（histamine，HA）是由組氨酸脫羧基而形成的，屬于自體活性物質之一。主要分布于丘腦、乳頭體和視上核，腦內合成的HA貯存于神經元和肥大細胞內。在肥大細胞內，組胺與肝素、堿性蛋白硫酸多糖形成復合物，此種形式的組胺更新緩慢，而神經元內組胺更新較快。組胺主要在組胺-N-甲基轉移酶作用下生成甲基組胺，再經單胺氧化酶作用轉化為3-甲基咪唑乙酸。中樞神經系統中HA能神經元集中在下丘腦、中腦、紋狀體及黑質。腦內HA受體又分為H1和H2兩型，H1型激動時產生興奮效應，H2型激動時則產生抑制效應。此外，神經系統中還存在H3受體，據文獻研究報道，H3受體是神經末梢的自身受體，抑制HA的釋放。

如果直接向腦室內注射HA，可出現血壓升高、心率加快、體溫下降及促進抗利尿激素的分泌，外周H1型受體興奮使支氣管、肺動脈、小動脈的平滑肌松弛，引起擴張血管作用。因此，保持錐體外系神經功能的正常有賴于DA和ACh能神經元及5-HT和HA能神經元這兩個系統的動態平衡，DA及5-HT能神經元為抑制性神經元，而ACh能及HA能神經元為興奮性神經元。有研究表明，在光照條件下大鼠的下丘腦前部神經元釋放的組胺要比黑暗條件下釋放的多，表明組胺可能和覺醒有關。其次結節乳頭體核內的組胺能神經元可以增強基底核內膽堿能神經元的活性，使得海馬內膽堿的含量增加，最終發揮改善認知能力的作用。由此可見，組胺也屬于興奮性神經遞質之一。

3.肽類物質

中樞神經系統中含有多種肽類神經遞質，主要包括Orexin、下丘腦調節肽、神經肽Y、阿片肽、血管升壓素、縮宮素、P物質、降鈣素基因相關肽、心房鈉尿肽等。

研究表明，多種肽類神經遞質中與意識功能關系最為緊密的是下丘腦尾部分泌的Orexin。Orexin屬于興奮性的神經肽，主要由外側下丘腦分泌，其神經元纖維可投射至控制快速動眼睡眠的腦橋被蓋區以及大腦藍斑核等多個調節覺醒-睡眠狀態的神經核團，外側下丘腦覺醒肽Orexin-A作為促進和維持覺醒的關鍵性神經遞質，Orexin-A能神經元在中樞系統內可廣泛投射至單胺能和膽堿能系統，可直接或間接地激活大腦皮層促進覺醒，抑制睡眠中樞鞏固覺醒。文獻報道，若敲除成年大鼠的Orexin基因，這些大鼠會表現出與嗜睡患者類似的覺醒-睡眠狀態。此外，文獻資料表明，Orexin與多巴胺能系統以及組胺能系統之間相互存在著聯系，Orexin可以選擇性地增強位于前額葉皮質和腹側核中的多巴胺神經元的活性水平，對認知和情感功能有潛在的調控作用，兩者失衡會導致認知和情感功能出現障礙。也有學者發現，能Orexin夠激活組胺能系統，從而發揮促醒的作用。由此可見，Orexin-A參與調控去甲腎上腺素、5-羥色胺、組胺、γ-氨基丁酸等眾多意識相關神經遞質的表達。總之，可以認為Orexin與正常覺醒狀態密切相關，在昏迷促醒中具有關鍵作用。其他肽類物質與意識功能的關系尚不清楚，但其出現紊亂和失調時也可能導致大腦皮層出現功能障礙。

4.γ-氨基丁酸

GABA的合成部位在神經末梢。谷氨酸經谷氨酸脫羧酶（GAD）作用生成GABA。GABA合成后與線粒體膜或突觸體膜結合而貯存。釋放的GABA經再攝取而終止其作用，在GABA轉氨酶作用下脫氨基生成琥珀酸半醛，后者經琥珀酸半醛脫氫酶作用生成琥珀酸，而進入三羧酸循環被徹底氧化。

GABA神經元在中樞神經系統中分布廣泛，在大腦皮層、小腦、丘腦基底核和脊髓中均發揮著作用。其主要分布于腦灰質內，尤以黑質、蒼白球含量最高。已知GABA受體有兩種亞型：GABA-A型受體和GABA-B型受體，其中GABA-A型受體主要集中于小腦的顆粒細胞層，為突觸后膜上的受體；GABA-B型受體主要集中于小腦的膠質細胞，為突觸前受體。GABA是中樞皮層的主要抑制性遞質，屬于抑制性神經遞質，對所有神經元都呈抑制作用，睡眠時皮層釋放GABA增加，主要發揮誘發和維持睡眠狀態的作用，同時可以使肌張力下降甚至喪失。其機制是：當GABA神經元激活后，會抑制腦干被蓋縫隙核5-羥色胺神經元和藍斑核內去甲腎上腺素神經元的活性，而5-羥色胺和去甲腎上腺素能神經元能夠抑制膽堿能神經元的活性，因此，當5-羥色胺和去甲腎上腺素神經元被抑制后，膽堿能神經元活性增加，最終會導致快動眼睡眠。

研究表明，視前核腹外側區和視前核中間區的GABA神經元會投射到上行覺醒系統和下丘腦外側神經纖維，從而阻止促醒神經元發揮作用。下丘腦視前區和基底前腦的GABA神經元同時也受單胺類系統和Orexin系統的支配，最終形成了對覺醒到睡眠狀態的聯合抑制。同時也發現，GABA受體激動劑藥物會減弱患者的覺醒狀態。由此可見，在昏迷狀態時，隨著GABA水平升高，加重了昏迷狀態，抑制了患者的系列覺醒活動。

5.其他物質

大腦中除了膽堿類、單胺類、肽類、γ-氨基丁酸等神經遞質外，也存在腺苷、苯二氮?類物質等其他物質，腺苷（adenosine，ADE）是一種促進睡眠的神經遞質。研究表明，當腺苷2A受體激活后，會抑制GABA能神經元，從而發揮促醒的作用。