第四節　以趨化因子為靶點的阿爾茨海默病創新藥物研發進展

目前還沒有以趨化因子為靶點的治療阿爾茨海默病的創新藥物。但如前所述，趨化因子在炎癥反應中具有重要的作用，目前針對炎癥調節的藥物的研究可能為未來以趨化因子為靶點的抗阿爾茨海默病創新藥物的研發提供思路和借鑒。下面就目前調節炎癥為主要作用的抗阿爾茨海默病藥物進行總結。

1.中醫藥治療AD

作為中華傳統瑰寶的中藥具有多系統、多環節、多途徑、多靶點且不良反應小的特點，在防治老年性疾病方面有著豐富的理論基礎和實踐經驗以及潛在的優勢。臨床已證實某些中藥復方具有抗AD的功效，如化痰開竅方、六味地黃湯、復方大黃制劑、補中益氣湯等，在AD、神經衰弱等精神性疾病中發揮了顯著的療效。六味地黃湯具有補腎填精益髓的功效，能改善智能、延緩衰老。現代研究發現六味地黃湯通過抑制小膠質細胞活化和炎癥因子的分泌，從而降低血清、海馬和皮質內炎癥因子的水平［56］。除了六味地黃湯之外，當歸芍藥散、十全大補湯等經典中藥復方也被許多醫藥學者應用于動物實驗和臨床抗AD研究中。目前公認的具有抗AD功效的單味藥有人參、何首烏、五味子、淫羊藿、石菖蒲、丹參、絞股藍、葛根等。國內外學者對這些中藥化學成分進行了大量的研究，結果表明其中的活性成分包括生物堿類、酚酮類、皂苷類和多糖類，如石杉堿甲、人參皂苷以及銀杏葉提取物中的黃酮類物質、姜黃素和旋覆花內酯等。這些單體可以通過不同的途徑發揮抗AD的作用，如姜黃素可以提高小膠質細胞對Aβ的吞噬能力，漢黃芩素可以抑制小膠質細胞的遷移［57-58］。銀杏葉提取物中含有的成分，可以降低炎癥反應中NO含量，具有抗氧化、提高認知功能等作用，已被開發成不同劑型的暢銷藥物，如銀杏達莫注射液、銀杏葉提取物注射液等。

我國依據中醫藥辨證論治的觀點，研發抗AD的藥物，雖然取得了一定的成績，但與西藥和國際上關于治療AD的天然藥物相比較，中醫藥治療AD的效果仍存在一定的差距，如藥物分子結構和作用機制不明確等。因此，中醫藥工作者在繼承前人經驗與成果的同時要揚長避短，才能為治療AD提供新的思路。

2.姜黃素與AD

姜黃素（curcumin）是從姜黃（turmeric）中分離出的一種化合物，占姜黃成分的3%～5%。自20世紀90年代初，科學家們就開始關注這類物質，并認為它可能是導致姜黃產生多種促進健康作用的潛在組成，有望用于治療癌癥和阿爾茨海默病等疾病。研究發現，姜黃素能抑制環氧合酶-2（COX-2）、磷酸酯酶、轉錄因子和膜磷脂的有關酶類，減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放，抑制AP-1、NF-κB、TNF-α、IL-β以及IL-12 p40/70和IL-12 p70表達，減輕炎癥和抑制炎癥細胞因子轉錄是其主要化學特性，姜黃素抑制促炎細胞因子的產生具有不同的靶細胞作用。在一項為期18個月的雙盲、對照試驗中，共招募了40名患有輕度記憶衰退的中老年人［59］。參與者被隨機分成兩組，每天分別接受兩次90mg的姜黃素或者安慰劑。研究結果顯示，相較對照組，姜黃素組的參與者在記憶力、注意力方面有顯著提高。具體來說，服用姜黃素的人其記憶力在18個月內提高了28%，同時他們的情緒也得到了輕微改善。此外，大腦正電子發射體層攝影（positron emission tomograph，PET）結果顯示，姜黃素組參與者的大腦杏仁核、下丘腦中的淀粉樣蛋白和τ蛋白（都是與阿爾茨海默病相關的蛋白質）累積明顯少于對照組。還有研究顯示通過改變劑型，提高姜黃素的生物利用度，可以改善學習記憶。

然而，盡管被寄予“厚望”，但關于姜黃素治療疾病的實質性進展卻并不多。Nature雜志曾經“潑冷水”的文章就認為，沒有證據表明，姜黃素有任何特別的治療效益。姜黃素在生理條件下是不穩定的，且不容易被身體吸收。這些特性表明，它可能并不是一個好的候選藥物。而先后出爐的這兩項新成果，就進一步支持了姜黃素的治療潛能。

3.非甾體抗炎藥與AD

流行病學證據表明，長期應用非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）可以降低AD的發病風險或保護認知。研究證明，阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、萘普生和羅非昔布等多種NSAID可能通過多種途徑抑制炎癥反應以影響AD發病［60］，如抑制COX、前列腺素的合成及下游TNF-α；減少小膠質細胞活化和炎癥基因表達；激活PPARγ，抑制AD患者腦中炎癥反應；抑制γ分泌酶活性，選擇性減少Aβ₄₂產生［61］，從而減輕Aβ神經毒性作用，減輕CNS炎癥級聯反應，保護神經元。Lichtenstein等［62］研究證明NSAID布洛芬及其衍生物（R-氟比洛芬）可通過RhoGTPase/PAK/ERK依賴途徑調節星形膠質細胞的可塑性以發揮治療AD的作用。Di Stefano等［63］將布洛芬與抗氧化劑硫辛酸制成復合藥物，發現其能減輕AD大鼠模型腦中淀粉樣沉積，改善大鼠的行為學能力。R-氟比洛芬能抑制γ分泌酶表達，抑制Aβ形成，長期服用能減輕AD動物模型腦中淀粉樣變。在AD Ⅱ期臨床試驗中，R-氟比洛芬能改善患者的認知和行為操作，顯著降低其精神癥狀發生率，縮短首次精神癥狀的持續時間，總體耐受性良好［64］。目前R-氟比洛芬在美國已進入Ⅲ期臨床試驗階段，此試驗可能為該藥防治AD的可行性提供指導。此外，Breitner等［65］在AD抗炎預防試驗基礎上進一步研究發現NSAID對AD發病的后期階段有不利影響，而采用常規NSAID萘普生的無癥狀人群在2～3年后降低了AD的發生率。因此認為NSAID在AD的不同階段作用不同。NSAID的臨床應用極為廣泛，開發其對AD的防治作用，有望擴展其臨床適應證，對合并存在炎性過程的多種疾病也大有裨益，但其安全有效的劑量有待進一步研究。

尚無基于炎癥假說的AD臨床試驗成功實例，正在進行的有近10項（表3-2），而宣告失敗的已有數十項，其中有5項是非甾體抗炎藥。