三、陰道抗感染的特異性免疫

特異性免疫包括細(xì)胞免疫和體液免疫，分別由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，細(xì)胞介導(dǎo)免疫占主導(dǎo)地位。T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞都參與炎癥反應(yīng)的應(yīng)答，在陰道黏膜的抗炎癥方面以T淋巴細(xì)胞更為重要。T細(xì)胞按其功能和表面標(biāo)志物分為4個(gè)主要亞型，即誘導(dǎo)/輔助性T細(xì)胞（Ti/Th）、殺傷性T細(xì)胞（Tc）、抑制性T細(xì)胞（Ts）及遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞。

其中，輔助性T細(xì)胞在陰道黏膜的抗炎中發(fā)揮主要作用，CD4是其表面標(biāo)志。

1.細(xì)胞免疫

是多種細(xì)胞相互作用的結(jié)果。免疫細(xì)胞間相互作用導(dǎo)致多種細(xì)胞因子的釋放，由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。輔助性T細(xì)胞按免疫調(diào)節(jié)作用分為T(mén)h1及Th2細(xì)胞。Th1類(lèi)細(xì)胞因子包括IL-2、γ干擾素（IFN-γ）、IL-12和腫瘤壞死因子β（TNF-β）等，通過(guò)促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）及巨噬細(xì)胞活化和增殖，介導(dǎo)細(xì)胞免疫。Th2類(lèi)細(xì)胞因子包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等，其主要功能在于刺激B淋巴細(xì)胞增殖，并產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。

（1）Th1細(xì)胞：

Th1細(xì)胞表達(dá)IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫活性及抗擊念珠菌的抗性，能夠介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)及炎癥免疫應(yīng)答，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答、激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞進(jìn)入抗真菌狀態(tài)。其介導(dǎo)的有效免疫反應(yīng)是陰道局部抵抗念珠菌侵襲的重要防御機(jī)制。

1）IL-2：

即T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，促進(jìn)未分化（Th0）細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，其水平高低反映了細(xì)胞免疫功能的變化。

2）IL-6：

作為免疫調(diào)節(jié)的多功能細(xì)胞因子，IL-6誘導(dǎo)活化的B細(xì)胞合成分泌免疫球蛋白M（IgM）、IgG和免疫球蛋白A（IgA），能夠反映機(jī)體炎癥水平和抗體水平。感染初始階段，IL-6增強(qiáng)了嗜中性粒細(xì)胞的活性、促進(jìn)對(duì)感染的防御能力。作為IL-6的重要來(lái)源，陰道上皮能夠表達(dá)IL-6調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，提高局部對(duì)念珠菌感染的非特異性免疫防御。

3）IL-8：

是女性生殖道抗微生物反應(yīng)的標(biāo)志物之一，參與了多種陰道炎癥的免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。體外研究表明，作為趨化因子的IL-8通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)正反饋調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞活化、聚集于炎癥部位，促使產(chǎn)生更多的IL-8等細(xì)胞因子，從而介導(dǎo)陰道局部的免疫反應(yīng)。

4）IL-12：

主要由單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、上皮細(xì)胞產(chǎn)生，刺激活化型T細(xì)胞增殖，促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化的必需細(xì)胞因子；同時(shí)誘導(dǎo)、激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，并促進(jìn)其分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，增強(qiáng)CD8+CTL細(xì)胞殺傷活性。

5）TNF-α：

活性作用廣泛，能促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的活化，對(duì)誘發(fā)凋亡過(guò)程、消除炎癥具有重要作用。

6）IFN-γ：

能夠活化CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞、激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，使其進(jìn)入抗真菌狀態(tài)。

（2）Th2細(xì)胞：

Th2細(xì)胞表達(dá)的IL-4、IL-6、IL-10主要介導(dǎo)體液免疫，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體，誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，與感染的持續(xù)和慢性化相關(guān)；介導(dǎo)過(guò)敏性反應(yīng)或自身免疫性疾病，對(duì)Th1細(xì)胞應(yīng)答有抑制作用，進(jìn)而使機(jī)體對(duì)真菌易感。

1）IL-4：

對(duì)促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和增殖有不可替代的作用，同時(shí)抑制向Th1細(xì)胞分化。IL-4及隨后產(chǎn)生的細(xì)胞因子（IL-10等）能夠響應(yīng)念珠菌抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，降低中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞吞噬殺傷念珠菌的能力和T細(xì)胞增殖能力，阻斷IFN-γ活化后所產(chǎn)生的效應(yīng)。

2）IL-10：

是介導(dǎo)免疫抑制的關(guān)鍵細(xì)胞因子，抑制單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，降低單核巨噬細(xì)胞的抗原遞呈能力，抑制單核巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)。同時(shí)能夠下調(diào)Th1細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子、抑制干擾NK細(xì)胞活性，從而抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答，增強(qiáng)對(duì)念珠菌感染的易感性。

3）IL-6：

與其他因子不同的是，IL-6是具有促進(jìn)和調(diào)節(jié)免疫功能的細(xì)胞因子。作為生殖道上皮細(xì)胞響應(yīng)念珠菌感染而產(chǎn)生的促炎因子，IL-6誘導(dǎo)活化的B細(xì)胞合成IgM、IgG和IgA，同時(shí)活化嗜中性粒細(xì)胞、調(diào)節(jié)白細(xì)胞運(yùn)輸和/或激活這些細(xì)胞強(qiáng)烈的抗真菌反應(yīng)，促進(jìn)局部特異性細(xì)胞免疫的建立，增強(qiáng)了免疫功能。

（3）Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞間的相互作用：

目前普遍認(rèn)為，Th1、Th17細(xì)胞可促進(jìn)相關(guān)免疫對(duì)病原菌的清除，Th2細(xì)胞則對(duì)病原菌清除起相反作用。Th1/Th2比值監(jiān)控人體免疫功能，是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)。Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞具有交叉調(diào)節(jié)作用，兩者相互抑制。若感染發(fā)生，原有的Th1/Th2平衡被打破，出現(xiàn)Th1細(xì)胞或Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)，引起陰道局部異常免疫應(yīng)答，進(jìn)而出現(xiàn)病理狀態(tài)。

Th1細(xì)胞由IL-12和IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生，表達(dá)Th1轉(zhuǎn)錄因子T-bet并產(chǎn)生IFN-γ，促進(jìn)念珠菌的清除。研究顯示，IL-12在系統(tǒng)性念珠菌病和黏膜性念珠菌病中，是主要的免疫應(yīng)答，在Th17細(xì)胞及其相關(guān)免疫因子存在時(shí)，往往掩蓋一部分IL-12的重要性，因而在關(guān)注IL-23因子的作用時(shí)，IL-12的功能應(yīng)被重新評(píng)估。IL-1β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β（TGF-β）、IL-6、IL-22 可誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞，分泌IL-17和IL-22招募中性粒細(xì)胞。Th17細(xì)胞通過(guò)TGF-β誘導(dǎo)可產(chǎn)生IL-17和IL-10。研究顯示，Th17細(xì)胞在外陰陰道念珠菌病中有強(qiáng)烈反應(yīng)，IL-17可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽，這在抗念珠菌感染中起重要作用。而IL-10、IL-4誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2細(xì)胞，進(jìn)而分泌IL-4、IL-5和IL-13來(lái)降低真菌清除。

研究結(jié)果表明，不同陰道感染狀態(tài)下，陰道內(nèi)IFN-γ、IL-5、IL-2、IL-13、IL-8等水平有不同程度的升高或降低，說(shuō)明在陰道感染狀態(tài)下，陰道局部細(xì)胞免疫功能也發(fā)生了一定變化。

2.體液免疫應(yīng)答

外來(lái)抗原進(jìn)入機(jī)體后誘導(dǎo)抗原特異性抗體產(chǎn)生的過(guò)程，稱(chēng)體液免疫應(yīng)答，主要由B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。體液免疫應(yīng)答是機(jī)體免疫防御體系中的重要組成部分，在機(jī)體抵御病原微生物感染過(guò)程中起著重要作用。

體液免疫應(yīng)答的主要組織部位是淋巴結(jié)、脾和黏膜下淋巴組織等外周免疫器官。抗體又稱(chēng)免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），根據(jù)其結(jié)構(gòu)中重鏈C區(qū)抗原特異性的不同，分為IgG、IgM、IgA、IgD、IgE 5類(lèi)。IgG是血清和細(xì)胞外液中的主要抗體成分，約占血清免疫球蛋白的80%，是再次體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體，體內(nèi)分布廣泛，是機(jī)體抗感染的力量。IgM雖然只占血清免疫球蛋白的5%～10%，但卻是個(gè)體發(fā)育中最早出現(xiàn)的抗體，同時(shí)也是體液免疫應(yīng)答中最早出現(xiàn)的抗體，是抗感染的先頭部隊(duì)。初次體液免疫應(yīng)答的延遲相（從抗原免疫到抗體水平達(dá)到高峰的時(shí)間）為6～10天，最初幾天血清中的抗原特異性抗體主要為親和力較低的IgM，后期以IgG為主。初次體液免疫應(yīng)答過(guò)程中，血清中抗原特異性抗體的高峰濃度較低且維持時(shí)間較短。再次體液免疫應(yīng)答的延遲相僅為4～5天，血清抗體以IgG為主，其高峰濃度較高且維持時(shí)間較長(zhǎng)。IgA可分血清型IgA、分泌型IgA（secretory IgA，sIgA）兩種。SIgA是陰道黏膜局部感染所產(chǎn)生的主要球蛋白，并且是抵御細(xì)菌和病毒入侵的第一道防線。女性生殖道含有豐富的漿細(xì)胞，可產(chǎn)生大量sIgA，對(duì)生殖道黏膜的感染起到防御作用。

正常情況下，陰道內(nèi)都可檢測(cè)到IgG、IgM、IgA及IgE，一般均處于正常水平，特別是sIgA。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，陰道感染組的sIgA及IgG水平較正常對(duì)照組均明顯升高，推測(cè)體液免疫應(yīng)答在抗感染中可能有一定作用，但其確切作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。在外陰陰道念珠菌病或細(xì)菌性陰道病（BV）中，sIgA及IgG常作為觀察指標(biāo)之一，以衡量陰道局部免疫反應(yīng)能力。健康婦女宮頸黏液栓中含大量IgG和IgA，妊娠婦女明顯高于非妊娠婦女，這都說(shuō)明抗體在陰道中起免疫保護(hù)作用。

（陳　頤）