2.3 表觀遺傳學的美麗新世界

學習目標：

掌握表觀遺傳學對環境力量如何改變基因表達的解釋。

現在，你已經了解你是你的基因和你所處的環境共同作用的獨特產物。“先天或后天？”這個歷史悠久的問題已經過時了，現在取而代之的是“先天和后天”這一說法。更進一步的是，21世紀的科學對此提出了新的見解，認為環境不僅塑造了我們的表現（換句話說，我們的表現型），而且很明顯它也能在分子水平上影響我們。確實如此，應激和營養等環境因素可以決定我們的基因如何運作。因此，僅僅說“先天和后天”是不夠的，我們必須說“先天和后天，以及后天對先天的影響”。是不是被繞糊涂了？不用擔心，讓我們來給你解釋一下這一非常復雜卻非常有趣的新學科，表觀遺傳學，它研究環境如何改變基因表達。

2.3.1 基因組基礎

首先，讓我們簡要回顧一下我們對基因組的了解。你的基因組是你自己的遺傳編碼，它來自于你親生父母的基因的隨機組合。這個基因組或“藍圖”被編進了你身體中的每一個細胞里，被寫進了DNA分子中。我們每個人的基因組都有超過25000個基因，分布在每個細胞中大約30億對DNA中。

2.3.2 基因組的其他信息

現在，讓我們在基本框架中添加幾個新概念。首先，我們來看一下DNA的一個令人驚訝的特點：單個DNA分子的長度和成年人的平均身高差不多。那么，數以十億計的DNA對是如何擠進我們身體的每一個小小細胞中的呢？答案在于DNA的雙螺旋結構：DNA分子扭成一個緊密的線圈，這樣1.5～1.8米的DNA鏈實際上就只占據很小的一個空間。（想象一下有一根很長的線，然后開始一圈一圈地轉，這樣它就以螺旋的方式開始從下往上盤起來了。這根線最終所占據的物理空間就遠小于它拉直了的時候所占的空間。）DNA壓縮和纏繞的時候，它會把自己繞在一種特殊的蛋白質上，就像線繞在線軸上一樣（見圖2-3）。這種蛋白質被稱為組蛋白（histone）。

注：DNA將自身纏繞在組蛋白上。隨著內部或外部的信號引導某些基因關閉或打開，DNA上會留下某些化學標記，從而改變基因組的物理結構。這些化學標記造就了表觀基因組。

一個有趣的事實是，如果把你所有的DNA分子首尾相連，其尺度可以從地球往返太陽兩趟！

接下來，讓我們問另一個問題：如果我們所有的細胞都包含相同的基因序列（它們確實是這樣），那么它們是怎么發展成不同的樣子的呢？例如，為什么有些細胞會變成皮膚細胞，而另一些則會變成肌肉，還有一些會變成腦中的神經元？答案既有先天的，也有后天的：來自身體內部和外部環境中的信號會在特定的細胞中“打開”某些基因，“關閉”另一些基因。例如，隨著胚胎的發育，胎兒體內的信號會激活某些特定的基因并且失活另一些基因，通過這樣的方式，這些信號就可以引導某些細胞變成皮膚、肌肉，等等。然后，嬰兒出生之后，在整個生命周期之中，體內的生物信號會持續引導生長發育，使得嬰兒變成兒童，兒童變成青少年，青少年變成成年人。除了這些內部信號之外，細胞還會接收環境中的信號，因此，生活中的各種經驗也會傳遞給基因組，使得不同的基因激活或失活。

在我們的一生中，這些內部和外部的信號一直在控制基因的打開關閉。每出現一次這種情況就會留下一個化學標記以記錄發生了什么事情，這種記錄本質上相當于是對特定細胞的所有影響的一個日志。某些標記會留在DNA上，而另一些標記會留在組蛋白上。這些殘留的化學標記構成了表觀遺傳組（epigenome）——“epi”的意思是“在表面”——因此本質上表觀遺傳組是在原始藍圖上的一組“注釋”。雖然原始藍圖，也就是我們的DNA，在我們的一生中保持不變，但是表觀遺傳組是靈活的，它會適應環境的變化，根據生物體的經歷來關閉或打開基因。

2.3.3 生活經歷如何改變表觀遺傳組

教養方式在兒童的發展和行為表現中扮演重要作用可能已經不足為奇了，但是近期表觀遺傳學的研究為這一現象提供了新的科學解釋。該領域的早期研究關注大鼠對新生幼鼠的母性行為。一些母鼠會很積極地舔舐它們的幼鼠，而另一些母鼠則很少這樣做（這是養育行為中的常見變異）。那些經常被母鼠梳理毛發或舔舐的幼鼠成長為輕松隨和的成年鼠，而那些很少被舔舐的幼鼠則更加焦慮、容易緊張，甚至更有攻擊性。對這些大鼠的表觀遺傳序列的進一步檢查發現早期的毛發梳理和舔舐會使得某些基因有更多的表達，這些基因有助于關閉應激反應。因此，當被細心母鼠養大的大鼠遭遇正常的應激事件時，它們的身體能更有效地處理這些應激，更快地恢復正常狀態，而那些由不那么細心的母鼠養大的大鼠的表現就沒有那么好（Francis et al.，1999，Weaver et al.，2004）。

為什么我們要研究大鼠如何應對應激？

大鼠的生理機制與人類的非常相似。不管是大鼠還是人類，應激反應持續的時間越長，心血管系統遭受的潛在損傷就越大。因此，應激和心臟疾病之間就有明確的聯系。對于人類，早在20年前我們就知道撫觸嬰兒可以減少健康嬰兒和高危嬰兒的焦慮和應激激素的生成（Field，1995）。這兩個例子中的表觀遺傳機制可能是相同的：大鼠的舔舐和梳理行為這類生理刺激可能和撫觸嬰兒類似，都可以促進更有效的應激反應系統的發展。

這些發現也展示了父母對嬰兒（嚙齒動物或人類）的早期養育具有適應性。由細心的母親在富足的環境（充足的食物、危險很少）中撫養長大的嬰兒能夠發展出適應良好的應激反應系統來應對一個安全的撫養環境：這就好像如果媽媽說環境是安全的，那么嬰兒也沒有什么需要焦慮不安的。其背后的實質就是——母親的行為影響了幼崽的表觀遺傳組，增加了幼崽的生存機會。然而，焦慮可能有助于個體在更具威脅性的環境（例如，缺乏食物的環境）中生存，因此由粗心母親養大的容易焦慮的大鼠可能更適應高挑戰的環境。高焦慮使我們保持了對潛在危險和捕食者的警覺。

當然，焦慮并不總是一種優勢，人類的養育行為也并不總是對嬰兒和兒童有利的。對兒童的虐待和疏于照顧就是令人擔憂的例證。對大鼠的研究是否表明虐待和忽視可能會提升兒童罹患焦慮和應激相關疾病的風險？最近對人類的研究表明：那些童年期受到虐待的自殺個體的腦部尸檢報告發現他們的大腦發生了一些與長期應激相關的改變。而童年期沒有受虐待的自殺個體的腦顯示出正常的應激反應模式（McGowan and others，2009）。童年經歷確實會造成某些表觀遺傳修飾，它們會影響腦的發育。

運動、營養和毒素也能影響基因表達（打開或關閉）的過程。一項研究發現每周兩小時的有氧運動持續6個月之后可以讓與肥胖和二型糖尿病有關的基因不再表達（Ronn and others，2013）。定期鍛煉有助于限制與慢性炎癥相關的基因表達，慢性炎癥與多種疾病存在聯系，包括哮喘、心臟病、自身免疫性疾病、牙周疾病、慢性疼痛、關節炎、癡呆和多種癌癥（Ntanasis-Stathopoulos and others，2013）。

飲食對表觀遺傳組的影響還處于起步階段，但是科學家發現食物會影響蜜蜂幼蟲的發育，蜜蜂幼蟲在基因上是相同的，而食物可以決定它們發育成不育的工蜂還是具有生育能力的蜂王（Kucharski and others，2008）。要成為蜂王的幼蟲被喂食了大量的蜂王漿，這有助于它們發育出成熟的卵巢，而其他幼蟲則只獲得了少量蜂王漿，因此成為不育的工蜂。同樣，西藍花、抱子甘藍和大蒜中的某些食物成分可以通過改變表觀遺傳組來抑制癌細胞的生長（Do and others，2010）。“暴露于空氣污染物中”已被證實也會影響表觀遺傳組，目前研究正在考察其對肺部和呼吸系統疾病、癌癥到精神分裂癥等疾病的影響（Silveyra and others，2012）。

總而言之，這項表觀遺傳研究為我們長輩長期以來的告誡“人如其食”提供了科學證據。它也揭示了很多我們已知多年的發現（例如，撫觸對嬰兒的影響，運動對健康和衰老的作用）其背后的機制。一些研究表明，表觀遺傳的變化甚至能傳遞給我們的后代，因此父母所接觸到的環境條件（例如，饑餓、應激和毒素）會給子輩甚至孫輩的基因組留下持久的印記。這一熱門領域正在不斷拓展，請關注其持續發展。