第二節 新生兒視網膜疾病流行病學

一、早產兒視網膜病變流行病學

20世紀初期，低胎齡、低出生體重早產兒很難存活下來，因此研究者對存活早產兒在嬰兒期間的眼科以及全身發育情況所知甚少。隨著新生兒護理、救治醫學技術日益進步，早產兒存活量增加，存活早產兒在兒童期間出現視力受損、盲眼的情況逐漸被發現，他們的眼內情況受到越來越多的關注、研究。ROP是采用醫學科技挽救早產兒生命時未曾被預料到的后果，現在人類還在致力運用更多現代醫學干預來解決它。

1942年，Terry首次以個案報告“早產兒晶體后纖維增生癥（retrolental fibroplasias，RLF）”。Owens等進一步首次報道一系列RLF患兒觀察結果，首用“早產兒視網膜病變（ROP）”描述了RLF的急性期病變，ROP命名一直沿用至今。Campbell等認為該病發生、發展與高濃度吸氧有關。1947—1956年這段時間，ROP的研究范圍小，且處于早期摸索階段，有一定的局限性，我們將之歸為“ROP認識初始期”較適宜。

國外ROP流行病學研究學者按照ROP流行特點、臨床篩查指標與干預、基礎研究的成果和全世界各國ROP工作成果等綜合狀況提出按年代來劃分ROP流行病學史（20世紀50年代后期—1969年，1970—2000年，2001—2010年，2011—2014年）。參照國外作者劃分ROP流行病學史報告，結合我國ROP實踐，我們自“ROP認識初始期”后，分為以下三個時期來闡述。

（一）20世紀50年代后期—1969年

這一時期，早產兒出生數量逐年增加，早產兒救治醫學不斷改善、進步，早產兒存活率上升，肺、支氣管發育不良等并發癥減少，隨之而來的卻是ROP發病率攀升，盲童數量增加。

Kinsey等合作發表的臨床研究報告認為“高濃度氧”是ROP發病率攀升的主要原因，引發了當時新生兒病房醫療實踐的急劇轉變，強化了對新生兒、嬰兒病房“自由用氧”限制措施；這大幅降低了早產兒ROP發病率和ROP盲童數量，但同時又帶來了早產嬰兒死亡率、全身各系統疾病發病率急速上升。若單純限制吸入氧體積分數的策略，每預防1個ROP患兒致盲，付出的代價是16個患兒由于低氧而死亡，“一升一降，又一降一升”是該時期的特點。這促進了“如何合理用氧”“氧療技術”的研究、應用，以及新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）醫學技術發展和應用等方面的新發展和進步。通過對ROP病例的臨床觀察和研究資料積累、分析，逐漸揭示了ROP患兒的眼部及視網膜變化。

（二）1970—2000年；2001—2013年

此階段開始重視“氧濃度”及“合理用氧”，且隨著NICU醫學技術進步及推廣應用，美國、歐盟等高經濟收入國家或地區的胎齡≤32周，出生體重≤2 000g的早產兒存活率顯著增加；ROP篩查、醫學干預手段在大數量新生兒、早產兒的臨床應用研究中不斷取得階段性成果。國際ROP命名委員會制定了ROP診斷及命名的規則。美國出臺早產兒合理用氧及ROP篩查指南；以早產兒視網膜病變冷凝治療協作組（cryotherapy for retinopathy of prematurity，CRYO-ROP）的流行病學調研報告和冷凝科學規范臨床研究為代表的短期、長期結果資料的逐步發表，推動了ROP規范篩查與干預治療的快速進步。ROP發病危險因素、發病機制的研究方面也有了很多新發現，采取相應醫學干預方法，“需治療ROP”（重癥ROP）治療方法獲得推廣應用，其療效獲得臨床驗證，ROP發病率逐年下降，且趨向相對穩定；早產兒死亡率、肺及支氣管發育不良等全身性疾病、并發癥得到有效控制。高經濟收入國家的ROP篩查與干預的成功經驗和方法，在全世界推廣實踐。

我們嘗試把這一時期按照ROP流行病學方面出現的不同側重點分為1970—2000年和2001—2013年兩個階段分別敘述。

1.1970—2000年

該階段，高經濟收入國家根據自身國情探索、開展ROP篩查和干預、治療，臨床病例觀察、研究，不斷累積了較多經驗；制定指南、規則，頒布和推廣是這個時段的特點。1984年在美國眼科年會上，來自11個國家的23名專家（包括兒科、兒童眼科和玻璃體視網膜疾病專家）組成了早產兒視網膜病變分期委員會（International Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity，ICCROP），推薦在全世界采用統一的早產兒視網膜病變分類法（International Classification of Retinopathy of Prematurity，ICROP）。1984年后依照該國際分類法，美國早產兒視網膜病變冷凝治療協作組實施前瞻性多中心臨床研究。隨后，早產兒視網膜病變早期治療協作組（early treatment for retinopathy of prematurity cooperative group，ETROP）、早產兒視網膜病變激光治療協作組（laser ROP study group）相繼開展前瞻性多中心臨床研究。

1986年美國早產兒視網膜病變冷凝治療協作組開始研究“經鞏膜冷凝”治療重癥ROP，基于大數量病例對“需治療ROP”的分區及分期指征、治療效果及評判標準、視功能與預后、眼組織結構、眼部并發癥、屈光不正狀況、對全身發育影響等多方面開展研究，相繼發表了3年、5年、10年、15年等一系列追蹤研究結果報告。10年研究結果報告ROP冷凝治療組因ROP發生視力不良的比例為44%，對照組為62%；發生后極部視網膜皺褶、視網膜脫離等不良組織結構改變，冷凝組為27%，對照組為48%。這為針對ROP科學開展篩查、防治打開了一扇“光明大門”，全世界的ROP篩查、防治借鑒這些成功經驗而得以逐步推廣鋪開。

1987年，依照上述的研究成果和經驗，國際ROP命名委員會在美國眼科年會上進一步討論、修正、完善了1984年ROP國際分類法，收納了早產兒視網膜病變閾值病變（threshold ROP）、閾值前病變（pre-threshold ROP）的概念。

進入20世紀90年代，ETROP多中心前瞻性隨機對照研究激光光凝與冷凝治療ROP的療效、眼底組織結構改變、屈光不正狀況等變化、結果。統計學分析數據表明：激光光凝治療均明顯優于冷凝治療。目前激光光凝治療ROP已基本替代了冷凝治療，且可以在NICU床邊施行。

總結自1984年以來的ROP臨床與基礎研究成果，1997年美國眼科學會、美國小兒眼科學會與斜視學會聯合正式發布了《早產兒視網膜病變篩查指南》。有關這個階段世界各國ROP流行病學發生、發病與治療情況，匯總見表1-1-2。

2.2001—2013年

21世紀可視為ROP流行病學第二個時期的第二階段。北美、西歐等地區的高經濟收入國家在前述第一階段ROP篩查、干預治療等方面取得的經驗成果，在中國、印度、東南亞、非洲等發展中國家、地區逐步推廣鋪開，很多國家相繼發布適合各自國情的篩查指南，開展ROP篩查、治療。全世界眼科、兒科專家們對ROP主要病因取得了比較一致的看法：ROP發病、病情發展為重癥ROP（潛在性致盲），與早產兒胎齡、出生體重最密切相關，其中出生體重顯得更為重要。早產兒視網膜血管發育不成熟是發生視網膜病變的生理病理基礎。

2003年在美國加利福尼亞召開世界第三屆ROP會議，與會專家們就ROP遺傳學、ROP發病機制、新的臨床研究發現、先前發布的ROP國際分類法和新增補充概念、新的治療方法探索等進行了廣泛的討論與總結。

Lutty等及隨后的Flynn等基于大量基礎研究和過去積累的豐富臨床資料，在ROP發病機制研究上取得了突破性成果，闡述了胚胎期視網膜血管發育存在“vasculogenesis”和“angiogenesis”2個相對獨立又有連續性的階段，同時指明在這2個階段分別受胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）-1和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）2個關鍵生物因子調控影響，揭示了ROP發生與發展過程存在“Ⅰ期（PhaseⅠ）”和“Ⅱ（PhaseⅡ）”2個關系緊密的演變過程，ROP流行病學資料結合基礎研究取得了很大成功和突破。

2005年，世界衛生組織（WHO）召集1987年國際ROP命名委員會的專家及新補充專家，共同對1987年ROP國際分類法主要標準充分討論，并再次予以確認。在ROP分類中補充：極低出生體重早產兒極重型“急進型后極部早產兒視網膜病變”正式定義命名為：aggressive posterior retinopathy of prematurity（AP-ROP）；ROP附加（plus）病變增加了早期病變的定義并命名為“pre-plus”，對眼底篩查時Ⅰ區范圍界定、檢查方法進一步解釋。委員會表示，經過多年努力，ROP篩查、干預治療、臨床與基礎研究等工作已在全世界范圍有序、規范地實施、推廣開來；該項工作已邁入常態。

2006年美國眼科學會、美國兒科學會又對2001年制定的《早產兒視網膜病變篩查指南》進行了修訂，并補充了其第2版的新要求、說明。明確了“ROP”是一個專有名詞，定義為單指發生在未成熟視網膜組織上的一個病理過程，其可能會發展成牽拉性視網膜脫離，從而導致功能上的損害或完全失明，這個命名定義嚴格消除了在ROP認識和工作中的歧義。對ROP流行病學臨床篩查資料分析時，強調急性期ROP篩查開始時間需要按新生兒胎齡（矯正胎齡）統計；需治療ROP發生“時間窗”的窗口時間點，矯正胎齡比出生后胎齡更有直接相關性。該指南明確指出，ROP篩查指南是探索性的而不是循證醫學的文件。在2013年，美國兒科學會眼科分會、美國眼科學會、美國兒童眼科與斜視學會、美國矯形與整形學會又一次聯合發布了ROP篩查的新指南。再一次確認2006年指南中關于ROP的嚴格定義。

流行病學調查研究報告ROP發生、發展的危險因素較多，有臨床意義的主要包括：先兆子癇（子癇）、出生后嬰兒低血壓、產程用子宮收縮藥、新生兒評分低、新生兒窘迫綜合征、肺支氣管發育不良、呼吸暫停、肺表面張力劑應用、呼吸機通氣、輔助用氧、動脈導管未閉、缺氧缺血性腦病、非甾體抗炎藥使用、貧血、血小板減少、輸血、敗血癥、新生兒肺炎、酸中毒、低碳酸血癥、顱內出血、低血糖、胎膜早破、子宮絨毛羊膜炎、營養狀況差等；但這些僅是ROP發生、發病的影響因素，只有胎齡和/或出生體重是根本因素。“何為安全用氧標準？”仍是ROP流行病學研究的突出問題。

高體積分數氧吸入與ROP之間的關聯已是公認的事實。STOP-ROP多中心研究協作組、Askie、BOOST Ⅱ多中心研究協作組等的諸多研究顯示，早產兒出生后早期氧療維持高氧飽和度目標、氧和血氧分壓非正常波動可明顯增加ROP，尤其是需治療ROP的發病率。

《2010美國心臟協會心肺復蘇及心血管急救指南》指出，對胎齡<32周的早產兒采取空氣吸入是不合適的，這可能導致低氧或高氧情況。國際新生兒復蘇項目發布的早產兒復蘇指南中，亦認為對早產兒采取空氣或純氧復蘇不合適。至今仍然沒有出現一部得到新生兒科、兒童眼科專家們廣泛認可的用氧指南，這是流行病學時期第二階段出現的迫切、亟需更大范圍多中心研究解決的難題。

第二個時期的第二階段內，許多國家ROP發病率相對穩定，防治效果明顯，這一階段也要求以2013年新發布的《早產兒視網膜病變篩查指南》替代之前的老指南。此時的研究者們特別期待早產兒“氧濃度”“合理用氧”的臨床和基礎研究取得新的突破，進而使專家們能制定出全世界認同的規范、指南來指導臨床實踐。有些新生兒專家、小兒眼底病科專家認為這是下一個ROP流行病學時期的重要工作和重要特點。第二個時期第二階段世界各國ROP篩查發病率匯總見表1-1-3。

表1-1-4、表1-1-5為美國全國三個年份住院新生兒中的早產兒依不同胎齡、出生體重分組的ROP發病情況。這些大數據表明：美國進行正規ROP篩查已30多年，目前符合其篩查標準的早產兒中ROP發病率仍然維持在較高水平；胎齡越小發病率越高，出生體重越低發病率越高。超篩查標準范圍，即出生胎齡>33周；或出生體重>2 000g早產兒仍然可篩查到ROP患兒。超低出生體重早產兒存活數量增加，ROP總量增加。這也說明全世界ROP防控形勢不容樂觀，ROP機制研究仍面臨很大挑戰。

3.中國2000—2013年

中國開始按國家的ROP篩查指南進行ROP流行病學研究與防治是在21世紀初。當時中國一些大城市出現早產兒救治存活后，因發生ROP（晚期病變）致盲的報道，在社會上引起很大反響。國內專家按前期工作對ROP相關認識和初步檢查提供意見，于2004年由衛生部向全國醫療衛生機構正式發布了《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》，北京大學人民醫院黎曉新教授撰寫的《我國早產兒視網膜病變特點和篩查指南》發表于《中華眼底病雜志》。隨后北京、上海、廣州、深圳等沿海和中心城市逐步開展ROP的篩查和干預治療，對ROP的認識很快普及到國內廣大民眾。相關研究人員在2004年、2008年和2012年以“早產兒視網膜病變研究專題”連續組稿和約稿，刊發了數十篇ROP方面的論文。《中華眼科雜志》《中華兒科雜志》等期刊也相繼發表了ROP和NICU方面的技術，以及早產兒治療用氧方面的臨床研究論文，反映了我國ROP流行病學、ROP防治相關研究正在快速追趕世界先進水平的成果與進步。

自2003年起，深圳市眼科醫院、深圳市人民醫院和深圳市婦幼保健院新生兒科一批中青年醫生攜手合作，在深圳地區全力開展ROP篩查和干預治療工作，結合國外ROP工作先進經驗，實行眼科醫生進NICU與新生兒科醫生密切合作的方式，共同完成ROP篩查，采用雙目間接檢眼鏡下激光光凝系統在NICU床邊施行激光光凝治療“需治療ROP”患兒。2007年，上述三家醫院醫務人員撰寫出版我國首部ROP專著《早產兒視網膜病變》，得到原“中華醫學會圍產醫學分會主任委員”葉鴻瑁教授肯定，稱之為“ROP深圳篩查防治模式”。經過10多年努力，深圳地區ROP篩查、干預治療、防控獲得良好效益。ROP篩查基本覆蓋全市各區、鎮；“需治療ROP”的患兒100%獲得及時干預治療；深圳市已多年無ROP 4期以上嚴重病例發生。

ROP發病率按年度變化，中國廣東省深圳市、湖南省長沙市和美國具體情況對比見圖1-1-2、表1-1-6~表1-1-8。

上述是中國兩地ROP篩查、防控多年的工作情況及逐年變化情況，大體上能反映我國ROP工作進步動態：初期篩查總例數少，后逐年增加，覆蓋醫療機構數量也逐漸增加；發病率初期較高，需治療者所占比例也較高，不時還發現因ROP致盲的患兒。隨著NICU不斷建立及早產兒救治技術提升，用氧規范、ROP篩查技術及儀器進步和普及，社會廣大家長認同感的提升，以及ROP醫學知識普及宣傳，近年來接受篩查的總人數明顯增加。一些先進地區基本做到了全覆蓋且篩查總量波動不大，而ROP發病率基本維持在相對穩定范圍內；“需治療ROP”病例能得到及時治療，基本避免了ROP盲。

對比相同階段的美國2000—2012年全國大數據，住院4周新生兒中ROP發病率等情況，我國一些ROP篩查、診治工作先進地區在主要指標方面正在追趕國外先進水平。

目前中國各省（直轄市、自治區）都開展了ROP篩查、干預治療，并報告了ROP發病率及開展工作情況（表1-1-9）。可以看出各地差異較大，西北、西南地區，“窮、邊、少”地區普遍落后于沿海、中心城市地區。

與在ROP流行病學研究和防治工作上處于前列的國家相比較，中國整體落后差距仍明顯。

2009年，由衛生部委托組織的一項全國三甲醫院NICU現狀調查發現，109家醫院僅57家醫院（52.29%）開展了ROP篩查，其余52家醫院需轉院篩查；“需治療ROP”患兒及時、規范完成治療率也低，僅9家醫院（8.25%）可完成視網膜激光光凝和/或冷凝治療。2010年又對國內16家不同地區知名三甲醫院NICU的早產兒用氧和ROP篩查情況進行了調查，4家醫院可自行完成ROP篩查、治療，6家需把“需治療ROP”嬰兒轉外院治療，6家醫院沒有開展ROP篩查亦無穩定合作篩查醫院。深圳市眼科醫院在ROP專科門診不時發現外地轉來的ROP 5期盲童。

總體上看，我們認為中國目前大體處于世界ROP流行病學第二個時期。

（三）2013年之后

2013年以來，全世界ROP流行病學調查研究方面出現了幾個值得注意的事件和新情況。

1.美國兒科學會眼科分會、美國眼科學會、美國兒童眼科與斜視學會、美國整形與矯形學會聯名發布了最新版《早產兒視網膜病變篩查指南》，代替2006年及以前的所有版本。

2.全美視網膜病研究協作組（Pan American Collaborative Retina Study，PACORES）首次報道玻璃體腔注射抗VEGF藥物長達12個月觀察研究眼部組織、全身安全方面結果。隨后貝伐單抗消除ROP的血管生成威脅（Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity，BEAT-ROP）研究協作組報道了多中心隨機對照臨床研究所取得的成功經驗。玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP Ⅰ區和Ⅱ區后緣區病變，以及AP-ROP病變，逐漸獲得了全球ROP領域眼科醫生的認同，也引入應用到激光光凝治療后療效不佳、再復發的病例，或是二者聯合治療一些有并發癥、復雜的病例。隨后Stabe等刊文“ROP-IGF-1和anti-VEGF的時代到來了嗎？”。全世界玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療AP-ROP和Ⅰ區、Ⅱ區ROP的臨床應用逐漸增加，也用于聯合激光光凝來治療需治療ROP。

3.WHO發起消除可避免失明的行動“視覺2020，享有看得見的權力”，以期望改變1999—2020年“可避免的視覺損傷”會翻倍的情況。全世界多國、多個研究中心相繼發表了一些低視力兒童、盲童的流行病學調查大數據分析資料。在中國，2017年《中華眼科雜志》發表了眼科專家謝立信院士的《對我國防盲治盲工作的幾點建議》，其表明“今后，不再把白內障復明作為國家防盲重點戰略和全民參與的防盲任務，白內障的防盲工作應列為常態化”“應將糖尿病視網膜病變、黃斑變性、早產兒視網膜病變等眼病列為今后防盲工作的重點”。可以看出在世界范圍內兒童視力損害和盲的疾病排位近年來也發生了一些新變化，更加突顯早產兒視網膜病變篩查、防控、干預治療的地位。

4.近年國際上SUPPORT、BOOST Ⅱ等機構對早產兒安全用氧、安全用氧日標準、氧濃度、合理用氧的前瞻性臨床研究并沒有取得預期滿意的臨床結果。我們期待臨床和基礎研究取得新的突破，專家們能制定出全世界認同的規范、指南，從而指導臨床實踐。有些新生兒專家、兒童視網膜病專家認為這是今后ROP流行病學方面的重要工作。以上可視為進入ROP流行病學第三個時期的特征之一。

下面進一步對2013年后一些大數據報告，以及反映ROP流行病學新特點、新動向等方面的文獻和新生兒專家、兒童視網膜病專家學者們的看法進行概述。Kong等統計分析了1999—2012年全球盲童的狀況，美洲地區資料顯示包括ROP在內的新生兒、嬰幼兒視網膜疾病在致盲原因中占首位。美國56間盲童學校，可追根溯源且資料完整的3 074例盲童中，致殘、致盲疾病中ROP為第三位；ROP所占比例1999年為13%，2012年為14%。英國有文獻報道，調研發現視力損害、盲眼的兒童中，ROP為前三位之一，占比為29%。Kong等提醒，對于1999—2012年這13年間ROP總發病率仍然未下降的嚴峻事實，要予以高度重視。

為檢驗2013年美國《早產兒視網膜病變篩查指南》新版本應用后情況，美國ROP眼科專家Luding等采納國家醫療保健費用和利用項目兒童住院數據庫（The National Healthcare Cost and Utilization Project Kids Inpatient Database）大數據，對早產兒臨床資料進行統計分析，發現ROP發病率從2000年的14.70%上升到了2012年的19.88%；體重750~999g早產兒組，ROP發病率為30.20%，體重>2 500g早產兒組為2.40%。

在“需治療ROP”患兒能否得到有效、及時、合理的干預治療方面，情況同樣不能令人滿意。Soleb等統計分析了不同大洲多個國家的流行病學文獻資料，測算出在2010年，全世界約有17萬例ROP患兒潛在性地發生嚴重視力損害或致盲，而“需治療ROP”患兒約有5.4萬例，其中只有約42%能夠接受正規治療。經過多年努力，ROP防控、防治狀況仍然不容樂觀。

在中國，中國醫師協會新生兒科醫師分會組織國內相關專家于2013年對原指南進行了評議、修訂，發布了《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》（修訂版），建議仍保留早產兒出生體重≤2 000g的篩查標準不變，增加了胎齡≤34周的篩查標準，治療用氧標準也有調整。

國內ROP最新流行病學調研報告中，上海趙培泉教授等在IVOS期刊報道2010年1月1日—2012年12月31日期間，上海兩間大型三甲醫院NICU符合中國ROP篩查標準的早產兒有3 014名，完成篩查的早產兒為2 825名（93.7%），ROP發病率為17.8%（503/2 825），“需治療ROP”為6.8%（191/2 825），AP-ROP為1%（28/2 825）；如果按美國及英國現行篩查標準篩查，本研究中漏診、漏治的ROP患兒分別有28例（14.7%）和18例（9.4%）%。深圳市早產兒視網膜病變協作組報道，2004年1月—2008年12月和2009年1月—2013年6月這兩個時期，深圳市的ROP發病率分別為14.64%（429/2 929）和11.47%（708/6 171），差異有統計學意義（P<0.05）。出生體重或胎齡高于相關指南篩查指標的早產兒組ROP發病率分別為3.87%和3.63%，差異無統計學意義。上述報告進一步表明我國目前實施的ROP篩查指標不宜改變，“邊、遠、窮、少”地區還應適當提高篩查指標。

2013年后的ROP流行病學第三個時期，在ROP篩查、干預、防控、治療方法等領域開展了新的探索；在涉及ROP臨床研究、基礎研究的方面也取得了不少進步，同時也展示給我們需關注的重點。

盡管我們付出了很大的努力，迄今仍然未能消除ROP帶來的不良視力結果。ROP已成為全世界嬰幼兒和兒童視力殘、盲原因中前三位視網膜疾病之一。由于全世界出生早產兒總量上升，以及超低出生體重早產兒存活率上升及其帶來的總數量增加，ROP發病率目前仍然居高不下，存在發病率上升的潛在壓力，ROP患兒總量仍在緩慢上升。

中國推行計劃生育政策多年，從2015年實施全面二孩政策開始，低出生體重兒所占比例、早產兒比例、出生缺陷兒比例等都有所增加。中國目前ROP篩查與干預治療仍任務艱巨，疊加生育政策調整，帶來了新的壓力、新的挑戰。

如今，臨床治療“需治療ROP”病例可選擇視網膜激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物單獨應用或聯合應用，這些方法已被證明有確切臨床療效，實施中也有效遏止了“需治療ROP”患兒致盲的發生。但是治療后不良情況，如近視發病率，特別是高度近視發病率較足月新生兒的整個發育時期都高；且會對周邊視網膜血管發育產生影響，如視野受損，甚至遠期發生視網膜脫離等。對于抗VEGF藥物是否影響神經系統發育、影響人體重要器官發育，仍缺少長期的循證醫學證據。

早期篩查ROP、及時對“需治療ROP”患兒進行干預治療是目前不可替代的手段；目前仍然未能消除需治療ROP不良視功能的結果。統計分析顯示在高經濟收入國家，ROP在兒童致盲原因中仍然排前三。一個仍持續存在、重要的全社會關注問題——ROP尚無專業有效的針對病因、預防發病的手段，其預防仍然依賴高投入、高成本，如大海撈針般的ROP篩查。

中國新生兒科、眼科篩查ROP專業人員數量不足，現有人員專業技能水平參差不齊；NICU護理技術、病房/病床數量，以及設備欠缺且布局不均衡。應構建“從中心到大、中、小、微”的多級衛生機構組成的ROP篩查網絡來轉送“需治療ROP”患兒，以及完成科學、規范化治療快捷通道；還應普及超低出生體重早產兒救治和存活后ROP發生臨床特點、加大新的治療手段和藥物開發方面投入、更科學合理地對早產兒用氧，以及完善孕產婦早產預防、早產應對機制等。尚有大量工作需要醫療從業者們去完成。

從全世界流行病學現狀看，ROP的篩查與干預防治工作仍在進步與完善的路上，任重而道遠。

二、足月新生兒視網膜疾病流行病學

隨著“視覺2020，享有看得見的權力”戰略計劃實施，全世界ROP篩查、防治取得了顯著成效。在ROP篩查與干預防治醫療實踐的同時，數量較少的一批小兒眼底病科專家、兒科醫生（尤其是新生兒科醫生）、婦幼保健系統的專家，都逐漸認識到幾個學科聯合開展有序、規范、常規的兒童視網膜疾病（包括視神經疾病）早期篩查、預防、干預治療，以及遺傳咨詢、疾病譜、病因學、流行病學調研的重要性。我國一些在ROP篩、防、控、治體系建設較完善地區的醫療單位，也同時延伸開展新生兒眼底病篩查、防治工作。初步報告的結果發現很多隱匿性、高致盲性，甚至會危及生命的兒童眼底病在新生兒期就已經存在。

2011年斯普林格（Springer）出版社發行了由Reynolds和Olitsky編撰的Pediatric Retina，我國空軍軍醫大學知名玻璃體視網膜疾病專家及兒童視網膜疾病專家王雨生教授和他的團隊把該書譯成中文并在2013年出版，一個新生兒視網膜疾病篩、防、控、治一體化的眼科業務模式快速興起。中國在新生兒、小兒視網膜疾病篩查與干預治療、臨床研究并沒有落后，一些先行開展這項工作的單位目前可列入國際先進行列隊伍中。

上海交通大學醫學院附屬新華醫院小兒眼科趙培泉教授團隊研究項目“我國小兒視網膜疾病診療規范與推廣”被評為中國（2009—2012年）眼科十大研究項目之一，該項目一直在順利地逐步推向全國。《眼科新進展》雜志刊發廣東省深圳市眼科醫院、云南省昆明市婦幼保健院和貴州省貴州醫科大學附屬醫院眼科專家撰寫的《早產兒視網膜病變和足月新生兒眼病篩查指南》，該指南增加了“足月新生兒眼病篩查”部分，為我國開展和從事足月新生兒篩查的兒科醫生、眼科醫生提供了一份可供參考、遵循的初步指導性意見。

國家層面也在探索適合中國國情的篩查模式。2013年，國家衛生和計劃生育委員會發布了《兒童眼及視力保健相關技術規范》；2015年，中國婦幼保健協會兒童眼保健專業委員會成立，《中國疾病預防控制中心婦幼保健中心關于開展婦幼保健機構專科建設試點工作的通知》與國家衛生和計劃生育委員會“十二五”期間醫藥衛生科技發展研究中心專項課題“婦幼保健機構學科體系建設研究及應用推廣”任務之一“婦幼保健學科建設示范單位評審方法”中關于兒童眼保健四項工作的內容中，“新生兒眼病篩查”列居首位；2016年，國家衛生和計劃生育委員會制定并發布了《“十三五”全國眼健康規劃（2016—2020年）》，旨在防治導致盲和視覺損傷的主要眼病，落實國家基本公共衛生服務0~6歲兒童視力檢查工作；2019年初，國家衛生健康委員會發布《關于做好0~6歲兒童眼保健和視力檢查工作的通知》，要求各地落實國家基本公共衛生服務中0~6歲兒童眼保健和視力檢查工作。這些動作充分顯示了國家對此項工作的重視程度，并體現出中國國家層面對兒童（包括足月新生兒、嬰幼兒）眼病，尤其是眼底視網膜、視神經疾病在篩查、防控與防治方面工作的高度重視，以及推動該項工作的力度。

我國云南省昆明市婦幼保健院開展新生兒眼病，特別是新生兒眼底視網膜、視神經疾病科學篩查工作，在國際上為我國爭得了榮譽，并在British Journal of Opthalmology（簡稱BJO）上發表了他們在新生兒眼底疾病篩查、調查分析的工作成果：2010年5月—2011年11月期間對3 573例足月新生兒在出生后1周內（平均2.35天）完成眼前節和散瞳后眼底篩查，確認有眼底異常者達871例（占比例達24.4%）；足月新生兒中與產程、分娩狀況、營養狀況等可能有關的“玻璃體、視網膜出血”發病率很高（21.52%），這在既往新生兒眼病篩查中少有提及；該卓有成效的工作被學者們稱為“昆明模式”。深圳市2018年也已經啟動戶籍人口免費篩查新生兒眼底病的工作，然而從全國范圍來看，新生兒眼病篩查的開展還存在很多不足和問題。目前新生兒眼部疾病篩查人口（不包含早產兒視網膜病變篩查人口）不足新出生人口的10%，覆蓋區域面窄，更做不到細分足月新生兒視網膜、視神經疾病等專科早期篩查、防控。從這一側面看，中國足月新生兒視網膜疾病篩查又仍處于“初始階段”。

隨著“視覺2020，享有看得見的權力”戰略計劃“目標年”的到來；全世界ROP篩查、防治有效降低了因“需治療ROP”致殘、致盲的發病率；感染性眼病、先天性白內障、維生素A缺乏和營養不良等可治療眼部疾病得到有效防控和治療；新生兒、嬰幼兒中因視網膜疾病、視神經疾病所致視力損害、盲眼的重要地位逐漸突顯。配合“視覺2020，享有看得見的權力”實施戰略目標，近年來一些大范圍、大數據足月新生兒流行病學調查分析逐漸見諸報端。

Kong等搜索并收集各國發表的相關文獻后，符合資料統計分析要求的總計有33個國家。按照世界銀行關于劃分“低經濟收入國家”“中等經濟收入國家”“高經濟收入國家”等級的標準，低、中、高經濟收入水平的分別有18個國家（55%），10個國家（30%），5個國家（15%）。按“視力損害程度分級標準”，經測算2010年全世界有2.85億人口有視力損害，其中3 900萬人口為“盲”，2.46億人口為“低視力”；其中，兒童（0~14歲）占1 900萬例，其中1 200萬例為“可以治療”，140萬例為不可逆轉的“盲”，其余為低視力兒童。這些兒童3/4生活在中、低經濟收入的發展中國家，近60%嬰幼兒、兒童在盲眼后一年左右死亡，Soleb在“兒童盲流行病學”項目中收集數據測算全世界盲童數量為1 400萬例。嬰幼、兒童時期眼科疾病按“可以避免”“可以治療”“可以預防”三類情況劃分，高經濟收入國家里，視力損害或盲童所占數量中，平均51%（范圍為31%~70%）為“可以避免”眼部疾病所致；平均27%（范圍為10%~58%）為“可以治療”眼部疾病所致；平均19%（范圍為3%~28%）為“可以預防”眼部疾病所致。大多數嬰幼兒、兒童時期視力損害或盲眼發生在1月齡~15歲的年齡段內。

Kong進一步按發生視力損害或盲的眼部疾病，以及其所在眼解剖組織部位對1999—2012年期間數據進行統計分析，發現在各大世界衛生組織區域（WHO regions）中，排在前三位的眼部疾病的發病部位分布有所不同：①美洲地區（不含拉丁美洲、加勒比海地區），依次為視網膜、視神經、青光眼；②歐洲地區，依次為視網膜/腦皮質損害、視神經、晶狀體；③西太平洋地區，依次為視網膜、晶狀體、全眼球；④東南亞地區，依次為視網膜、全眼球、角膜；⑤中東地區，依次為視網膜、全眼球、角膜，因視網膜疾病引起視力損害或盲也都居于眼部疾病排位的前三位置；⑥非洲地區，依次為角膜、晶狀體、全眼球，且感染性、營養不良等所占比例較大。Soleb報道了在高經濟收入國家發生視力損害或盲的眼部疾病，按其所在眼解剖組織部位統計分析結果，與Kong等上述報道相近。這些全世界人口大數據資料分析的結果，表明新生兒視網膜（包括視神經）疾病已日漸成為嚴重威脅新生兒、嬰幼兒及兒童視力/視功能的主要因素。

Kong在其報道中專門單列出了對美國33個州加上華盛頓特區56間盲人學校內，能夠追根溯源、資料完整的3 070位盲或嚴重低視力患者發生的眼部疾病，按其所在眼部解剖組織部位統計分析：1999年排在前三位的依次為腦皮質損害、ROP和視神經發育異常；到2012年時排在前三位的沒有變化，其他排在第四、第五、第六位的分別是視網膜脫離、Leber先天性黑矇、視網膜色素變性。1999年與2012年，歷經13年前后相比，排在前三位的眼部疾病在嚴重視力損害或盲童中所占比例也基本無明顯變化。這些大數據統計分析結果進一步表明了早期篩查、防控、治療可使新生兒、嬰幼兒期發生的視網膜疾病/視神經疾病減少，其在避免嚴重視力損害或盲的工作中占有重要的地位。

回看國內，依托“中國人群眼科出生缺陷及遺傳性疾病調查與資源收集”項目，繼2013年British Journal of Opthalmology雜志、2017年Ophthalmic Surgery Lasers and Imaging Retina雜志關于新生兒眼病篩查的研究報告后，2018年云南省昆明市婦幼保健院等多家機構再次在British Journal of Opthalmology雜志上發表了《中國一項多中心橫斷面研究：199 851例新生兒通過數碼成像進行眼底篩查》（表1-1-10）。

這項關于2010年3月—2017年7月期間，聯合中國8個地市，8家婦幼保健院，近20萬例新生兒早期篩查情況的調查資料提示，新生兒視網膜疾病（含視神經疾病、腦皮質損害）篩查的緊迫性、重要性、需求性絕不亞于聽力障礙等疾病的全國性篩查。

該調查研究發現眼底異常最多見的是視網膜出血，占比高達70.39%，在早產兒中也高達27.32%；值得注意的是，足月新生兒和早產兒兩組的眼底疾病排在前三位的病種一樣。這些近年發表的大數據調查資料顯示，包括中國在內的發展中國家中，新生兒眼底視網膜疾病譜中發現了一些新的病理現象、病理情況，需要解析、補充。它們對于嬰幼兒視覺功能形成/發育的影響、對身體健康的影響、是否需要干預和如何合適地進行干預等，成為了小兒眼底病科醫生、兒科醫生、婦幼保健醫生新的研究課題。此外，在我國大于現行早產兒篩查標準出生胎齡、出生體重的早產兒，甚至足月新生兒中，仍然有一定數量會發生ROP。這些都表明了新生兒眼底視網膜疾病早期篩查的重要意義。

目前在全世界嬰幼兒、兒童盲/視力殘的流行病學大數據調查工作中，基于人口統計學、流行病學狀況統計分析方法的需要，尚未能獲得一個有代表性的盲/視力殘狀況的分布圖；此外，還存在各種不同的“兒童年齡”界定標準（如WHO：<14歲；聯合國兒童基金會：<16歲；英國：<18歲；中國：≤14歲），以及存在臨床實踐中對“盲”的定義方面標準不盡統一的現象。大多數關于嬰幼兒、兒童盲/視力殘的流行病學研究文獻是基于殘疾兒童學校或在醫療保健中心對就診的孩子進行人口統計。這樣的方法通常有“低歸入因子”風險，尤其是在低經濟收入國家通常對于流行病學調查方法教育培訓或醫療技術上存在不足和阻礙，所獲得資料存在偏倚。在所謂的“關鍵者”（key informant，KI）項目研究中，研究人員訓練當地社區志愿者充當一個“預篩查”的關鍵角色以判定那些存在異常的兒童，從而確保這些孩子能夠收入到專業醫療機構進一步診斷和治療。這種方式已經被證實是一種低投入、收效好的方法。KI方法使得研究者能夠獲得更具代表性的研究人群，但仍有可能低估實施時真正的經濟負擔。全世界在統一、科學規范、有序合理實施新生兒視網膜（含視神經）疾病篩查、干預上，仍然存在不少空白。

總的來說，全世界經過20多年在ROP流行病學研究，科學規范、有序、合理篩查，及時有效干預治療和配合長期追蹤隨訪等措施的干預下，ROP發病率、致殘率、致盲率均得到有效和持續性的遏制。隨之其他遺傳性、發育不良性、變性視網膜疾病所占地位越來越高，重要性越來越突出，逐漸引起小兒眼科醫生、新生兒科醫生、婦幼保健醫生的高度關注。從中國目前一些地區先期開展的足月新生兒視網膜疾病篩查，以及高經濟收入國家或地區，諸如美國、英國、日本和西歐等的新生兒眼部疾病流行病學調查情況看，足月新生兒視網膜疾病（包括視神經、腦皮質性視功能損害等）的篩查、防控與干預防治、相關指南的制定，以及更全面、科學的流行病學資料、基礎研究等方面上，與ROP工作相比尚有較大差距。

新生兒、小兒視網膜疾病涵蓋范圍廣，變化多樣而異于成人，且隨身體生長發育而呈動態變化；疾病囊括相對較簡單（如產傷、外傷）到復雜和易混淆的遺傳性、代謝性營養不良，以及先天發育異常等。臨床上較多見、較常見報道主要包括：①先天性發育異常，如永存胚胎血管、先天性缺損綜合征、視神經先天異常等；②遺傳性視網膜病變，如家族性滲出性玻璃體視網膜病變、Leber先天性黑矇、視網膜色素變性、X性連鎖青少年視網膜劈裂、視錐細胞營養不良、遺傳性黃斑營養不良等；③影響視網膜代謝的出生缺陷疾病，如白化病、回旋狀脈絡膜視網膜萎縮、GM2神經節苷脂貯積癥、涎酸貯積癥等；④感染性葡萄膜炎，如弓形蟲病、犬蛔蟲病、巨細胞病毒感染、風疹性視網膜病、先天性梅毒眼病等；⑤眼內腫瘤，如視網膜母細胞瘤、視網膜色素上皮錯構瘤、脈絡膜骨瘤。

從新生兒、嬰幼兒眼病疾病譜看，涉及眼內視網膜、葡萄膜、視神經等組織的比重大。在這個階段，其病情隱匿，患兒不會表述，加上家長普遍缺乏醫學常識，且不會觀察患兒眼部異常，導致難以早期觀察到和發現患兒眼部體征、癥狀及其他方面的異常變化；再加上實踐中普遍缺乏規范、系統、科學的足月新生兒與嬰幼兒視網膜疾病（含視神經）篩查指南，以及衛生機構經過良好培訓的各級篩查醫護人員和管理人員數量不足等原因，父母、親屬帶患兒到眼科、兒科就診咨詢時，可能已經錯過了早期篩查、診治、干預的最好時機，或錯失了得到遺傳性咨詢等指導信息的機會，導致多個幼兒患病。由此釀成一個家庭中一個或數個兒童視力損害、盲眼，甚至危及生命的悲劇，給家庭和社會帶來很大損失。

新生兒期進行眼部篩查，能早期發現和干預“可以避免”“可以治療”，以及可能導致盲/嚴重視力殘的眼部疾病。各國應共同努力，以獲得可靠、科學的有關新生兒視網膜疾病流行病學與防控、防治的完善大數據資料，這對制定公共指南，以及實施新生兒眼部篩查、評估篩查的社會效益與經濟效益等十分重要。

鑒于中國國情，新生兒、嬰幼兒視網膜疾病、視神經疾病，以及遺傳性、先天性基因突變、代謝性疾病及營養不良等引起的眼部疾病，在總人口中發病率較低，致殘或致盲率也相對較低，是否從國家層面如同ROP篩查、干預、防治那樣開展新生兒、嬰幼兒視網膜（含視神經、腦皮質損害）疾病篩查、防控、防治工作，眼科專家、新生兒科專家、婦幼保健專家和社會經濟學、流行病學專家仍有不一致意見。關于其醫學意義、社會經濟意義，對居民健康、人口素質長遠影響和風險控制等問題尚缺乏科學、規范的評估和循證醫學論證。可以相信，這也許是實施“視覺2020，享有看得見的權力”戰略計劃專家們所面臨的困惑，也可能是全世界尚未出現新生兒視網膜（含視神經）疾病指南的原因之一。

《眼科新進展》刊登了廣東省深圳市眼科醫院、云南省昆明市婦幼保健院、貴州醫科大學附屬醫院的眼科專家所撰寫的述評及建議：應利用好我國目前ROP篩查、防治醫療資源，借鑒被國際知名專家認可并譽為“昆明模式”的篩查方法、篩查流程，先行在國內一些具備較好經濟能力、醫療衛生設施、綜合條件的三級醫療衛生機構體系和婦幼保健網絡，以及醫學衛生知識普及程度較好等條件許可的地區，“從無到有，從少到多，從點到面，從中心城市到廣大基層”，再結合“互聯網+”、人工智能技術等先進科學手段，逐步實踐新生兒和嬰幼兒眼病、視網膜（含視神經）疾病的早期篩查、防控、防治。我們相信，具有中國特色的這項工作會迎來蓬勃發展。

（吳本清　曾　鍵　張國明　李　娜）