5 大腦之初

大腦：那個我們認為自己用來思考的裝置。

——安布羅斯·比耶爾斯（Ambrose Bierce）

成年人類的神經系統有一個無比復雜的結構，幾乎連接了身體的所有其他部分。神經系統的中心是脊髓，它是一個沿著背的中部自上而下、直徑約為2.5厘米的長管（圖15）。在脊髓的頭端，其基本結構轉變成了一系列膨大的結構，它們的總和就是我們所說的腦。神經通過脊髓把信號輸送到身體上的肌肉，接收諸如觸摸、伸展、疼痛這樣的感覺信息。另外還有幾乎獨立的自主神經系統調節腸道和心臟等內臟器官的行為，這其中的大多數活動都不受意識調控。但即使是這些神經系統，也會接收來自脊髓的信號。

神經系統對于控制成年身體的生物學機理非常重要，重要到什么程度呢？在絕大多數國家，無論身體的其他部分是否還由機器維持著生理機能，神經系統的死亡，即“腦死亡”都是判定生命結束的法定標準。但在胚胎變成一個較為成熟的胎兒之前，神經系統并沒有開始起到什么重要的控制作用。但是它們遠在很多其他內部臟器形成之前就已開始發育。導致這種順序的原因可能有以下幾種。一種可能，它是神經細胞的基礎結構：因為跨越了身體的大部分，所以不得不在其他器官前生長。還有一種可能是從演化上看，它是身體上最古老的結構之一，在比魚類更古老的祖先身上就已經出現。雖然有一些例外，但總體看來，胚胎中新結構的出現順序，常常與它們在演化歷史上出現的順序保持一致。沒有人知道為什么會有這樣的規律。目前的主流理論是，與稍微增加一點點發育的細節相比，改變構建身體的基本發育機制更可能把胚胎搞得一團糟。因此，那些影響基礎身體發育計劃的隨機突變很可能導致身體發育完全失敗；如果突變影響的是較為后期的發育機制，那么更可能獲得可存活下來的生命體，其中有一些個體可能可以更好地利用新的生態環境，最終發展成新的物種。從演化尺度上看，影響新物種生成的改變更可能出現在發育晚期，而不是早期。不同動物胚胎的相似程度，遠高于成體之間的比較。有意思的是，發生在發育最早期的那些事件，也就是第2、第3章描述的那些過程，對演化改變更敏感。這可能是因為它們的出現先于身體的構建，因此發生改變后不太容易導致災難性的后果。我們將在本書的最后部分討論這一專題。

無論具體原因為何，在原腸胚形成后不久，神經系統就開始發育了。當原腸胚的發育仍在胚胎后部繼續，神經系統其實就已經開始在頭端形成了。神經系統完完全全來自外胚層（胚胎的外層皮膚）中一條位于背部正中、連接了頭尾的條帶。這條條帶上的細胞必須不再像外胚層那樣與胚胎外部保持聯系，而是轉而形成位于內部的管道系統，繼而發育成大腦和脊髓。另外，這個轉變必須在不破壞胚胎表面的情況下完成。這為第1章提到的問題舉了一個例子：在胚胎進行大規模改變的同時，必須保證不讓自己分崩離析。解決方法是，細胞要改變周圍的組成和自身的拉伸程度，還要經歷局部形狀的變動——這會使整個細胞層經歷類似于折紙的過程。

神經系統開始形成的第一個標志是胚胎形狀發生顯著的改變。在原腸胚的形成過程中，胚胎從簡單的盤狀變成在未來身體軸線方向上加長的橢圓。原腸胚形成后，這個變化趨勢更加明顯；隨著兩側細胞不斷流動、改變相鄰的方式，它們在頭尾方向上堆疊得越來越多，所以，又短又粗的胚胎會迅速變得又細又長。圖16中畫的是發生在果蠅體內的類似過程，展示了僅僅通過改變細胞相鄰的方式就可以改變組織形狀的一種方式。1，2那些一開始就分開的細胞，比如標記著L1和R1的細胞，移動到相鄰的位置。與此同時，那些一開始就相鄰的細胞，比如位于中軸標記著M1、M2和M3的細胞則相互分開。粗短的組織就這樣變得細長。

胚胎的變化除了細胞相鄰模式的轉變之外，另外還可能包括細胞直接向中心線遷移。這兩個過程都由細胞讀取胚胎信號的能力引導（雖然我們已經有了一些線索，但絕大多數信號還有待發現3），這些信號會告知胚胎哪個方向是頭尾，哪里是左右。內置的“指南針”①會讓細胞在細胞層內部有方向感。這個“指南針”引導著胚胎在頭尾方向上延伸、在左右方向上聚合。這兩個過程共同作用，使得胚胎開始像成形的身體那樣具有在前后方向上拉長的特征。這意味著，尤其是之前胚胎背部中線處那個又寬又短的區域正在變得細長，盡管那些以后會變成頭的部位會變得比其他區域更粗一些。這時的身體形狀有點兒像傳統的鎖孔。身體形狀的基本框架搭好以后，神經系統就可以真正開始發育了。脊索已經沿著身體的中線延伸（第4章），并且開始分泌信號蛋白。這些蛋白會讓所有處于其影響力范圍內的外胚層細胞（也就是那些直接覆蓋在脊索上的細胞）變得不再普通，為成為神經組織做好準備。這里的細胞開始啟動之前沉默的基因，細胞本身也會增厚一些，因為接下去需要轉變形狀。研究人員把所有這些細胞的總和稱為神經板。身處不同位置的神經板細胞會有微妙的差別：那些緊貼在脊索上方的會成為中央條帶；而被兩側普通外胚層細胞隔開的那些會響應普通外胚層發出的信號，后來成為邊緣條帶。這些條帶在這個階段還沒有什么可見的差別，但它們的位置已經決定了哪里是中心，哪里會形成一條深谷的兩條邊緣（圖17）。

神經板細胞間的連接方式與早期胚胎中的相同，細胞互相黏附在一起，形成緊實的團塊（詳見第3章）。在每個細胞內部，蛋白質的微絲從一個連接處延伸到下一個連接處，因而，這個完整的連接—微絲系統提供了一張連續的力學網絡（圖18）。重要的是，這個連接系統并不位于細胞的中心，而是在直接與體外空間接觸的那些細胞表面附近。

這張力學網絡的結構意味著，沒有細胞能在改變形狀的同時不影響到周圍細胞。這也就意味著，細胞個體的動作會導致整個細胞層彎曲。中央條帶中的細胞會產生高水平的Shroom蛋白，這個蛋白能作用于微絲系統，讓連接收緊，使細胞結合得更加緊密。4從一側看，這些中心條帶細胞會由此從長方形變成楔形(圖19a—b）。由于細胞連接始終緊密，所以即使變成了楔形，它們之間也不會產生新的空間，因而整個細胞層就會被迫彎曲5（圖19b）。這種彎曲使得外胚層的中線沿著胚胎背部中線向內部折疊，形成一條深溝（圖19c）。而邊緣條帶細胞似乎會在相反的末端膨大（研究人員尚不清楚其中的具體機制），這會讓細胞層以另一方向彎曲，隆起褶子，而不是擠出一道溝。這兩個過程的共同作用效果是，讓外胚層上會成為神經組織的那些細胞下沉到胚胎內部，兩側的外胚層細胞則移動合并到一起。

中央溝的形成圖示展示了局部力量能引起大規模的組織排列改變。如果從即將開始這個過程的外胚層上切下一片，再把這片組織放在培養皿中保持活力，它能在同樣的時段內形成這樣的深溝。這證明，這個過程一旦開始就只需要這個組織本身參與，根本不需要胚胎的其他部分參與控制。但僅靠自身只能進階到這一階段，因為接下來的步驟不只需要自身形成的神經組織，還需要依賴自身不能形成神經組織的側面外胚層。這些外胚層會完成三件要事：稍稍變得平坦一些，也就是說比原來變得低而寬；迅速增殖；繼續在胚胎的中線匯聚，參與上文提及的讓胚胎變窄變長的過程。6這三種行為共同作用的結果是，把神經溝的兩個邊緣向彼此推近，直到它們互相接觸（圖19c—d）。

它們互相接觸之后，神經溝兩側的最頂端就會黏附在一起，“溝”就變成了“管”。至少一開始它仍然與外胚層相連。隨著那些互相接觸的區域彼此融合，它們還會幫忙把周圍的區域拉拽到一起，于是融合過程像拉拉鏈似的在整個溝頂進行。一旦神經管的兩側互相接觸，細胞就會重排，從而使得神經管從兩側的外胚層上完全分離，同時不在胚胎上產生任何孔洞。科學家們還沒有研究清楚這個過程的細節，但目前已知：一種基于細胞黏附分子的機制可能參與其中。神經管細胞之間的黏附作用是通過N—鈣黏素這類蛋白質實現的，可能比它們與兩側外胚層之間的黏附作用強烈得多。因此，位于神經管邊緣的細胞總會試圖使自己最大限度地與其他神經管細胞保持接觸，而這必須以犧牲它們與兩側外胚層之間的聯系為代價。一旦對側的神經管外胚層細胞互相接觸（它們之間的黏附作用主要由鈣黏素—E調控），此時雖然外胚層和神經管仍然黏附在一起，但是它們之間的黏附力遠遠小于對側神經管細胞間的黏附力了。因此，外胚層以削弱自身與神經管之間的聯系為代價，增加了外胚層彼此之間的聯系。這種“物以類聚”不需要任何特殊的機制，只基于“黏附”這種簡單的生物物理學原理。這兩種組織最終會徹底互不相連，外胚層成為覆于背部的連續“皮膚”。外胚層會繼續留在這里，未來會成為胎兒的外層皮膚。但需要注意的是，對這一機制的描述還只是一種假說，目前研究人員甚至不確定相似細胞之間的黏附作用是否真的大于不相似的細胞。

人類神經管的閉合是一個較易出問題的過程，有一些人的神經管，至少是脊髓和大腦的那部分并沒有成功閉合。如果沒閉合的位置在脊髓部分，那么這樣的小孩出生時就會有脊柱裂（spina bifida）的問題。蘇格蘭（也是我寫作本書的地方）曾有一段時間頻繁出現這種狀況，在某些地區，每一百次妊娠中就會有一例。在至少四分之一的案例中，導致脊柱裂的根本問題都在于神經管的兩側根本就沒有互相接觸。這是由于兩側的外胚層沒有恰當地推動它們。后來人們發現，神經管閉合對組織中葉酸（folic acid，維生素B9）的含量十分敏感。如果葉酸含量過低，細胞增殖的速度就會過低，脊柱裂的風險會因此增加。“folic”一詞的意思是“來自葉片的”，綠色植物、豆子、某些水果和種子通常是葉酸的主要來源。不幸的是，這些基本的食物并不在很多工業社會的日常食譜上，蘇格蘭某些較為貧窮的城市區域就因此而“聞名”。有好幾個研究團隊都在致力于研究清楚準媽媽服用額外的葉酸（作為一種維生素補充劑）會有什么效果，她們通常會從孕前到神經管發育完成這段時間內服用。幾乎所有已經發表的研究都表明，服用額外的葉酸都顯著減少了脊柱裂的出現，下降比例在大約1/2到2/3之間。7，8

這些研究都表明，葉酸補充劑很可能可以降低發育缺陷出現的概率。而研究結果也很快轉化成了推薦給備孕女性的注意事項：服用葉酸補充劑。但是，這個簡單的建議并不能幫助那些計劃外的妊娠，因為神經管閉合發生在懷孕后的3～4周左右，而很多準媽媽在那個時候還沒有意識到自己已經懷孕。不幸的是，在教育和經濟都較為落后的地區，這類意外懷孕和那些不能被及時發現懷孕的事情發生概率更高，也恰恰是這些地區的居民飲食中最缺少新鮮蔬菜。包括美國在內的很多國家現在堅持在面包、早餐谷物等基本食物中額外添加葉酸，從而保證全部人口都能獲得。讓一個國家往每個人的食物中添加補充劑，雖然添加的是一種公認安全②的天然分子，但這種做法在倫理上仍有爭議。在我寫作本書的這段時間，歐盟國家還沒有要求往食物中額外添加葉酸，但是含有分子添加劑的早餐谷物已經進入市場。

雖然脊柱裂通常并不會危及生命，但根據缺陷發生的位置和嚴重程度，患病兒童可能不得不忍受或輕或重的殘疾，常見的有下肢癱瘓和小便失禁等。如果沒有閉合的是腦區的神經管，那么就會導致一種更嚴重的狀況：先天無腦畸形。患兒缺少頭后部和一大部分腦，這種缺陷是致命的，通常患兒在出生前就會死亡，即使能活著出生，不久后也會死亡。需要注意的是，上文提到的葉酸不足并不是引起脊柱裂和先天無腦畸形的唯一因素：遺傳以及其他環境因素同樣重要，即使那些自己很健康，同時非常注意飲食和生活習慣的母親，也可能生出帶有這類缺陷的孩子。9

還有一種罕見但明顯的神經管閉合異常。在某些類型的雙胞胎中，兩個胚胎的位置非常接近，但大小相差很大。其中較小的那個胚胎有極低的概率會被較大胚胎的神經溝困住，被永久封閉在神經管內。10 這個較小的胚胎還能繼續發育，有時候只會變成一個無組織的腫瘤，但有時候也可以成為一個基本正常的超小胎兒。例如，曾有一例關于六個月大嬰兒的病例報告，他的頭部出現了異常擴張，后來發現這個嬰兒正常的腦腔內寄居著他的雙胞胎兄弟：軀干、四肢和頭部都清晰可辨。11這是一種典型的寄生胎，即胎兒中的胎兒。另一種典型的寄生胎是胎兒寄居在另一個胎兒的肚子里，這類封閉出現在發育的更晚時期，這種情況的發生概率要高于腦內寄生胎（雖然前者也只有百萬分之二的概率）。通常在嬰兒出生數周或數月內，寄生胎就會被發現，但有時候過了很長時間也沒有被發覺。另有一則報道12描述了一名男性毫無察覺地帶著腹內無名的兄弟生活了39年。

這兩種神經管發育異常，無論是相對常見的脊柱裂，還是非常罕見的神經系統寄生胎，它們的共同之處在于，這些問題一定程度上都由胚胎自身以外的因素導致。脊柱裂似乎最常由母親的營養不良引起，而寄生胎是由于一個胚胎碰巧待在了另一個胚胎即將閉合的位置。這些事實都強調了胚胎的發育不由遺傳單獨決定，而是在環境和基因的相互作用下進行，即使是子宮內部的發育過程也遵循同樣的原理。

這一整章的焦點是神經管的形成，而此時神經管還不具有任何真正的神經細胞和神經連接。它沒有感覺，也沒有反射，無所謂理智、意愿、思想——這些都要更晚才出現。因而這些早期的神經管還不能像它后來形成的大腦和脊髓那樣，行使任何指揮和控制功能。但它們還是已經完成了基本的計劃，準備好了向外輸送細胞——這些細胞將在不久后建立起外周神經系統。我們會在第7章講述后續這些故事。

本章寫到的所有事件都是在身體伸長的大前提下發生的。這一伸長過程也是另一個重要的身體管道——消化道的形成過程。原腸胚在形成（第4章）過程中創造出的內胚層將來會形成消化道，但在這個階段，內胚層還只是胚胎前腹側表層的一個平板狀結構，對著卵黃囊的空腔（圖20a）。身體的伸長拉拽著胚胎的兩端，使其“超越”卵黃囊的入口，延長的部分呈管狀，分別伸入正在發育的胚胎的頭端和尾端。隨著胚胎不斷發育，這個管道會變得越來越長，未來分別會發育成食管、胃、小腸上段的原始前腸，以及發育成后半段腸道的原始后腸的部分，它們都會逐漸清晰可辨（圖20b）。在原腸胚形成初期，與卵黃囊相連的部分相對于整個胚胎還很大，然而后來它跟不上胚胎的發育速度，不久之后就會變成不斷長大的胎兒體內不斷變長的腸道中的一個小分支（圖20c）。這個分支最終會完全封閉，這樣消化道就被完全包圍在了身體內部（除了兩端形成了與外部的新連接，也就是口和肛門）。

寫到本章的最后階段，胚胎已經發育出了三個主要的組織胚層和一條脊索，背側有神經管，腹側是腸管（雖然仍然與卵黃囊相連）。此時胚胎已經有了脊索動物的基本結構。雖然離發育完成還有很長的路要走，但已經可以說是完成了起始階段。在不到四周的時間里，一個單細胞的胚胎通過自我組織，把自己變成了由幾千個細胞組成的、具有簡單身體結構的群體。這個過程完全依靠自我引導，首先利用簡單的“幾何詭計”從相同中創造出不同，接下來以這些新生細胞類型之間的差異作為信息源，創造出更多的差異、更多的信息和更多的組織。所有這些過程都由相對簡單的機制協調完成，遵循的是相對簡單和局部的規則。達到一定復雜度后，胚胎就有了足夠的內部信息，可以開始更快速地進一步建造復雜得多的結構。胚胎的解剖結構還會發生很大程度的改變，但是發育過程會利用簡單規則和局部相互作用的這種根本邏輯，不會有任何變化。

參考文獻

1.Bertet C, Sulak L, Lecuit T. Myosin-dependent junction remodelling controls planar cell intercalation and axis elongation. Nature. 2004;429:667–71.

2.Rauzi M, Lenne PF, Lecuit T. Planar polarized actomyosin contractile fl ows control epithelial junction remodelling. Nature. 2010;468:1110–14.

3.Wang J, Hamblet NS, Mark S, Dickinson ME, Brinkman BC, Segil N, Fraser SE, Chen P, Wallingford JB, Wynshaw-Boris A. Dishevelled genes mediate a conserved mammalian PCP pathway to regulate convergent extension during neurulation. Development. 2006;133:767–78.

4.Lee CC, Liu KL, Tsang YM, Chen SJ, Liu HM. Fetus in fetu in an adult: diagnosis by computed tomography imaging. J Formos Med Assoc. 2005;104:203–5.

5.Kinoshita N, Sasai N, Misaki K, Yonemura S. Apical accumulation of Rho in the neural plate is important for neural plate cell shape change and neural tube formation. Mol Biol Cell. 2008;19:2289–99.

6.Saucedo RA, Smith JL, Schoenwolf GC Role of nonrandomly oriented cell division in shaping and bending of the neural plate. J Comp Neurol. 1997;381:473–88.

7.Hibbard BM. The role of folic acid in pregnancy, with particular reference to aneamia, abruption and abortion. J Obstet Gynaecol Br Commonw. 1964;71:529–42.

8.Pitkin RM. Folate and neural tube defects Am. J. Clin. Nutr. 2007;85:285S–8S.

9.Kibar Z, Capra V, Gros P. Toward understanding the genetic basis of neural tube defects. Clin. Genet. 2007;71:295–310.

10.Sano K. Intracranial dysembryogenetic tumors: Pathogenesis and their order of malignancy. Neurosurg Rev. 2001;24:162–7.

11.Afshar F, King TT, Berry CL. Intraventricular fetus-in-fetu. J Neurosurg. 1982;56:845–9.

12.Lee C, Scherr HM, Wallingford JB. Shroom family proteins regulate gamma-tubulin distribution and microtubule architecture during epithelial cell shape change. Development. 2007;134:1431–41.

①這里的“指南針”說的就是平面細胞極性（planar cell polarity，縮寫為PCP）。

②現在也有部分研究表明，補充葉酸也許會增加癌癥發病率。——譯者注