第四節(jié)　人類基因組計(jì)劃和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

（一）人類基因組計(jì)劃

2001年國(guó)際人類基因組計(jì)劃（human genome project，HGP）測(cè)序聯(lián)盟繪制出第一張人類基因組草圖，人類基因組計(jì)劃最終由美、英、法、德、日、中六國(guó)逾千名科學(xué)家共同完成。2004年國(guó)際人類基因組測(cè)序聯(lián)合體發(fā)布了完整的人類基因組序列，該基因組序列約28.5億個(gè)核苷酸，覆蓋了大約99%的常染色體區(qū)域，發(fā)現(xiàn)2萬(wàn)~2.5萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因。HGP完成的過(guò)程中，由于第一代測(cè)序技術(shù)在通量、成本、時(shí)間和大片段重復(fù)序列的局限性，促使了人們對(duì)NGS的開(kāi)發(fā)。NGS使測(cè)序速度大幅提高，目前完成一個(gè)人類基因組的測(cè)序只需很短的時(shí)間。TGS最大的特點(diǎn)是單分子測(cè)序，是針對(duì)NGS技術(shù)讀長(zhǎng)較短缺陷開(kāi)發(fā)的新技術(shù)，現(xiàn)已進(jìn)入到臨床研究和臨床檢測(cè)工作，具有良好的應(yīng)用前景。

HGP的完成對(duì)于生物學(xué)、醫(yī)學(xué)乃至整個(gè)社會(huì)產(chǎn)生了不可估量的影響。HGP的完成對(duì)于遺傳病的基因診斷、發(fā)病機(jī)制研究，對(duì)基因藥物的開(kāi)發(fā)、靶點(diǎn)篩選、個(gè)體化藥物治療等都具有重要意義。

（二）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

隨著HGP的完成，測(cè)序技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展、大數(shù)據(jù)的應(yīng)用等，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一個(gè)全新概念“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision medicine）”應(yīng)運(yùn)而生。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)是利用大樣本人群與特定疾病類型的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等多組學(xué)數(shù)據(jù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析、鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找疾病的分子病理機(jī)制和治療靶點(diǎn)；結(jié)合分子分型、分子影像和分子病理等，進(jìn)行精確亞分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)特定患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療，提高疾病預(yù)防、診斷和治療的有效性。

實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要全面、準(zhǔn)確的大數(shù)據(jù)信息平臺(tái)和個(gè)體化信息平臺(tái)。對(duì)個(gè)體而言，個(gè)人多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)將是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)，包括表型譜、基因組序列、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、宏基因組和代謝組等數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)于群體或疾病而言，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還需要全面、準(zhǔn)確的大數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)，類似“百萬(wàn)人基因組計(jì)劃”“糖尿病代謝組計(jì)劃”“環(huán)境暴露組研究計(jì)劃”等。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系還包括精準(zhǔn)的健康管理，目前疾病管理已經(jīng)從以醫(yī)院為主要場(chǎng)所、以藥物治療為主要管理內(nèi)容的臨床管理，轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)疾病發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程進(jìn)行管理，實(shí)施“未病先治”的概念。

精準(zhǔn)診斷需要基因組、蛋白組等檢測(cè)與臨床表型、各種臨床檢查結(jié)果的整合，包括分子影像和分子病理的分子診斷。分子診斷將結(jié)合基因組數(shù)據(jù)、不同病理類型的分子標(biāo)志物、代謝組學(xué)及微生物組學(xué)等結(jié)果對(duì)疾病進(jìn)行更細(xì)致的分類。分子影像包括特異性的分子探針，數(shù)字化、高分辨率、高維度、結(jié)合形態(tài)和功能變化的影像數(shù)據(jù)。同時(shí)，網(wǎng)絡(luò)化、共享和人工智能也將有利于疾病的精確診斷和數(shù)據(jù)挖掘。

精準(zhǔn)治療是針對(duì)個(gè)體不同的分子病理機(jī)制和藥物敏感性來(lái)進(jìn)行個(gè)體化用藥，達(dá)到最佳劑量和最小副作用的目的。在基因方面，基因變異、表觀遺傳組、蛋白組、代謝組等都影響著藥物的敏感性和治療效果。而環(huán)境因素方面，吸煙、飲食、體內(nèi)微生物種群、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、代謝也對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。另外，個(gè)體基因型是靶向用藥的基礎(chǔ)之一；結(jié)合個(gè)體的精準(zhǔn)分子診斷、分子分型、暴露環(huán)境因素、代謝特征等給予不同的方案治療，實(shí)現(xiàn)高效的精準(zhǔn)治療目的。

（夏　昆　胡正茂）