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第一節(jié) 腎上腺皮質(zhì)功能減退癥

一、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的概述、分類與臨床表現(xiàn)

(一)概述與分類

腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,按病因可分為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,是由雙側(cè)腎上腺的絕大部分被毀所致,又稱艾迪生?。ˋddison disease),1855年Thomas Addison發(fā)表《論腎上腺疾病對全身和局部的影響》,描寫了以進行性貧血、皮膚褐色色素沉著、肌肉無力、極度衰弱、血壓降低等為特征的疾病,后來學界以他的姓氏命名為艾迪生?。ˋddison disease)。艾迪生病常見病因為腎上腺結(jié)核或自身免疫性腎上腺炎,少見的病因包括深部真菌感染、免疫缺陷、病毒感染、惡性腫瘤、腎上腺廣泛出血、手術(shù)切除、腎上腺腦蛋白營養(yǎng)不良及POEMS綜合征等。

繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,最常見于長期超生理劑量使用糖皮質(zhì)激素類藥物,引起促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌不足,而導致腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少,也可繼發(fā)于下丘腦垂體病變,如鞍區(qū)腫瘤、自身免疫性垂體炎、外傷、手術(shù)切除、產(chǎn)后大出血引起的垂體大面積梗死,即希恩綜合征(Sheehan syndrome)等。

(二)臨床表現(xiàn)

原發(fā)性和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥具有共同的臨床表現(xiàn),如逐漸加重的全身不適、無精打采、乏力、倦怠、食欲減退、惡心、體重減輕、頭暈和直立性低血壓等。

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥最具特征的臨床表現(xiàn),為全身皮膚色素沉著,即全身皮膚呈棕褐色,有光澤,尤以暴露及易受摩擦的部位更為明顯,如面部、掌紋、乳暈、甲床、足背、瘢痕和束腰帶部位等。在上述色素沉著的部位常有散在白斑點;齒齦、舌表面和頰黏膜也常常有明顯的色素沉著,但個別患者也可能不出現(xiàn)色素沉著。有時可合并其他自身免疫性內(nèi)分泌和/或非內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥患者可伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥與原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥癥狀類似,但沒有明顯皮膚色素沉著,水鹽代謝紊亂也不嚴重,患者的膚色比較蒼白[1]。若合并有甲狀腺和性腺功能低下,則可有怕冷、便秘、閉經(jīng)、腋毛和陰毛稀少、性欲下降、勃起功能障礙等臨床表現(xiàn);青少年患者常表現(xiàn)為生長延緩和青春期延遲;下丘腦或垂體有占位病變時,可有頭痛、尿崩癥、視力下降和視野缺陷等臨床表現(xiàn)。

二、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的診斷要點與治療原則

(一)診斷要點

通過血生化、血常規(guī)、激素檢查和影像學檢查,結(jié)合該疾病的典型臨床表現(xiàn),進行綜合判斷。

(二)實驗室檢查

1.血生化

患者可有低血鈉、高血鉀等。脫水嚴重者,低血鈉可不明顯、高血鉀一般不嚴重,如果明顯須考慮腎功能不全或其他原因,少數(shù)患者可有輕度或中度高血鈣(糖皮質(zhì)激素類藥物有促進腎、腸排鈣作用),如有低血鈣和低血磷,則提示合并有甲狀旁腺功能減退癥。脫水明顯時,有氮質(zhì)血癥。

2.血常規(guī)

常有正細胞性、正色素性貧血,少數(shù)患者合并有惡性貧血。白細胞分類顯示中性粒細胞減少,淋巴細胞相對增多,嗜酸性粒細胞明顯增多。患者可有空腹低血糖癥,糖耐量試驗顯示低平曲線。

3.激素檢查

(1)血漿皮質(zhì)醇(F):

一般認為血漿總皮質(zhì)醇基礎值≤83.34nmol/L,可確診為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,≥555.6nmol/L可排除本癥,但對于急性危重患者,若基礎血漿總皮質(zhì)醇在正常范圍,則不能排除腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

(2)血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH):

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者血漿中ACTH常升高,血漿總皮質(zhì)醇在正常范圍,血漿ACTH也常≥22pmol/L。血漿ACTH正常,排除慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,但不能排除輕度繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

血漿皮質(zhì)醇降低和血漿ACTH值升高,是診斷艾迪生病的最重要指標,測定ACTH水平,有助于判斷是原發(fā)性還是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

(3)血醛固酮:

血醛固酮水平在原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者中,可能為低值或正常低限,血漿腎素活性(PRA)則升高;繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者,則血尿醛固酮水平正常。

(4)24小時尿游離皮質(zhì)醇(UFC):

通常低于正常值。檢查24小時尿游離皮質(zhì)醇水平可避免血皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律及上下波動,更能反映腎上腺皮質(zhì)功能的實際情況。

(5)尿17-羥皮質(zhì)類固醇(17-OHCS):

一般多低于正常值,少數(shù)患者可在正常范圍內(nèi)。

4.其他檢查

(1)心電圖:

可示低電壓,T波低平或倒置,P-R間期與Q-T間期可延長。

(2)影像學檢查:

結(jié)核病患者X射線、CT或MRI檢查可示腎上腺增大及鈣化陰影。其他感染、出血、轉(zhuǎn)移性病變在CT掃描時,也示腎上腺增大,一般病程多在2年以內(nèi)。因自身免疫病所致者,腎上腺不增大。

(三)治療原則

1.基礎治療 包括患者教育、加強營養(yǎng)、糾正水和電解質(zhì)紊亂。給予富有營養(yǎng)且易消化的食物,防止過度疲勞。保持心情愉快,避免情緒緊張。

2.替代治療 慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥使用糖皮質(zhì)激素類藥物替代治療,對癥支持治療,防止出現(xiàn)危象。

3.預防危象 預防急性腎上腺危象,若出現(xiàn)危象先兆,應按照危象處理。

4.針對病因治療 如由腎上腺結(jié)核引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退者,還須進行抗結(jié)核治療。由于糖皮質(zhì)激素類藥物可致使陳舊性結(jié)核變得活動或使活動性結(jié)核擴散,因此有結(jié)核者,均應進行常規(guī)抗結(jié)核治療。

5.中醫(yī)藥治療。

三、糖皮質(zhì)激素類藥物的合理應用

腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,須長期或終生服用生理替代劑量的糖皮質(zhì)激素類藥物,該類藥物分為內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素類藥物和外源性糖皮質(zhì)激素類藥物。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素類藥物有可的松和氫化可的松,外源性糖皮質(zhì)激素類藥物有潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松、地塞米松??傻乃?、潑尼松需經(jīng)肝臟代謝而發(fā)揮藥理作用,故肝功能障礙患者,應使用直接發(fā)揮藥理作用的氫化可的松、潑尼松龍。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素類藥物可的松與氫化可的松異同點,見表2-1。

糖皮質(zhì)激素類藥物多為普通片劑,藥物脂溶性高、吸收好、肝臟首過效應小、生物利用度為70%~80%。甲潑尼龍與潑尼松龍相比,脂溶性增加,代謝降低,其分布容積更大,具有更好的組織穿透性。

表2-1 可的松與氫化可的松異同點比較

(一)糖皮質(zhì)激素類藥物的應用[2-4]

1.腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的治療,須根據(jù)不同病因選擇不同的藥物。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥因需保鈉治療,首選可的松或氫化可的松;繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,首選潑尼松或潑尼松龍。平時的替代治療則應使用生理劑量,用藥劑量應個體化。以氫化可的松計算,安靜狀態(tài)下正常人皮質(zhì)醇的生理分泌量為12~15mg/(m2·d);患者處于應激狀態(tài)時(如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、妊娠等),給藥劑量應成倍增加,不能進食者須靜脈給藥。

2.生理劑量糖皮質(zhì)激素類藥物應模擬其晝夜分泌的生理規(guī)律,早8時前服用全日量的2/3,14~15時服用剩余的1/3。初始劑量為氫化可的松0.3~0.5mg/(kg·d),早上起床后服用氫化可的松10~15mg,下午服用5~10mg。如仍有失鹽癥狀,可加用小劑量鹽皮質(zhì)激素,如醋酸氟氫可的松,0.05~0.20mg/d,或每月肌內(nèi)注射三甲醋酸去氧皮質(zhì)酮125mg,劑量應根據(jù)24小時尿皮質(zhì)醇和臨床表現(xiàn)進行調(diào)節(jié)。

3.行雙側(cè)腎上腺切除后,應維持每天口服氫化可的松20~30mg,并補充氟氫可的松。腎上腺瘤摘除術(shù)后,可用潑尼松,初始劑量為10mg/d,以后逐漸減量;腎上腺部分切除,激素替代劑量應適當減少,甚或不補充,保持24小時尿皮質(zhì)醇在正常范圍的下1/3區(qū)間,以利于下丘腦-垂體-腎上腺軸正常反饋的恢復。

4.伴糖尿病者,氫化可的松劑量一般不大于30mg/d,否則須增加胰島素劑量并致血糖控制困難。

5.伴甲狀腺毒癥患者,應盡早開始糖皮質(zhì)激素類藥物替代治療,不必等待甲狀腺功能亢進癥治療結(jié)果。

6.伴甲狀腺功能減退者,應先補充足量糖皮質(zhì)激素類藥物后再補充甲狀腺素,以避免甲狀腺素增加而導致腎上腺皮質(zhì)功能減退的進一步加重,誘發(fā)腎上腺危象。

7.應激情況下,須增加糖皮質(zhì)激素類藥物劑量。如有上呼吸道感染、拔牙等輕度應激,應將糖皮質(zhì)激素類藥物量增加1倍,直至該病痊愈,一般4~5天即可控制。如有重度應激,如外科手術(shù)、心肌梗死、嚴重外傷和感染等,應給予氫化可的松200~300mg/d。在手術(shù)前數(shù)小時即應增加糖皮質(zhì)激素類藥物用量。不能口服者,宜靜脈滴注給藥。應激過后逐步減至維持劑量,可在數(shù)天內(nèi)每天減少用量1/3~1/2,直到維持劑量,開始時減量速度及幅度可偏大,接近維持量時,減量速度與幅度均宜放緩。

8.無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,替代劑量須結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及尿皮質(zhì)醇水平。但若患者使用了地塞米松,尿皮質(zhì)醇水平亦不能反映體內(nèi)糖皮質(zhì)激素類藥物水平,更應結(jié)合臨床表現(xiàn)來確定適宜的替代劑量。2016年1月,美國內(nèi)分泌學會發(fā)布在《臨床內(nèi)分泌代謝雜志》上的《原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷和治療指南》中明確指出,由于劑量滴定困難導致的庫欣綜合征,不推薦使用地塞米松治療原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

9.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者在替代治療中使用短效糖皮質(zhì)激素類藥物時,不能抑制ACTH的分泌,因此,臨床上不能用ACTH的水平來評價糖皮質(zhì)激素類藥物替代劑量是否充足。

10.原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥異同點,見表2-2。

表2-2 原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥異同點

(二)注意事項

1.根據(jù)患者病情、藥物劑型,選擇適宜的給藥途徑。

2.腎上腺皮質(zhì)功能減退癥須長期服用替代劑量的糖皮質(zhì)激素類藥物,對下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)抑制作用強的不可長期使用,如地塞米松。常用糖皮質(zhì)激素類藥物對HPA軸的抑制作用、理鹽作用,見表2-3。

表2-3 常用糖皮質(zhì)激素類藥物對HPA軸的抑制作用和理鹽作用

3.糖皮質(zhì)激素類藥物主要于肝臟滅活,由腎臟排泄,90%以上被滅活,在尿中的游離形式小于2%,因此,腎功能不全時不會引起血漿中活性激素水平的升高。

4.腎上腺皮質(zhì)功能減退癥雖長期使用糖皮質(zhì)激素類藥物,但為生理替代劑量,與生理分泌量接近,完全通過基因效應發(fā)揮作用,不良反應小,可以長期維持治療。

5.糖皮質(zhì)激素類藥物最好在進食時服用,因糖皮質(zhì)激素類藥物能升高胃內(nèi)酸度,易誘發(fā)消化性潰瘍[2]

6.與利福平、巴比妥類酶誘導劑合用時,應適當增加藥物劑量,以免出現(xiàn)替代治療不足的表現(xiàn)。

7.兒童患者糖皮質(zhì)激素類藥物用量不足,易發(fā)生腎上腺危象;過量則會引起發(fā)育遲緩。

8.有精神病史或潰瘍史者,慎用糖皮質(zhì)激素類藥物。

9.腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者,對嗎啡、巴比妥類藥物特別敏感,在腎上腺危象特效治療開始前,應禁用這類藥物。

10.如有活動性結(jié)核,應積極進行抗結(jié)核治療,生理替代劑量的腎上腺皮質(zhì)激素并不影響對結(jié)核病的控制。

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