- 腫瘤藥物治療方案及綜合評價
- 李秋 張曉實主編
- 6字
- 2022-04-21 16:38:26
第八章 乳腺癌
乳腺癌輔助化療方案
一、CMF方案與含蒽環方案的比較
方案Ⅰ CMF方案vs AC方案
點評
CMF方案是首個被證實能夠提高生存率的輔助化療方案，從20世紀70年代以后的很多年一直是主要的輔助化療方案。薈萃分析結果顯示，CMF為基礎的輔助化療顯著降低了乳腺癌復發和死亡風險。對于＜50歲的淋巴結陽性患者，10年存活率提高了10%。隨著蒽環類藥物對乳腺癌療效的確定，許多臨床研究比較了蒽環類與傳統的CMF方案用于乳腺癌輔助化療的療效。
該項研究為美國國家乳腺和腸道外科輔助治療試驗組（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP）發起的B-15研究。2 194例腋窩淋巴結陽性乳腺癌患者根治術后比較6個月的CMF方案（6周期）與2個月的AC方案（4周期）的療效，結果顯示兩組方案在無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）幾乎完全一樣，由于AC方案用藥時間更短，因此4周期AC取代了6周期CMF方案，成為更加廣泛使用的方案。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ FISHER B，BROWN AM，DIMITROV NV，et al.Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide，methotrexate，and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors：results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15.J Clin Oncol，1990，8（9）：1483-1496.
方案Ⅱ CMF vs CEF方案
方案評價
點評
這項研究是由加拿大國立癌癥研究院發起的MA.5試驗，入組腋窩淋巴結陽性的乳腺癌患者，在根治性手術后比較CEF方案與CMF方案的療效。結果顯示：6周期的FEC方案生存優于CMF方案。另一項西南腫瘤組織8 897臨床試驗獲得了與本研究類似的結果，證實 FAC優于CMF。以上研究的結果奠定了蒽環類藥物在早期乳腺癌輔助化療的地位。盡管如此，由于蒽環類藥物不良事件，尤其是心臟毒性使一些患者無法耐受。對于那些伴有血管疾病的患者，或老年不能耐受蒽環類藥物者，或是低復發風險患者，CMF方案仍然是一種可選擇的輔助化療方案。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ LEVINE MN，PRITCHARD KI，BRAMWELL VH，et al.Randomized trial comparing cyclophosphamide，epirubicin，and fluorouracil with cyclophosphamide，methotrexate，and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer:update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5.J Clin Oncol，2005，23（22）:5166-5170.
二、在蒽環的基礎上增加紫杉類藥物
方案Ⅰ AC vs AC-T方案
方案評價
續表
點評
本研究為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，旨在比較早期乳腺癌在蒽環類輔助化療的基礎上增加紫杉類藥物有沒有進一步的生存獲益。結果顯示：在完成AC方案后序貫紫杉醇能進一步提高DFS，但總生存的改善沒有達到統計學意義。增加紫杉醇，化療不良事件有一定的增加，但總體耐受性較好。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ MAMOUNAS EP，BRYANT J，LEMBERSKY B，et al.Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer:results from NSABP B-28.J Clin Oncol，2005，23（16）:3686-3696.
方案Ⅱ 不同紫杉類藥物及給藥間歇
方案評價
紫杉醇 每周方案和三周方案
多西紫杉醇每周方案vs三周方案
續表
續表
點評
本研究為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，入組了4 950例腋窩淋巴結陽性或腋窩淋巴結陰性伴有其他高危因素的早期乳腺癌患者，接受根治性手術后，比較AC方案序貫不同紫杉類藥物及不同給藥方案的療效和安全性。結果顯示，紫杉醇每周給藥優于三周給藥，DFS和OS具有顯著提高。兩種給藥方案耐受性均較好，每周給藥方案神經毒性發生率大于三周給藥方式。三周多西紫杉醇顯著優于每周多西紫杉醇和三周紫杉醇。多西紫杉醇三周給藥DFS和OS較三周紫杉醇均具有顯著提高。多西紫杉醇每周給藥與紫杉醇三周給藥DFS和OS沒有差別。三周多西紫杉醇粒細胞減少、粒細胞缺少性發熱及感染的發生風險顯著增高。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ SPARANO JA，WANG M，MARTINO S，et al.Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer.N Engl J Med，2008，358（16）:1663-1671.
方案III AC-T方案每周紫杉醇vs雙周紫杉醇
采用2×2交叉設計：共分為4組。
1組：AC 雙周×6 序貫紫杉醇雙周×6
2組：AC 每周×15序貫紫杉醇雙周×6
3組：AC 雙周×6序貫紫杉醇每周×12
4組：AC 每周×15序貫紫杉醇雙周×6
在首次中期分析時，數據和安全檢測委員會（DSMC）認為AC雙周和每周的比較沒有意義，并認為基于以往研究結果，AC方案4程和6程療效相似，因此暫停了AC方案比較的入組，此時已入組患者2 716例。
進行了研究方案的調整如下：
5組：AC 雙周×4序貫紫杉醇雙周×6
6組：AC雙周×4序貫紫杉醇每周×12
療效比較：中位隨訪8.5年的結果顯示，以上幾組方案DFS（P=0.21）和OS（P=0.08）的差異均沒有達到統計學意義。亞組分析結果顯示：三陰乳腺癌AC雙周方案序貫紫杉醇雙周略優于其他方案，但DFS（P=0.12）和OS（P=0.11）的差異沒有統計學意義。
紫杉醇雙周方案vs每周方案
點評
本研究為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，入組患者為腋窩淋巴結陽性或腋窩淋巴結陰性合并其他高危復發因素的患者，旨在比較AC方案和紫杉醇不同給藥間隔的療效。雖然在中期分期時進行了方案調整，暫停了AC方案的比較，但總體研究結果顯示，紫杉醇每周方案和兩周方案療效相當，都是可以選擇的給藥方式。由于本研究亞組分析的結果顯示，對于三陰乳腺癌紫杉醇雙周方案略優于每周方案，因此也有專家認為高危三陰乳腺癌優選AC雙周方案序貫紫杉醇雙周方案。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ BUDD GT，BARLOW WE，MOORE HC，et al.SWOG S0221:a phaseⅢ trial comparing chemotherapy schedules in high-risk early-stage breast cancer.J Clin Oncol，2015，33（1）:58-64.
方案Ⅳ 蒽環紫杉同時給藥vs序貫給藥
1.BCIRG-005研究
方案評價
續表
點評
本研究為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，入組了3 298例腋窩淋巴結陽性、HER2陰性的乳腺癌患者，比較TAC方案與AC-T方案的療效和安全性。結果顯示：TAC方案與AC-T方案相比療效沒有提高，但TAC方案粒細胞缺少性發熱的發生風險明顯升高，治療相關死亡亦高于AC-T組，因此該方案已被乳腺癌NCCN指南從優選的輔助化療方案去除。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ EIERMANN W，PIENKOWSKI T，CROWN J，et al.Phase Ⅲ study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal，node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol，2011，29（29）:3877-3884.
2.NSABP B-30研究
方案評價
續表
點評
該研究為一國際多中心Ⅲ期臨床研究，入組5 351例腋窩淋巴結陽性早期乳腺癌患者，接受根治性手術后隨機分配至4個周期AT方案組，4周期TAC方案組和4周期AC序貫4程T組。結果：AC-T方案較AT方案和TAC方案顯著提高了DFS和OS，AT方案和TAC方案生存數據無差別。因此AC-T方案是現階段蒽環和紫杉聯合最佳的給藥方式。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ SWAIN SM，JEONG JH，GEYER CE，et al.NSABP B-30:definitive analysis of patient outcome from a randomized trial evaluating different schedules and combinations of adjuvant therapy containing doxorubicin，docetaxel and cyclophosphamide in women with operable，node-positive breast cancer［abstract］.Cancer Research，2009，69（Suppl_1）:Abstract 75.
三、紫杉類方案替代蒽環類方案
方案Ⅰ TC方案 vs AC方案
方案評價
點評
本研究（NCT01528618）為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，入組Ⅰ～Ⅲ期早期乳腺癌患者，旨在比較紫杉類藥物替代蒽環類藥物用于乳腺癌輔助化療的療效和安全性。隨訪7年結果顯示：TC方案較AC方案具有更優的DFS和OS，尤其對于腋窩淋巴結陽性的患者獲益更加明顯。TC方案肌肉關節疼痛、水腫、粒細胞缺少性發熱的發生率更高；AC方案惡心、嘔吐反應及充血性心力衰竭的發生率更高。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ JONES SE，SAVIN MA，HOLMES FA，et al.Phase Ⅲ trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer.J Clin Oncol，2006，24（34）:5381-5387.
方案II TC方案vs EC-T方案
方案評價
續表
點評
2018年ASCO報道的PLANB研究為Ⅲ期隨機對照研究，入組腋窩淋巴結陽性或陰性伴有高危復發因素的、HER2陰性的早期乳腺癌，比較EC-T與TC兩種化療方案作為輔助化療方案的療效。結果顯示：在ITT人群中，TC與EC-T組的主要研究終點DFS無明顯差異。TC組整體安全性明顯優于EC-T組。但是其中治療相關死亡TC組略高于EC-T組，分別為0.4%和0.1%，無統計學差異，原因尚不明確，尚待進一步研究。該研究的主要結論為，TC與EC-T方案生存結果類似，6周期TC方案可作為HER-2陰性早期乳腺癌輔助治療方案之一。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ HARBECK N，GLUZ O，CLEMENS MR，et al.Prospective WSG phaseⅢ Plan B trial:Final analysis of adjuvant 4xEC→4x doc vs.6x docetaxel/cyclophosphamide in patients with high clinical risk and intermediate-to-high genomic risk HER2-negative，early breast cancer.ASCO，2017.Abstract 504.
四、5-FU輔助化療的探索
方案Ⅰ AC vs FEC方案
方案評價
點評
該研究為Ⅲ期隨機對照研究，入組腋窩淋巴結陰性的偏低危患者，包括激素受體陽性和陰性的患者，比較6個療程的FEC與4個療程的AC的療效。結果顯示：兩種方案在療效方面沒有差別。6個療程的FEC不良事件更嚴重，對患者生活質量的影響更大，因此不推薦用于早期乳腺癌的輔助治療。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ NSABP B-36:A randomized phaseⅢ trial comparing six cycles of 5-fluorouracil（5-FU），epirubicin，and cyclophosphamide（FEC）to four cycles of adriamycin and cyclophosphamide（AC）in patients（pts）with node-negative breast cancer.Cancer Res，2015，75（9 Suppl）:Abstract nr S3-02.
方案Ⅱ EC-P vs FEC-P方案
方案評價
續表
續表
點評
該研究入組了腋窩淋巴結陽性的早期乳腺癌患者，包括HER2陰性和陽性的患者（HER2陽性患者約占20%），分別評估EC-P方案的基礎增加5-FU，或采用雙周密集方案用于乳腺癌輔助化療的療效。結果顯示：兩周密集方案較三周方案能進一步提高DFS和OS，預防性使用G-CSF后，兩周方案較三周方案不良事件沒有增加。增加5-FU沒有療效的提高。說明添加5-FU用于早期乳腺癌意義不大。基于以上兩項研究的結果，NCCN指南已經不推薦使用含5-FU的方案，如FEC/CEF/FAC/CAF用于乳腺癌的輔助化療。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ DEL MASTRO L，DE PLACIDO S，BRUZZI P，et al.Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer:an open-label，2 x 2 factorial，randomised phase 3 trial.Lancet，2015，385（9980）:1863-1872.