第一章　總論

第一節(jié)　雌、孕激素及GnRH制劑概述

雌、孕激素及GnRH制劑在婦科疾病治療中發(fā)揮著重要作用，臨床廣泛用于改善婦科內(nèi)分泌、緩解更年期癥狀、維持骨密度、藥物避孕以及輔助生殖和圍生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。

一、雌激素制劑

目前臨床常用的雌激素制劑主要分為天然雌激素和人工合成雌激素及其衍生物兩大類。

1.天然雌激素

包括雌二醇（estradiol，E₂）、雌酮（estrone，E₁）、雌三醇（estriol，E₃）。天然雌激素主要是由卵巢和胎盤產(chǎn)生的，男性睪丸也會分泌少量雌激素。卵巢分泌的雌激素主要成分為E₂，而E₁和E₃為雌激素的體內(nèi)代謝物。這些天然雌激素的活性較低，其中E₂的活性最強(qiáng)；E₁其次，為E₂的30%~50%；E₃的活性最弱，僅為E₂的10%。

雌二醇主要用于治療卵巢功能不全或卵巢激素不足引起的各種癥狀，如原發(fā)性閉經(jīng)、圍絕經(jīng)期綜合征以及前列腺癌等。E₂可通過胃腸道和皮膚吸收，經(jīng)微粒化的E₂口服后4小時(shí)左右達(dá)到血藥濃度峰值，24小時(shí)內(nèi)血藥濃度穩(wěn)定。腸道吸收后，因肝臟首關(guān)效應(yīng)，迅速被代謝，生物活性降低。目前，常采用的制劑有肌內(nèi)注射劑、外用凝膠劑或貼片和片劑。

雌三醇對陰道和子宮頸管具有選擇性作用，而對子宮實(shí)體及子宮內(nèi)膜無影響。E₃常用于子宮頸炎，尤其是圍絕經(jīng)期綜合征、老年性陰道炎和外陰干燥以及由陰道上皮萎縮而引起的外陰瘙癢、干燥的治療。陰道用E₃可直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免肝臟首關(guān)效應(yīng)，血藥濃度高。

此外，結(jié)合雌激素是從孕馬尿中提取的天然結(jié)合型雌激素，其中含50%~65%的雌酮硫酸鹽和20%~35%的孕烯雌酮硫酸鹽，常用于排卵功能異常性子宮出血、絕經(jīng)綜合征。因不易被肝臟滅活，可用于口服，止血時(shí)常用肌內(nèi)注射。

2.人工合成雌激素及其衍生物

具有高效、長效、可口服的優(yōu)點(diǎn)。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分為以下3類：

（1）以E₂為母體人工合成的注射用長效雌激素苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇，口服強(qiáng)效雌激素炔雌醇、長效雌激素炔雌醚。

（2）以E₃為母體人工合成的長效雌激素尼爾雌醇。

（3）人工合成的非甾體雌激素己烯雌酚。

口服戊酸雌二醇可緩解更年期癥狀，常與孕激素進(jìn)行序貫療法。還可用于子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)，防止宮腔粘連以及稽留流產(chǎn)和絕經(jīng)后取宮內(nèi)節(jié)育器的治療；外用對扁平疣有較好的治療效果；同時(shí)是長效避孕藥的組成成分。炔雌醇的活性為雌二醇的7~8倍，為口服避孕藥中最為常用的雌激素。尼爾雌醇為國內(nèi)自主研制，作用特點(diǎn)與E₃相同，因親脂性增加，利于存儲在脂肪組織中，作用維持時(shí)間較長，用于更年期綜合征療效顯著。

長期大劑量使用雌激素制劑，可使子宮內(nèi)膜過度增生，增加子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但有證據(jù)表明，合并使用孕激素不會增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，低劑量口服避孕藥也不會增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，長期大劑量使用雌激素時(shí)應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)受益比。

二、孕激素制劑

目前臨床常用的孕激素制劑主要分為天然孕激素和人工合成孕激素及其衍生物兩大類。

1.天然孕激素

黃體酮（progesterone，又稱孕酮）主要由黃體分泌，妊娠3個(gè)月后逐漸由胎盤分泌。黃體酮常用于習(xí)慣性流產(chǎn)、止血、調(diào)經(jīng)等?？诜?~3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰，在肝臟迅速被代謝而失活；舌下或陰道、直腸給藥方式直接進(jìn)入血液循環(huán)，可避免肝臟首關(guān)效應(yīng)。

2.人工合成孕激素及其衍生物

口服有效且作用時(shí)間較長。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分為以下4類：

（1）17α-羥孕酮類：

為黃體酮衍生物，如長效孕激素甲羥孕酮、甲地孕酮、環(huán)丙孕酮等。

（2）19-去甲睪酮類：

為妊娠素衍生物，如口服孕激素炔諾酮、炔諾孕酮、炔孕酮等。

（3）19-去甲黃體酮類：

包括普美孕酮、諾美孕酮、地美孕酮等。

（4）螺內(nèi)酯衍生物：

如屈螺酮。

甲羥孕酮無雌激素樣作用，其皮下注射的孕激素活性為黃體酮的20~30倍，作用長效，常用于痛經(jīng)、先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜異位癥等。于月經(jīng)來潮后的2~7天肌內(nèi)注射甲羥孕酮150mg，每3個(gè)月1次，可起到長效避孕效果。炔孕酮口服的孕激素活性為黃體酮的15倍左右，臨床用于預(yù)防先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)、功能性子宮出血的治療等。普美孕酮的孕激素活性為黃體酮的100倍，口服吸收迅速，臨床用于黃體功能不足引起的疾病，如月經(jīng)紊亂、子宮內(nèi)膜異位癥等。屈螺酮多用于治療多囊卵巢綜合征（PCOS）。

孕激素制劑在婦科內(nèi)分泌治療及避孕、輔助生殖、圍生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域以及婦科腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛。孕激素制劑種類繁多，生物學(xué)活性不完全相同，因此臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)“因地制宜”，個(gè)體化治療，選擇適宜的制劑。

三、GnRH制劑

促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）最先由Shally和Guillenmin于1971年從豬下丘腦分離出，因意義重大，獲得諾貝爾獎(jiǎng)。至今已從各種脊椎動(dòng)物中鑒別出20余種GnRH，其是一種由9種不同氨基酸殘基組成的十肽。目前常用的是人工合成的高活性的GnRH類似物（GnRH-A），如促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）、促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRH-ant）。

GnRH-a分為長效類和短效類。長效GnRH-a有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等。短效GnRH-a有布舍瑞林、那法瑞林、阿拉瑞林等。

GnRH-a最初用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療，改善率為85%~90%，妊娠率為40%~60%。但其有較明顯的副作用，主要是低雌激素血癥引起的絕經(jīng)期癥狀和骨密度丟失。早在1984年，首次報(bào)道GnRH-a聯(lián)合促性腺激素（gonadotropin，Gn）在體外受精胚胎移植術(shù)（IVF-ET）中促排卵獲得較好的結(jié)果。我國大多數(shù)生殖中心在IVF-ET中控制性超促排卵（COH）多采用降調(diào)節(jié)長方案。近年來文獻(xiàn)報(bào)道，GnRH-a還可抑制子宮肌瘤生長。

隨著GnRH-ant如ganirelix和cetrorelix等在美國上市，越來越多的研究成果相繼被報(bào)道，GnRH-ant也作為COH藥物被廣泛應(yīng)用。有文獻(xiàn)報(bào)道，GnRH-ant在卵巢正常反應(yīng)人群中的治療療效與GnRH-a相似，但相對安全、便利。而對卵巢不良反應(yīng)患者，GnRH-ant可能比GnRH-a長方案更有利。因目前爭議較多，GnRH-ant的使用情況仍低于GnRH-a，需要后續(xù)更多的研究為臨床診療方案提供依據(jù)。