赤壁之戰后，趙云跟隨劉備平定荊州四郡。劉備任命趙云為偏將軍，并取代投降的趙范，兼任桂陽太守。趙范有一個守寡的嫂嫂姓樊，有傾國的美貌，趙范想將她許配給趙云。但是趙云不同意，推辭說：“我們是同姓，你的嫂子就像是我的嫂子一樣。”當時有人勸趙云接受這名美女，趙云回答說：“趙范是被迫投降的，心不可測，何況天下女子不少。”不久之后，趙范果然藉機逃走，而趙云則毫無牽涉。建安十四年（公元209年），劉備在平定荊州南部四郡，又得到原屬劉表的部曲萬人之后，成為荊州牧，聲勢漸大，孫權建議雙方結親，劉備便娶了其妹孫夫人。兩年之后益州牧劉璋為防備曹操勢力而向劉備求援，劉備便領兵三萬入益州，留諸葛亮、關羽、張飛、趙云等人留守荊州，并任命趙云為留營司馬，管理軍事事務。此時孫夫人放縱驕橫，她從東吳帶來的侍衛和官吏，也多有不法的行為。劉備知曉后特命趙云掌管內事。孫權獲知劉備西征益州之后，便派了大批舟船欲接孫夫人回去，孫夫人趁機將劉禪也一并帶走，幸虧趙云與張飛一起帶兵在長江截住東吳船隊，并成功奪回劉禪。

建安十八年（公元213年），劉備與劉璋決裂，從葭萌進攻劉璋，并召諸葛亮等人入蜀支援。諸葛亮與趙云、張飛等率軍溯江西上，一路平定郡縣。在攻克江州后，兵分兩路，趙云率軍由外水深入，攻取江陽、犍為等郡。至次年于成都南面，完成對劉璋的包圍。劉備攻下成都之后，任命趙云為翊軍將軍，劉備平定益州之后，有人主張將成都城中房舍及城外園地桑田分賜給諸將。趙云反駁說：“霍去病曾說過匈奴未滅，無用家為，現在國賊不只像匈奴只有一個，所以還不到可以安定下來的時候，須等到天下平定之后，再使眾人返回家鄉去耕耘田地，這才是最好的決定。益州的百姓，剛剛遭遇戰禍，現在應該將田宅房產歸還給百姓，先讓他們安居樂業，然后可以使他們服兵役、納戶稅，這樣也能得到益州的民心。”劉備當即便采納了趙云的建議！建安二十四年（公元219年）正月，劉備聽從法正、黃權等人的建議進攻漢中，漢中守將夏侯淵被黃忠所斬。三月，曹操親自率領大軍來爭奪漢中，并運送大量的軍糧到北山下，有數千萬袋，黃忠認為可趁機奪取這些軍糧，趙云于是授予黃忠兵力去取北山。但是黃忠約定的時間之后仍未回來，趙云便帶著數十騎出了營寨，查看黃忠等人的情況。恰巧遇到曹操派出的大軍，趙云遭到曹軍先鋒部隊的攻擊，剛與敵人交手，曹操的大軍已來到面前，聲勢逼人。趙云便一次又一次地突擊曹軍陣列，且戰且退。曹軍散而復合，趙云突圍而出并退入漢軍的營寨內，此時部將張著受傷，又被曹軍包圍，趙云又一次馳馬突擊曹軍，并救出張著，將他帶回營寨內。此時曹軍已追至漢軍的營寨前，沔陽長張翼正在防守營寨，見曹操大軍殺到，便要閉門拒守。趙云進入大營之后，卻下令大開營門，然后令漢軍偃旗息鼓。曹軍見此情況，懷疑趙云設有伏兵，便向后退去。此時趙云下令鳴擊戰鼓，鼓聲震天，又令軍士以弩箭射曹軍，曹軍驚駭，自相蹂踐，墜入漢水中淹死者甚多。次日劉備親自來到趙云兵營察看昨日戰斗之處，贊嘆說：“子龍一身都是膽也！”于是設宴歡慶直到黃昏，軍中稱呼趙云為“虎威將軍”。

章武元年（公元221年），劉備稱帝，欲進攻東吳，以報孫權伐取荊州、殺害關羽之仇，趙云上諫說：“國賊是曹操，并不是孫權，滅了曹魏之后，東吳孫權自然會臣服。雖然曹操已經去世，但其子曹丕篡奪皇位，引起公憤，應該利用此民憤，先攻占關中，占據黃河、渭水上游以討伐逆賊，那么關東義士必裹糧策馬以迎王師。不該放置曹魏，反而先打東吳。而且與東吳的戰爭一旦開始，就不易停止了，伐吳并非上策。”但憤怒的劉備不聽諫言，執意東征，留趙云都督江州。章武二年（公元222年），劉備東征大軍敗于夷陵，劉備由秭歸逃回永安，趙云進軍至永安，而吳軍已退。章武三年（公元223年），趙云被升任為中護軍、征南將軍，封爵為永昌亭侯，隨后又升遷為鎮東將軍。建興五年（公元227年），在平定南中并和東吳結盟之后，諸葛亮率領諸將進駐漢中準備北伐，趙云隨諸葛亮轉駐漢建興六年（公元228年），諸葛亮出兵北伐，宣稱將由斜谷道出兵，并令趙云、鄧芝為疑軍，占據箕谷，魏大將軍曹真率領大軍阻擋，諸葛亮令趙云、鄧芝在斜谷道阻擋曹軍而自己率領蜀軍主力進攻祁山，趙云、鄧芝由于兵弱敵強，失利于箕谷，但趙云及時聚攏部隊，固守箕谷，沒有造成大的損失。部隊撤退時，趙云親自斷后，阻止曹軍追擊，因此軍資和人員的損失都不大。而在祁山戰場，蜀軍主力因其督軍馬謖違背諸葛亮的指示，舉動失宜，被魏將張郃大敗于街亭，諸葛亮只好退兵，此次北伐以失敗告終，諸葛亮引疚上表自貶三級，趙云也被貶為鎮軍將軍（一說是減少俸祿）。蜀軍退兵時，諸葛亮曾問：“街亭退兵時，我軍編制皆混亂成一團，箕谷退兵，編制整齊一如出軍之時，這是何故？”鄧芝回答說：“趙將軍親自斷后，因此軍資沒有遺失，人員編制整齊。”當時趙云軍中尚有多余的絹布，諸葛亮下令分給趙云部隊將士。趙云說：“我軍軍事失利，怎么還能要賞賜呢？請將這些物資全部納入赤岸府庫，在十月寒冬的時候再賞賜給將士們使用。”諸葛亮對趙云品行大為稱贊。