第七章 腎臟對水平衡的調節
第一節 血管升壓素及其受體在腎臟水調節中的作用
腎臟通過調節尿液的濃縮和稀釋來維持人體的水平衡狀態，血管升壓素（vasopressin）是這一過程中的最關鍵性的調節激素。血管升壓素又稱抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH），是下丘腦產生的九肽激素，與催產素（oxytocin）只有兩個氨基酸的差異。它在下丘腦的視上核和室旁核合成，經軸突運輸至垂體后葉儲存和釋放，整個過程僅需1～2小時[1]。晝夜節律、性別、遺傳等因素都對血漿中的血管升壓素水平有影響。正常水化狀態的成人血漿中的血管升壓素水平極低，僅有0～5pg/ml，接近甚至低于目前多種檢測方法的檢測極限值。釋放入血的血管升壓素很不穩定，半衰期只有10～35分鐘，因而其血漿濃度的測定較為困難。尿液中能明確檢測到血管升壓素的存在，并且是血漿濃度的50～100倍，但是尿中血管升壓素的濃度會受到如GFR、重吸收、降解等多重因素的影響。
研究表明血管升壓素參與了很多生理過程，包括血壓、體溫調節、胰島素釋放、促腎上腺皮質激素釋放、記憶和社會行為等，它在腎臟最主要的功能是通過提高遠曲小管和集合管對水的通透性，促進水的重吸收從而調節尿液的濃縮和稀釋。當體內血管升壓素缺失或者腎臟對其敏感性下降時，機體會產生多尿和尿滲透壓下降的現象，稱為尿崩癥（diabetes insipidus，DI）。
影響血管升壓素分泌的最主要刺激因素為血漿滲透壓。血漿滲透壓升高1%時誘導釋放出的血管升壓素就足以非常明顯地改變尿液的濃縮程度及尿量。其次，血壓和血容量是刺激血管升壓素釋放的第二大因素，但一般只有在嚴重低血壓與低血容量時才會發生。在大量出汗、劇烈嘔吐或腹瀉等情況下時，機體失水導致血容量減少，血漿滲透壓升高，會引起血管升壓素的分泌增多，增加對尿液的濃縮作用。而在大量飲用清水的情況下則相反，血管升壓素分泌受到抑制，腎臟對于水的重吸收減少，形成低滲尿。這種飲用清水后尿量增多的現象稱為水利尿（water diuresis）。
目前已知的介導血管升壓素作用的受體有3個：V1a（vascular），V1b（pituitary，也稱為V3）和V2（renal）。它們的氨基酸序列同源性很高，結構都包含有7個疏水的跨膜α螺旋，位于胞內的N端和位于胞外的C端。并且所有這些受體都為G蛋白偶聯受體。其中V1aR和V1bR均與Gq蛋白偶聯，通過磷脂酰肌醇的水解動員細胞內的Ca2+；V2R與Gs蛋白偶聯，通過腺苷酸環化酶來升高細胞內的cAMP水平。V1aR的表達比較廣泛，但主要在脈管系統，當它被激活時會引起血管收縮；V1bR特異表達在垂體和胰島，與促腎上腺皮質激素的釋放有關；V2R則被認為主要表達在腎臟。目前，比較確定的是V1aR和V2R都在腎臟有表達并介導了血管升壓素在腎臟水調節中的作用。
（一）V1aR與腎臟水調節
與V2R不同，V1aR在腎臟的很多功能尚未研究清楚。通過基因敲除的手段人們發現V1aR-/-小鼠具有多種表型，其中很重要的就是低血壓，但是這種低血壓的產生并不僅僅是因為V1aR的縮血管作用，而是多因素造成的。Koshimizu等人發現，V1aR-/-小鼠的循環血容量與野生型小鼠相比減少了9%[2]，這也是造成V1aR-/-小鼠低血壓表型的一個主要原因。研究顯示，V1aR在腎臟球旁器與腎素、環氧酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和神經型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）共表達，而V1aR-/-小鼠腎臟的COX-2、nNOS和腎素表達水平均顯著降低[3]。這說明V1aR很可能參與到前列腺素E2、一氧化氮的合成調控過程，從而對腎素以及RAS系統的活性造成影響，最終導致血容量的改變。另外，V1aR在皮質集合管也有表達，并且可能集中在閏細胞上[4]。V1aR的缺失會使得AVP依賴的cAMP的產生、V2R和AQP2的表達都減少，V1aR-/-小鼠表現為多尿、尿滲透壓降低，但其中具體機制也并不清楚。總的來說，不管是通過RAS系統，還是V2R-AQP2系統，V1aR都能影響腎臟水的代謝。
（二）V2R與腎臟水調節
V2R是血管升壓素在腎臟發揮抗利尿作用的最主要受體，在髓袢升支粗段和集合管都有表達。髓袢升支粗段的管壁對水不通透，V2R在此調節NaCl的轉運和逆流倍增系統[5]。集合管的管壁是分隔管腔中的尿液和血液的屏障，V2R主要表達在靠近血液側的集合管基底側面。血管升壓素結合V2R后在集合管主要有以下三方面的作用：
1.通過激活水通道蛋白2（aquaporin 2，AQP2）
增加集合管對水的通透性，即經典的AVP/V2R/AQP2系統。AQP2是血管升壓素在集合管最主要的靶點。集合管主細胞合成的AQP2一部分分布于集合管管腔面的細胞膜上，負責水的重吸收；另一部分則作為儲備，分布在細胞內的囊泡膜上。當血管升壓素缺乏的時候，集合管管腔面AQP2分布很少，對水的通透性很低。而當儲存在垂體的血管升壓素釋放入血并且與集合管的V2R結合后，就會通過G蛋白偶聯的信號活化其下游的腺苷酸環化酶，從而促進細胞內cAMP的產生，并激活PKA，使得位于集合管主細胞內囊泡膜上的AQP2磷酸化，促進AQP2的囊泡通過細胞內骨架系統的改變嵌入頂端細胞膜，從而使集合管管腔面的AQP2增多，對水的通透性增加。接著尿液中的水會隨著滲透壓梯度通過AQP2進入到集合管主細胞上皮細胞內，再通過基底側面的AQP3、AQP4轉運入血，這就是血管升壓素發揮抗利尿作用的最經典的分子機制，由Nielsen在1993年最先發現[6]。該過程在5～30分鐘內就能完成，稱為血管升壓素對AQP2的短時調節，即通過調節集合管細胞管腔面AQP2的數量來影響集合管對水的重吸收能力。除此之外，血管升壓素通過V2R引起的cAMP水平增高，還能通過磷酸化轉錄因子——cAMP response element binding protein（CREB），并促進其與AQP2基因啟動子區的cAMP反應元件結合，從而增加AQP2基因的轉錄[7]，進而增加AQP2蛋白的表達。這種調節方式稱為長時調節。
2.通過尿素轉運體UT-A1增加內髓集合管對尿素的通透性
尿素是尿液中含量最高的溶質，也是腎髓質內帶形成滲透梯度的主要溶質之一。尿素在腎臟的轉運和再循環對尿液的濃縮過程起著重要作用。尿素轉運體UT-A1位于內髓集合管的末端，血管升壓素通過V2R介導通路激活UT-A1，使得集合管末端對尿素的通透性增加，尿素得以進入腎內髓間質[8]，有利于進一步增強腎內髓高滲梯度及對水的重吸收。
3.通過上皮型鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）
增加皮質和外髓部集合管對鈉的重吸收。鈉的轉運也與腎臟對水的重吸收過程密切相關，因此血管升壓素誘導的鈉的重吸收與其影響腎臟水調節密切相關。在MDCK細胞中，血管升壓素能增加ENaC的開放率[9]。血管升壓素對ENaC的這個作用也是由V2R和cAMP介導的，可以被阿米洛利抑制。外源給予Brattleboro大鼠（AVP缺乏大鼠）精氨酸加壓素（AVP）能提高其腎臟所有ENaC亞型的表達[10]（圖1-7-1-1）。
此外還有研究表明，血管升壓素可以通過V2受體及其下游cAMP相關的通路來抑制集合管細胞的凋亡，這可能與生理情況下細胞在腎臟內髓這種缺血缺氧的環境下的存活有關[11]，對于維持腎臟對機體水調節的正常功能有重要意義。
總之，血管升壓素及其受體（主要是V1aR和V2R）在腎臟水調節中起著重要作用。某些AVP的類似物及其受體拮抗劑可為治療水平衡紊亂及其他相關疾病帶來新思路。
圖1-7-1-1 血管升壓素及其受體在腎臟水調節中的作用
（高 敏 張曉燕 管又飛）
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第二節 水通道蛋白家族
水是人體生命活動的基本介質，是構成細胞內外液的主要成分。在正常情況下，人體內含水量（體重的50%～60%）和細胞外液滲透壓（280～295mOsm/kg）維持相對穩定。每日攝入的水和細胞代謝產生的水大約有1.5～3.0L，人體通過皮膚、呼吸系統、消化系統和泌尿系統等不同途徑排出水分，其中最主要的途徑是尿液。因此，腎臟在維持人體水平衡中起主要作用。
腎臟具有很強的尿液濃縮與稀釋能力，這對于維持機體水平衡具有極為重要的意義。一方面，腎小球每日濾過約180L液體量的原尿，但是經過腎小管各節段的處理后，最終僅有1.5L左右的終尿排出；另一方面，根據體內水平衡的改變，每日尿量波動范圍可以很大，尿的滲透壓會因體內缺水或水過剩而出現較大變化。當機體缺水時，尿液的滲透壓高于血漿滲透壓稱為高滲尿，即尿液被濃縮；反之，體內水分過多時，尿液的滲透壓低于血漿滲透壓成為低滲尿，即尿液被稀釋。當腎臟尿液濃縮和稀釋功能發生障礙時，則不論體內水代謝情況如何，尿液滲透壓均與血漿滲透壓相近，稱為等滲尿。
水通道（aquaprorins，AQPs）是一組小分子蛋白，大約30kD，在機體內廣泛分布，其定位在細胞膜上時可作為水或其他分子的通道允許該類分子定向出入細胞，發揮轉運的功能。現已發現哺乳動物體內有13種水通道，分別命名為AQP0-12，表達在多種組織如腎臟、腦、肝臟、肺等[1]。根據水通道轉運物質的不同，目前可分為三類：①典型的水通道，包括AQP1、2、4、5、8，它們僅轉運水分子；②水和甘油通道，包括AQP3、7、9、10，除了水分子還對甘油、尿素等小分子溶質具有通透性；③非典型的水通道，包括AQP6、11、12，目前其功能還不明確[2,3]。
水通道是腎臟水重吸收的分子基礎，不同的水通道在腎小管的不同節段分布，使各節段對水的通透性不同，有助于腎髓質滲透梯度的形成（圖1-7-2-1）。目前公認在腎臟有8種水通道表達，分別是AQP1-4，AQP6-8，AQP11。其中AQP6、AQP8和AQP11雖然分布在腎小管的不同節段，但是研究未發現它們與腎臟尿液濃縮的功能相關[4,5]。此外，近幾年Valenti等報道證實AQP5在腎臟主要表達在集合管的B型潤細胞，推測其可能具有滲透壓感應的功能[6,7]。另有報道表明在糖尿病腎病時AQP5表達顯著增加，并且與AQP2共定位，具有增加AQP2表達的作用[8]。以下重點闡述AQP1-4和AQP7在腎臟水重吸收中的作用。
圖1-7-2-1 AQP在腎臟的表達分布
AQP1分布于近端小管、髓袢降支細段的腎小管上皮細胞管腔側及基底側的細胞膜上[9,10]。AQP1的表達能被高滲和血管緊張素Ⅱ調節，但是不受ADH的調節[11]。AQP1基因敲除小鼠表現為多尿和尿滲透壓降低，禁水后呈現嚴重脫水狀態，血漿高滲及嗜睡。該動物的尿濃縮障礙很可能是如下兩個主要因素導致的：① AQP1基因敲除小鼠近端小管重吸收水分子能力的降低。微量灌注的S2段近端小管檢測的跨上皮的水通透性低于正常小鼠的1/5，表明近端小管水的重吸收主要依賴AQP1。② AQP1基因敲除導致尿液濃縮障礙主要是因為破壞了髓質間質的高滲狀態維持。該動物髓袢降支細段和外髓直血管降部水通透性降低，分別減弱了逆流倍增和交換作用。AQP1基因敲除小鼠給予dDAVP刺激集合管水重吸收后，仍不能增加尿滲透壓的現象也支持這一觀點[12]。與AQP1基因敲除小鼠的表型一致，人AQP1基因突變（失去功能）時尿液濃縮能力減弱，禁水后更明顯。
AQP2分布于連接管和集合管主細胞，主要位于管腔側細胞膜及細胞內囊泡膜上。在細胞基底膜上也有分布，尤其是連接管和內髓集合管[13,14]。目前認為AQP2轉運水分子的能力受到其細胞內轉位和表達水平兩方面因素的限制，即短時和長時調節機制[15]。短時調節主要調控已經合成好的AQP2在細胞內囊泡和細胞膜之間，通過出胞和入胞的方式轉運的過程，通常在5～30分鐘內完成。長時調節發生在24小時或更長的時間，主要是調控AQP2的轉錄表達。多種激素和信號分子參與了AQP2的短時和長時調節，其中AVP最為經典和重要。AVP對AQP2的短時和長時調節機制，即細胞內轉位以及表達，在本章第一節已有描述。除了AVP，其他因素也可以刺激AQP2向細胞膜轉位和表達水平，比如細胞外滲透壓、胰島素、長期醛固酮刺激；而多巴胺則降低AQP2向細胞膜轉位和表達[16]，最近，我們的研究表明膽汁酸受體FXR和前列腺素E2受體EP4的激活可顯著增加，而其基因缺陷則明顯減弱，AQP2的表達[17,18]。
在短時調節機制中，AQP2在細胞內的轉運依賴于翻譯后修飾。目前已知AQP2可以在五個位點被磷酸化，Thr244、Ser256、Ser261、Ser264、Ser269[19]。AQP2不同位點的磷酸化呈現不同的亞細胞分布。例如Ser261磷酸化的AQP2主要分布于細胞內的囊泡膜上，其作用為穩定AQP2泛素化；Ser256、Ser264磷酸化的AQP2分布于細胞內囊泡膜和細胞膜上，當dDAVP刺激時細胞膜上分布增加，且Ser256磷酸化被認為是AQP2向細胞膜轉運所必需的；Ser269的AQP2僅位于主細胞的頂端膜上[20]。除了磷酸化，AQP2的Lys270可以被泛素化，此修飾介導了AQP2在細胞膜上的內吞和降解過程。
AQP2基因敲除小鼠存在嚴重的尿液濃縮障礙，出生后即死亡。集合管特異性AQP2敲除小鼠可以存活，但具有多尿、低滲尿和生長遲緩的表型[21,22]。禁水不能增加該小鼠尿滲透壓。連接管特異性AQP2敲除小鼠尿量增加，尿滲透壓也相應降低，提示連接管的AQP2在維持尿液生成中也發揮重要的作用[23]。然而，與集合管特異性AQP2基因敲除不同，當循環中AVP水平增加時該小鼠可以進一步濃縮尿液，提示集合管在尿液濃縮中發揮主要作用，而連接管具有一定的水重吸收功能。人AQP2失去功能的突變會導致嚴重的尿液濃縮障礙，即尿崩癥。
AQP3分布于連接管和集合管主細胞基底側的細胞膜上。由于它與AQP2分布在相同的細胞上，認為其介導了由AQP2轉運入細胞的水分子經由基底側膜轉運出細胞。AQP3的表達水平可以被AVP顯著上調，然而是否存在細胞內轉運尚不清楚。此外，低鈉和醛固酮處理可以增加AQP3的表達。AQP3基因敲除小鼠表現為尿量增加，尿滲透壓降低，皮質集合管基底膜AQP2表達及水通透性降低。禁水狀態或給予AVP刺激時，小鼠尿滲透壓有中度增加，可能源于AQP2的作用。與AQP3基因敲除小鼠比較，AQP3/AQP4雙敲除小鼠尿液濃縮能力有進一步的輕微降低，表明AQP3發揮主要作用[24]。
AQP4分布于連接管和集合管主細胞基底側的細胞膜上。雖然AQP3和AQP4都分布在集合管細胞基底側膜上，但是它們的分布水平有一定的差異，AQP3主要分布在皮質和外髓集合管，AQP4高表達于內髓集合管[24]。腎臟內髓的AQP4的表達基礎水平高，但是對AVP無反應。在小鼠，AQP4也分布于近端小管S3段的基底側膜，皮質AQP4表達水平低，AVP刺激可以上調AQP4的mRNA水平，V2R拮抗劑可以抑制這種增加，提示AQP4也受到AVP的調節。
AQP7分布于近端小管S3段管腔側的細胞膜上[25]。AQP1也表達在此段腎小管。分離AQP7基因敲除小鼠的近端小管，發現其水通透性輕度降低，然而該動物并無尿濃縮障礙的表型，推測與該段腎小管AQP1大量表達相關。然而與AQP1敲除小鼠比較，AQP1/AQP7雙敲除小鼠的尿量顯著增加。
（張曉燕 管又飛）
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第三節 腎髓質的滲透梯度——腎臟的濃縮、稀釋功能
一、腎臟尿液濃縮稀釋功能的結構基礎
腎臟的濃縮稀釋功能依賴于獨特的腎小管和集合管系統以及供應腎小管、集合管營養的腎血管系統。腎髓質是尿液濃縮的結構基礎，腎髓質進化愈發達的動物其尿液濃縮能力也愈強。近髓腎單位伸入髓質的髓袢為尿液濃縮的主要結構，髓袢愈長，尿液濃縮能力亦愈強。
髓袢分為升支和降支，是產生逆流倍增機制的重要結構。降支開始于近端小管的直段，然后是降支細段、升支細段和升支粗段，隨后進入遠曲小管。髓袢的各部分對于水和各種溶質的通透性存在一定的差異，這些差異的變化趨勢與逆流倍增的機制形成密切相關。腎臟的集合管系統橫跨整個腎臟，從非常表淺的腎皮質到腎髓質內帶的尖端。從皮質到腎乳頭依次為皮質集合管（cortical collecting duct，CCD）、髓質外帶集合管外部和內部、髓質內帶集合管（inner medullary collecting duct，IMCD）起始部和尾部。另外一個重要的結構是供應腎髓質的直小血管系統（vasa recta），它和髓袢呈U形伴行，升支和降支相互平行，折返部位于髓質深部，管內液體的逆向流動是髓質內滲透壓梯度形成和維持的重要動力。降支的血管內皮細胞壁上，分布著水通道蛋白1（aquaporin 1，AQP1）和尿素轉輸體蛋白B（urea transporter B），對于水和尿素的重吸收具有重要意義[1,2]。
二、腎臟尿液濃縮稀釋的機制
20世紀50年代初期，應用快速冷凍腎組織切片方法測定腎臟各部位組織的滲透壓，結果發現皮質部的滲透壓值與血漿滲透壓相等，髓質部存在一個滲透壓梯度，髓質部組織間液與血漿的滲透濃度之比，隨著由髓質外層向乳頭部深入而逐漸升高，分別為2.0、3.0、4.0。此滲透壓梯度在體液濃縮的情況下更為明顯，而在體液稀釋的情況下被削弱。應用微穿刺技術檢查腎小管各節段內小管液的結果顯示，近端小管內液體滲透壓值與血漿滲透壓近似，約290mOsm/（kg·H2O）左右；隨著髓袢降支逐步向髓質深部延伸，小管液滲透壓逐漸增大，在長襻腎單位，到達內髓部反折處的小管液滲透壓值可達到1 200mOsm/（kg·H2O）左右；進入髓袢升支，小管液滲透壓值逐漸降低，到達髓袢升支粗段時小管液滲透壓值明顯下降，愈向表面走行，愈降低，達到遠端小管的起始部時可降低至140mOsm/（kg·H2O）左右[3]。
上述各節段的滲透壓值情況，在抗利尿或水利尿情況下均基本類似。遠端小管以后的各段，其滲透壓值則依據水利尿或抗利尿情況不同而各異。在抗利尿情況下，機體缺水、抗利尿激素分泌較多，遠曲小管和集合管對水的通透性增大，因流經髓襻升支粗段發生NaCl主動重吸收的低滲小管液流經遠曲小管和集合管過程中，在管外高滲透壓的作用下，水不斷被吸收，小管液逐漸濃縮為高滲液，終尿的滲透壓值可達到1 200mOsm/（kg·H2O），尿量減少，尿液濃縮。在水利尿情況下，體內水過多，抗利尿激素分泌減少，遠曲小管和集合管對水的通透性降低，水重吸收減少；但在醛固酮作用下，NaCl重吸收正常進行，小管液滲透壓進一步降低，終尿的滲透壓值可低到50～60mOsm/（kg·H2O），形成低滲尿，尿量增多，尿液稀釋。當抗利尿激素完全缺乏時，腎小管對Na+主動重吸收而對水不通透，每日可排出多達10L以上的低滲尿，見于嚴重尿崩癥患者。
（一）腎髓質外帶濃度梯度的形成
目前公認腎髓質外帶的滲透梯度的存在依賴于逆流倍增機制（countercurrent multiplication），而此種逆流倍增的基礎在于髓袢升支粗段對于NaCl的通透性高，而對水不易通透[4,5]。
經過近曲小管對水及溶質的等滲吸收，容量減少的等滲尿進入髓袢降支，由于髓袢降支細段有水通道蛋白AQP1的存在，而無鈉的轉運通道存在，水逐漸被重吸收，小管液總量進一步減少，而滲透壓逐漸增高；進入髓袢升支，該段腎小管沒有AQP的分布，但有Na通道的存在，因此對水通透性很低而對NaCl的主動重吸收增加，尿量變化不大，但尿滲透壓下降；經過遠曲小管后，低滲尿進入集合管，集合管上有大量的AQP2分布，水的重吸收增加，尿量進一步減少，尿滲透壓升高。在這個過程中，髓袢升支重吸收NaCl構成了腎髓質外層的滲透壓濃度梯度，這種由皮質到髓質逐漸升高的溶質濃度梯度，是水重吸收的動力[6]。尿液的濃縮過程實際上發生了兩次，分別發生在髓袢降支和集合管。由于髓袢降支上分布的多為AQP1，而集合管上為AQP2，所以只有在集合管發生的濃縮過程受抗利尿激素調節，人體對終尿的尿量及滲透壓的調控主要發生在集合管。
（二）腎髓質內帶濃度梯度的形成
內髓部的高滲梯度是由內髓集合管擴散出來的尿素和由髓袢升支重吸收的NaCl共同形成。其基礎在于內髓集合管尾部對尿素的通透性較腎小管的其他部位明顯增高[7]，以及在髓袢折返處NaCl濃度濃集最高。
由于腎小管的其他部分對尿素的通透性很低，而集合管自腎髓質內帶開始對尿素的通透性逐漸增高[8,9]，隨著尿素通透性的增加，大量的尿素順濃度梯度進入腎髓質內帶，形成尿素為主的腎髓質內帶滲透梯度。髓袢降支細段對NaCl不易通透，而對水易通透，當小管液流經此處時，隨著水被重吸收，NaCl逐漸被濃集，髓袢折返處濃度最高。當小管液流向升支細段時，NaCl順濃度梯度進入內髓組織液，構成內髓質內帶高滲梯度的另一個主要溶質。
綜上所述，如圖1-7-3-1所示，腎髓質高滲梯度的形成依賴于髓袢的結構和功能特點，其各段對物質的通透性不同以及升支和降支間液體的逆向流動共同完成逆流倍增機制[10]。
圖1-7-3-1 逆流倍增機制
三、腎髓質高滲梯度的維持
近髓腎單位的出球小動脈形成直小血管，其血流阻力較大，流速較慢，有利于物質的交換。直小血管降支的血液初為等滲，進入髓質后，NaCl和尿素順濃度梯度進入直小血管，在返折點處濃度最高。血液進入升支后，NaCl和尿素又由直小血管擴散入髓質組織液。通過直血管帶走的尿素可以進入短襻，進入再循環，腎間質里的尿素也可以進入長襻升支，遠曲小管，進入再循環[11]。直小血管形成的逆流倍增系統，形成NaCl和尿素在直小血管降支和升支之間的逆流循環，使腎髓質的滲透梯度得以維持。
四、尿液濃縮與稀釋影響因素
（一）抗利尿激素
抗利尿激素調節遠曲小管和集合管對水的重吸收，分泌增多時，遠曲小管和集合管對水通透性增加，水重吸收增多，尿液被濃縮；分泌減少時，遠曲小管和集合管對水重吸收減少，排出大量稀釋尿[12-14]。
（二）腎髓質高滲梯度
任何影響腎髓質高滲梯度形成和維持的因素均能影響尿液的濃縮與稀釋。如呋塞米、利尿酸等臨床用利尿藥物，能抑制髓襻升支粗段對NaCl的主動重吸收，使髓質高滲透壓梯度不能建立而產生利尿作用；又如營養不良情況下，蛋白質攝入不足，尿素產生減少，也會影響髓質高滲透壓梯度的建立，使尿濃縮能力減弱。
（三）直小血管的血流狀態
直小血管的血流速度與物質交換關系密切，流速過快或減慢均能降低髓質高滲透壓梯度，使尿濃縮能力減弱[15,16]。
（韓啟飛 張曉燕 管又飛）
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