第十六章　受體結構與特性

目前已知的受體有上千種，每一種受體都有特定的配基，并且有特定的信號轉導方式，引起細胞特定的功能變化。受體有如此精密的調節作用取決于每一種受體蛋白的分子結構，也就是受體蛋白的氨基酸排列和受體蛋白的立體構型和功能之間的關系。這不僅和了解正常受體功能有關，也和受體的功能異常有密切關系。

當前蛋白質的研究已經成為分子生物學的又一重點，也就是說，在基本弄清人類基因組的前提下，對基因表達主要產物的研究，即蛋白質的結構和功能，正在越來越受到重視。受體的功能明確，種類繁多，是研究蛋白質結構和功能的非常好的對象。

受體品種很多，如何分類是一個大問題，合理的分類既有利于掌握已知受體的功能特點，也有利于尋找目前尚未闡明的受體。合理的分類方法必須兼顧結構和功能。根據受體在細胞的定位分兩個大類為膜受體和核受體。根據受體信息輸出和結構的關系，可將膜受體分為四大類：G蛋白偶聯型受體、本身具有酶活性的受體（酶聯受體）、與可溶性蛋白激酶偶聯的受體、離子通道型受體，它們的結構不同，受體后信號轉導也不同。

第一節　G蛋白偶聯膜受體的結構和功能

一、G蛋白偶聯膜受體結構上的基本特點

很多神經遞質和激素的受體屬于這一類。它們的基本結構特點是，都有七個疏水區段。這些疏水區段以α螺旋的形式鑲嵌在胞膜中，把整條氨基酸鏈分隔成一個位于膜外的氨基末端區段、三個膜外環（o1、o2、o3）、三個胞內環（i1、i2、i3）及一個位于膜內的羧基末端區段，故也稱七跨膜區受體（seven transmembrane segment receptors，7-TMSR）。又因在膜中來回穿插形狀像蛇，也稱蛇樣受體（serpentine receptors）。更為特征的是，它們都在膜內側和G蛋白偶聯，當激動劑作用于受體時，通過激活G蛋白，再通過受體后的信號轉導機制把信號傳遞到效應器，引起細胞功能變化。

G蛋白偶聯受體品種繁多。首先是神經遞質的受體，除一部分離子通道型受體外，都屬于G蛋白偶聯受體，包括β腎上腺素受體、α腎上腺素受體、M-乙酰膽堿受體、多巴胺受體、五羥色胺受體、組織胺受體、代謝型谷氨酸受體、腺苷受體等。其次是下丘腦激素（神經肽）的受體：包括TRH（促甲狀腺素釋放激素）受體、GnRH（促性腺激素釋放激素，亦稱LHRH）受體、GHRF（生長激素釋放因子）受體、SRIF（生長抑素，即somastatin）受體、CRF（促腎上腺皮質激素釋放因子）受體、PACAP（垂體腺苷酸環化酶激活多肽）受體等。再其次是除生長激素和泌乳素以外的所有腺垂體激素受體。此外還有很多其他肽類蛋白類激素以及前列腺素等生物活性物質，包括：其他一些神經肽的受體、某些經典激素的受體（如甲狀旁腺激素受體）、大多數消化道激素的受體（如血管活性腸肽受體）、一些局部激素的受體。

用基因突變技術還發現，拮抗劑的結合部位與激動劑不完全相同。一般是：它們只和激動劑結合位點中的一部分結構結合，所以結合后不起激動作用，卻能阻斷激動劑與受體的結合。例如，有報道，β腎上腺素受體的激動劑結合位點包括Ⅱ～Ⅶ跨膜區段，但有的拮抗劑只和Ⅵ、Ⅶ區段結合。

二、受體與G蛋白偶聯的部位

根據現有資料，受體和G蛋白偶聯的主要部位是第三個內環i3和羧基端鏈的近膜段，特別是i3的最后10～20個氨基酸。失去這一部分就喪失與G蛋白的結合能力。G蛋白方面則是α亞單位的羧基端鏈直接與受體偶聯。該羧基端鏈同時也有與效應器偶聯的部位。受體i3環這部分氨基酸序列是非保守區，不同受體差異甚大。鑒于不同受體可共用同一種G蛋白，多數學者認為，決定每種受體與何種G蛋白偶聯的主要因素就不可能是氨基酸序列，更重要的很可能是受體分子這一部分的三維結構。

大多數屬于本類的受體在其羧基端鏈近膜段上有一個半胱氨酸殘基，通過巰基與一個棕櫚酸分子結合，后者的烴鏈插在膜結構中，對受體分子的這部分結構起定位作用，可能有利于與G蛋白的偶聯。G蛋白也有兩個和疏水鏈結合的位點，一個在α亞單位上的N-端甘氨酸殘基，通過其氨基與一個肉豆蔻酸（14烷酸，myristic acid）結合，另一個在γ亞單位的半胱氨酸殘基，后者的巰基連接一個由三或四個異戊烯單元（isopentenyl unit）連成的疏水鏈，后者也插在胞膜中。這兩個結構的主要功能可能是對G蛋白的空間位置起定位作用。顯然，受體G蛋白的相對位置對兩者的偶聯和脫偶聯有重要意義。

三、G蛋白的基本結構及功能

1.天然存在的G蛋白是三聚體，由α、β和γ三個不同基因編碼的亞單位組成。分子克隆技術表明，α亞單位的分子具有多樣性，至少有17種G_α基因，分子量為39～52kD。目前根據α亞單位的氨基酸序列將G蛋白分成四大類，命名為G_αs、G_αi、G_αq和 G_α12，它們又各自有為數不多的幾種亞型。已知的β亞單位有四種，分子量為35～36kD，γ亞單位有六種，分子量為6～10kD。這一類G蛋白分子量較大，通常稱為大G蛋白，以區別于其他一類分子量較小的G蛋白，后者通常稱為小G蛋白。

G_α是與受體偶聯，并向后續信息傳遞機制（如腺苷酸環化酶、磷脂肌醇系統等）輸出信息的主要亞單位。通過基因突變、單克隆抗體阻斷、選擇性酶解等手段，發現G_α結構可劃分為若干功能域。基因突變及其他一些實驗表明，從羧基端開始，首先是與受體偶聯的部位，其次是與后續信息傳導系統偶聯的部位，氨基端則和G蛋白在胞膜上的定位，以及與βγ亞單位的偶聯有關。此外，G_α上有幾個高度保守區（在不同亞型中基本相同），推測可能是與GDP/GTP結合并起GTP水解酶作用的區域。

2.受體依賴的G蛋白活化和失活 G蛋白的α亞單位具有GTP或GDP的結合位點。在靜息狀態時，G蛋白的α鏈與GDP相結合。當激動劑與受體結合，引起胞膜內側G蛋白三聚體的激活。首先釋出GDP，無活性的G蛋白轉變成暫時空缺GDP或GTP的狀態，隨即結合到鳥苷酸結合部位，導致G蛋白活化。活化分兩步進行，第一步是在Mg²⁺存在的條件下，αβγ-GTP構象轉化為 α*βγ-GTP 復合物，第二步是 α*βγ-GTP 復合物解離形成游離的α*-GTP和βγ二聚體，游離的α*-GTP在調控活化一系列效應器酶（effector enzymes）和離子通道（ion channels）中起主要作用。

G蛋白的α亞單位同時具有GTP酶（GTPase）的活性。所以，α*-GTP形成并發揮生理效應后，隨即被這種內源性GTP酶水解，終止調控效應器的能力，并導致α-GDP再與βγ二聚體偶聯而形成G蛋白三聚體。GTP酶的活性在這一反應中至少起兩個關鍵性的作用。第一，GTP的水解是不可逆的，使整個信息轉導呈單向性。第二，GTP水解有一過程（解離速率常數為0.05～5/min），所以每個α*-GTP分子形成后可使多個效應器酶分子激活，起信息放大作用。

G蛋白的β、γ亞單位作用尚不很清楚。如上所述，γ亞單位上有一個半胱氨酸殘基與G蛋白的定位有關；βγ二聚體可促進受體與α亞單位的偶聯，對激動劑促進受體磷酸化可能也有促進作用。最近還有資料表明，βγ二聚體可能也直接起某些信號傳遞作用。

四、受體亞型的結構功能關系

G蛋白偶聯受體亞型之間的差別主要表現在對配基的親和力不同。此外，有不少G蛋白偶聯受體，它們的不同亞型在組織分布上不同。有些受體的不同亞型的受體后信息轉導機制也不同。

現已基本肯定，大多數G蛋白偶聯受體的配基結合部位主要由幾個跨膜區靠近膜表面的部分組合而成。因此對亞型與配基親和力的差異也主要從這些跨膜區的結構方面進行研究。盡管已經發現，個別氨基酸對結合特異性有重要影響（例如D₂受體的Asp80被取代后結合特異性有明顯變化），有資料表明，幾個跨膜區都參予決定亞型的特異性。例如，更換β₂腎上腺素受體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ跨膜區中任何一個高度保守的氨基酸都對配基結合特性有顯著影響。所以有人提出，亞型與配基結合的相對特異性是幾個跨膜區共同決定的，三維結構可能有重要作用。

關于受體不同亞型和G蛋白偶聯的特異性問題，已從受體的i3環和羧基端鏈，及G蛋白羧基鏈兩方面進行了一些研究，但進展不快。目前還只能說明：受體i3環的近羧基端部分氨基酸和G_α的近羧基端部分氨基酸有重要意義。根據現有資料，尚無法判斷究竟是氨基酸序列還是三維構型對偶聯的特異型起決定作用。

第二節　單一跨膜區有激酶活性的受體

此類受體也稱酶聯受體（enzyme-linked receptors）。它們都具有相似的基本結構，亦即都只具有一個跨膜區，把整個蛋白分子分為三個相連的部分：一個具有氨基末端的含配基結合位點的區段位于細胞膜外，一個疏水跨膜區段鑲嵌在細胞膜中，一個具有羧基末端的區段位于細胞質中。胞質區段有一段氨基酸鏈具有激酶的結構和功能，受體與激動劑結合使該區段的酶激活，從而把細胞外的信號傳遞到細胞內該酶的底物，引起功能變化。這種屬于受體分子中的酶通常也稱為受體酶。根據受體酶的性質，酶聯受體又可分為酪氨酸激酶受體（使底物蛋白中的酪氨酸殘基磷酸化）、絲氨酸激酶受體（使底物蛋白中的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化）等亞類。

一、酪氨酸激酶受體

（一）酪氨酸激酶受體膜外部分的主要結構和功能

酪氨酸激酶受體的激動劑絕大多數是含幾十個至百余個氨基酸的各種生長因子。受體則是含數百至一千多個氨基酸的糖蛋白。激動劑與受體結合后的主要生理效應是促進靶細胞的增殖。有些激動劑還有其他重要生理效應，如胰島素對糖類和脂肪代謝的調節作用，但不是此類受體的通性。

酪氨酸激酶受體的膜外部分呈多樣性，據此可以把酪氨酸激酶受體分為四個類型，它們的代表分別是：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、胰島素受體（insulin receptor，IR）、血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）和神經生長因子受體（nerve growth factor receptor，NGFR）。酪氨酸激酶受體的功能：主要是促進細胞增殖，包括增殖、修復、分化、存活等。EGFR主要促進上皮細胞增殖，PDGFR類受體主要促進結締組織細胞和血管內皮細胞增殖，NGFR類受體主要促進神經組織的生長發育、修復，以及維持正常功能，IR類受體則對各種組織的生長發育有廣泛影響。

EGFR的膜外部分有兩個富含半胱氨酸的區域，配基結合域就在它們的中間。通過基因克隆，發現人體內還有幾個和EGFR有高同源性的基因，稱為HER2、HER3、HER4。它們的內源性配基和生理意義尚待深入研究。有報道，HER2的配基可能是雌二醇，是后者引起快速反應時的受體，也有人認為HER2的內源性配基是一種分子量為44kD的糖蛋白，稱為heregulin，與HER2結合后有促進某些腫瘤細胞分化的作用。有待積累更多資料才能得出結論。

IR的膜外部分也有富含半胱氨酸的區域，有一個二硫鍵把整個IR分成α、β兩段，從氨基端起是α段，全部在膜外，富含半胱氨酸的區域就在α段。β段則緊隨其后，跨膜直到羧基端。胰島素樣生長因子受體（IGF-1R）的結構類似。它們的配基結合部位都在α段上富含半胱氨酸的區域，兩種受體的這一段氨基酸序列有一定相同處，但又不盡相同，基因突變實驗表明，IR需要另一段氨基酸序列的存在才能和胰島素有高親和力，所以兩種受體各自對自己的配基有相對特異性。

PDGFR代表另一類酪氨酸激酶受體的結構，除PDGFR外還包括：纖維母細胞生長因子受體（FGFR）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）、集落刺激因子-1受體（CSF-1R）、角質細胞生長因子受體（KGFR）、干細胞生長因子受體（SCFR）等。它們膜外結構都由若干個免疫球蛋白樣的結構組成，每一種受體的免疫球蛋白樣環的數量和結構不同，基因突變實驗表明，這種結構的破壞或缺損會明顯影響配基的結合，所以這些免疫球蛋白樣結構很可能就是配基結合部位。

NGFR又代表另外一類酪氨酸激酶受體的結構，它們包括NGFR、腦源性神經營養因子受體（brain derived neurotrophic factor receptor，BDNFR）、和另一些神經營養因子（neurotrophins，NTs）的受體。它們的膜外結構除有幾個免疫球蛋白樣結構外，在近氨基端還包括一個富含亮氨酸和半胱氨酸的區域，缺損突變的實驗發現，這個區域和配基結合密切有關。近年來發現，一種最初在膠質細胞中發現的因子GDNF（glial cell line derived neurotrophic factor）實際上也可由多種其他神經原產生，它的受體比較特殊，包括一個40kD的膜外小肽GFRα1和一個150kD的含酪氨酸激酶域的跨膜多肽Ret。兩者在沒有配基結合時可能并不連接在一起，但是當GDNF和GFRα1結合后，兩者就連接起來，發揮一個完整酪氨酸激酶受體的作用。有人因為結構上差異較大，主張應該把這種受體和NGFR分開，另列一類。

以上四個類別的受體都屬酪氨酸激酶受體亞類，它們和配基結合時都形成二聚體。其中的IR和IGF-1R更是由二硫鍵形成穩定的二聚體，即使沒有配基時也是二聚體。此外，目前認為，酪氨酸激酶受體都是單基因受體，也就是不存在不同的亞型。

（二）膜內酪氨酸激酶活性結構域

這是酪氨酸激酶受體最主要的特征，存在于胞質區段。包括一個ATP結合位點和一個具有酪氨酸激酶活性的結構域，后者在有的受體可能分散為2個鄰近的區域。由于是受體分子的一部分，所以也稱受體酪氨酸激酶RTK（receptor tyrosine kinase）。RTK平時處于無活性或低活性狀態，當激動劑與受體結合，就使受體發生二聚化，伴隨構型變化，如果此時有ATP結合在ATP結合位點，則RTK發生自身磷酸化。一般認為主要是交叉作用，即一個受體分子上的激酶使另一個分子受體磷酸化。磷酸化的部位是其中的酪氨酸殘基。這時，受體就能被胞質中一類含SH2結構域的底物分子識別并與之相互結合，結合的結果是將RTK被激活的信號傳遞到胞質中的可溶性底物，使底物中的酪氨酸殘基發生磷酸化，由此引發一系列生化反應，最終導致細胞功能變化，其中最重要的是通過連接物蛋白Grb2或IRS-1觸發Ras-MAKP通路。

SH2結構域（Src homology 2 domain）最初是在Src蛋白中發現的一段約100個氨基酸的保守性序列，而后在很多信號傳遞的蛋白質中也陸續發現。它們本身沒有酶活性，但是能識別含磷酸化酪氨酸的蛋白質分子并與之結合，將其信號傳遞給其他分子，也就是在蛋白質-蛋白質間起中間媒介作用。因此含SH2序列的蛋白質常被稱為連接物蛋白（adaptor protein）。不同的酪氨酸激酶往往連接物蛋白不相同，這是因為它們和酪氨酸的結合還受臨近幾個氨基酸的制約。例如，EGFR的連接物蛋白主要是Grb2，而IR的連接物蛋白主要是IRS-1。

（三）酪氨酸激酶受體的三條主要受體后信號轉導通路

上述幾類酪氨酸激酶受體的一個主要生理功能是促進細胞生長（增殖、修復、分化、存活等）。例如，EGFR主要促進上皮細胞增殖，PDGFR類受體主要促進結締組織細胞和血管內皮細胞增殖，NGFR類受體主要促進神經組織的生長發育、修復，以及維持正常功能，IR類受體則對各種組織的生長發育有廣泛影響。細胞生長繁殖是一個復雜過程，不同階段要不同的調節因素互相協調，各種生長因子如何通過各自的受體來調節這些過程，目前還遠未完全闡明。現有較多資料表明，與此類受體共有的酪氨酸激酶有密切關系。由于受體后信號轉導是級聯反應，有人認為在受體被激活后還有無活性的支架蛋白（scaffold protein）把這些信號蛋白組合在一起，提高信號轉導的效率。

對EGFR的研究表明，EGF與EGFR結合后1分鐘內RTK就被激活，并出現受體自身磷酸化；1小時內胞質內某些蛋白質出現酪氨酸殘基磷酸化，肌醇磷脂分解加快，胞質和Ca²⁺濃度升高，PKC等Ser/Thr激酶被激活，一些核轉錄調節因子（myc、Jun等）被激活；再以后則出現DNA復制、RNA合成、蛋白合成加快，細胞有絲分裂增加。據報道，與GFα1相連的Ret也有類似的幾條受體后通路。

1.有絲分裂活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）

即 ERK（extracellularsignal regulated kinase）通路。本類受體與相應特異激動劑結合后，最主要的是通過Raf的途徑激活MAPK。MAPK被激活（磷酸化）后，進入細胞核，使其中的某些轉錄活化因子（如AP-1、Sap-1a）磷酸化，這些磷酸化的轉錄活化因子促進轉錄。

各種RTK激活RasGDS的途徑不完全相同。例如EGFR胞內部分的Y-1068酪氨酸殘基是Grb2（Growth factor receptor-bound protein 2）的結合位點，后者是一種起連接RTK和底物作用的蛋白質（Adaptor），含SH2但本身不是激酶，它的主要作用在于和RTK形成復合物后使RasGDS（能促使Ras-GDP解離）的作用加強，導致Ras與GTP結合。IR也能激活MAPK，但途徑不全相同。IR的胞內部分接近膜內側處是IR刺激有絲分裂的重要功能結構域，有一個IRS-1的結合部位。IRS-1的全稱為Insulin receptor substrate 1，是分子量為180～185kD的蛋白質。IR與配基結合后激活RTK，從而能使IRS-1磷酸化而激活。后者再通過Grb2及其后續中間環節而激活MAPK。此外，MAPK還可通過別的途徑被激活。例如，EGFR胞內部分的Y-992酪氨酸殘基是PLCγ的結合部位，RTK自身磷酸化后能使PLCγ激活，導致磷脂肌醇分解加快，進而激活PKC，后者對MAPK有活化作用。

2.PI3K-AKT-mTOR通路

這是近年來研究較多的酪氨酸激酶受體促進細胞生長的信號轉導通路。PI3K是phosphatidylinositol 3 kinase（磷脂酰肌醇3激酶），能促使PIP2第三位碳磷酸化，形成肌醇3，4，5位碳都帶磷酸根的PIP3，后者使一種稱為AKT（癌基因v-akt編碼）的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶磷酸化而激活，進而使mammalian target of rapamycin（mTOR）磷酸化而激活，促進細胞生長、促進翻譯和核糖體蛋白的合成。該條通路所以被很多人重視是因為AKT同時能抑制細胞凋亡，它的失控（過度活躍）可能是某些腫瘤的重要發病環節，人們希望能使之成為抗腫瘤藥物的靶點。

（四）膜內其他磷酸化部位

酪氨酸激酶受體除激酶活性區可被磷酸化而改變其激酶的活性外，在膜內部分還有其他一些部位可被磷酸化，有的部位磷酸化后使酪氨酸激酶的活性提高，有的部位磷酸化后反而使酪氨酸激酶的活性降低，還有的部位磷酸化和受體內移有關。以EGFR為例，在鄰近細胞膜處有兩個磷酸化位點，一個可被PKC磷酸化，磷酸化的結果使受體的酪氨酸作用減弱；另一個可被MAP激酶磷酸化，和受體的內移有關。又S-1046和S-1047可被鈣調蛋白激酶Ⅱ磷酸化，磷酸化的結果使酪氨酸激酶的活性降低。反過來，Y992是磷脂酶C（γ亞型）的結合位點，EGFR活化后可以使磷脂酶C（γ亞型）和PI3激酶磷酸化而活性加強。磷脂酶C、PKC、鈣調蛋白激酶Ⅱ等都是其他受體的重要信號分子，所以以上現象是各種受體互相影響、互相制約的實例。IR和IGF-1R的胞內部分也有另外一些磷酸化位點，有的和受體內移及葡萄糖轉運有關（如Y1162和Y1163），有的和促生長及DNA合成有關（Y1146）。點突變實驗發現，如果這些部位的酪氨酸被其他氨基酸取代，則將喪失有關功能。

二、絲氨酸/蘇氨酸激酶受體

絲氨酸/蘇氨酸激酶受體的總體結構與酪氨酸激酶受體相仿。配基結合部位位于膜外富含半胱氨酸的區域，胞內部分含ATP結合位點和激酶區，激酶的底物是絲氨酸殘基及蘇氨酸殘基，對酪氨酸殘基無作用。目前已知的絲氨酸激酶受體僅有少數幾種：β-轉化生長因子（TGF-β）、activin及anti-Mullerian hormone的受體（后兩者的激動劑都是睪丸產生的激素）等。

TGF-β可由多種細胞產生，受體在全身有廣泛分布，具有促進細胞分化的作用，因此近年來備受腫瘤研究者的關注。受體分子有三個亞單位（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）。根據現有資料，對Ⅲ的看法分歧較大。有的人認為必須有Ⅲ的參與受體才顯示高親和力及高特異性，有的人則認為這方面的證據尚不充分。Ⅰ的存在使受體具有抑制細胞過度生長的作用，Ⅱ主要促進細胞外基質的合成和激活轉錄因子Jun。但是Ⅰ并不直接和配基結合，而是在Ⅱ和配基結合并磷酸化后，與Ⅱ形成寡聚體。TGF-β受體只是在形成寡聚體后，才能有效地向后續的信號轉導系統發出信息。這些現象提示，TGF-β受體各亞單位胞內部分偶聯的絲氨酸激酶可能不全相同。在后續信號轉導中，一種稱為Smad的蛋白質起著重要作用，能將信號傳遞到細胞核引起細胞分化方面的反應。

Smad是一種蛋白質，最初在果蠅的研究中發現，現知哺乳動物中也普遍存在，而且有若干亞型。在受體配基結合形成寡聚體并自身磷酸化后，就將信號轉導給胞質內的Smad，使某些受體調節的Smad分子磷酸化，然后和其他Smad形成二聚體，進入細胞核，和靶基因上游的某一特定區域（如Fast-1）結合，促進轉錄。

第三節　與胞質內可溶性酪氨酸激酶偶聯的受體

這一類受體的配基包括絕大多數細胞因子（cytokines）和造血因子（hematopoietic growth factors），經典激素中的生長激素和泌乳素的受體在功能上和結構上有類似之處，也歸于這一類。它們的共同特征是：只有一個疏水的跨膜區段，受體分子本身沒有激酶活性，主要激活胞質內某些可溶性酪氨酸激酶引起后續信號傳遞和生物效應。它們膜外配基結合部位的結構都類似纖維結合素（fibronectin）第三型的基本結構，所以也稱fibronectin樣受體。纖維結合素第三型是一條氨基酸的β螺旋鏈，有六個轉折，使一條鏈分為七段基本平行的往返結構，并由二硫鍵起穩定作用，從而形成與細胞或肝素結合的界面。本類受體的膜外部分大多數包含這樣的結構，有的較典型，有的有一定變異。本類受體與相應的配基結合后，都是通過信號傳導系統影響某一種或某些基因的轉錄。例如生長激素受體激動后引起骨骼生長，白介素2受體激動后促進T細胞繁殖，促紅細胞生成素受體激動后促進紅細胞發育繁殖等。

根據膜外結構，可將本類受體分為兩個亞類：Ⅰ型和Ⅱ型，前者包括大多數細胞因子受體，膜外結構有典型的纖維結合素樣結構，后者的膜外結構有一定變異，主要包括干擾素受體、腫瘤壞死因子受體及低親和力神經營養因子受體。Ⅰ型又因膜外是否有附帶結構而分為簡單型和復合型。

一、膜外結構和功能

（一）對兩鏈之間形成的直角起穩定作用

在近羧基端則有一個保守的色氨酸、絲氨酸結構（W-S-X-W-S，其中X可以是任何氨基酸），稱為WS盒，少數幾種受體略有變異，如IL-3R第一個氨基酸是L，生長激素受體是Y-G-X-F-S。WS盒的意義迄今未闡明，人們僅知道當WS盒發生結構上的缺損時其與配基的結合能力將明顯降低。通常此類受體以二聚體的形式存在，形成一個“口袋”，中心是配基結合部位，配基分子適可插入其中與受體結合，但是不同受體和不同配基的結合位點不同。目前已發現的此類受體很多，它們在氨基酸序列上無明顯同源性，但均有上述構型。

（二）復合型Ⅰ型細胞因子受體

少數細胞因子受體除也有上述簡單型的結構外，還有附帶結構，如IL3Rβ、IL6R等。附帶結構可以是上述簡單型結構的重復，也可以是類似免疫球蛋白的結構，或一段fibronectin第三型基本結構。這些附帶結構的作用不明。可能與此類受體的激動劑大多是較復雜的大分子有關。

（三）Ⅱ型細胞因子受體

膜外結構雖也有類似的往返轉折的β螺旋鏈，但有一定變形。每個β螺旋鏈由四個轉折分為五個平行段，再由4～6個β螺旋鏈直線相連。這種受體也形成二聚體，與配基結合時把配基的蛋白分子包在中間，TNF（tumor necrosis factor）受體的兩種亞型（α、β）、IFN（interferon）的兩個亞型（α/β、γ）、IL-10的受體及 NGF 的低親和力受體屬于這種構型。

二、膜內結構和功能

（一）寡聚化

最近幾年的研究表明，大多數細胞因子的受體除以二聚體的形式與配基結合外，在與配基結合的過程中往往要進一步聚合成寡聚體才能發揮正常作用。例如IL-2R在發揮作用時形成四聚體，IL-6R是六聚體。從寡聚體的角度來看，前述的膜外結構主要是指α亞單位，α亞單位的主要作用就是和配基結合，決定受體對配基的選擇性，提高對特異配基的親和力，它的胞內部分往往很短，對信息傳遞不起重要作用。其他亞單位的名稱尚未規范化，在不同場合被稱為β、γ、gp130（糖蛋白130）等。除α亞單位外，其他亞單位的膜外部分研究不多，一般認為它們或者和配基無親和力，或者親和力不強，它們的主要作用是在配基與α亞單位結合后，接受α亞單位傳遞的信息，再傳遞給后續信息分子。已經發現，幾種受體可共用一種γ、β或gp130亞單位，只是α亞單位各不相同。以上僅是本類受體中居多數的情況，由于這方面的研究起步較遲，尚有不少受體的情況未闡明。

（二）可溶性酪氨酸激酶的激活

本類受體與配基結合并形成寡聚體的生物效應主要是促進造血細胞和免疫細胞的分化、活化和增殖。很多研究表明，這種作用是通過受體被激動后激活靶細胞內的可溶性酪氨酸激酶來實現的。受體本身并無激酶活性區，但是在胞內近細胞膜處有兩個保守區域，稱為Box1（一段富含脯氨酸的氨基酸序列）和Box2（一段富含帶電荷氨基酸的序列），和可溶性酪氨酸激酶的激活有密切關系。當配基和細胞因子受體結合并引起受體寡聚化時，Box1和Box2就對JAK有高親和力。JAK是Janus Kinase的簡稱，是一組可溶性酪氨酸激酶，STAT是信號轉導和轉錄活化因子（signal transducer and activator of transcription）的簡稱，含SH2功能域，也能被磷酸化。和Box1和Box2的結合使JAK磷酸化而呈現高活性，其結果是使STAT磷酸化，磷酸化的STAT隨即二聚化并進入細胞核，進入細胞核后和相關的DNA結合（DNA的啟動子區有相應的STAT結合序列），促進轉錄。

JAK有若干亞型（JAK1，JAK2，JAK3，TYR2），STAT 也有若干亞型（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STST5b、STAT6），不同的配基對它們有不同的選擇性。

細胞因子受體與配基結合后也能通過Ras-MAPK通路引起基因表達的變化，但是細胞因子如何引起這一通路的活化尚無定論。有人認為，可能也是Box1和Box2和JAK起重要作用，通過JAK使受體寡聚化復合物上另一些酪氨酸殘基磷酸化，能被一種含SH2的稱為Shc的連接物蛋白所識別，然后Shc上的酪氨酸就被磷酸化并把信號傳給下游分子如Grb2。

細胞因子受體的胞質內還有很多其他可溶性酪氨酸激酶如Lck、Fyn等，有報道，配基和受體結合也能使這些酶被激活，通過PI3K等途徑發揮一定作用，但是不同配基和受體對這些酶的選擇性不同，有待進一步積累資料加以闡明。

三、淋巴細胞適應性免疫應答中的受體

T淋巴細胞對抗原的有效識別需要在受體周圍形成多聚化分子，除T細胞的受體分子外，還包括來自抗原提呈細胞（antigen-presenting cell，APC）的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）的基因產物、某些分化抗原（CD分子）等。蛋白質抗原往往還需要加工成受體能識別的抗原肽。B淋巴細胞對抗原的有效識別雖然不需要MHC的基因產物，但需要某些分化抗原形成輔助受體。抗原被識別后就要啟動信號轉導，其中最關鍵的是受體本身或受體相關分子上的一段稱為免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）的氨基酸序列。它本身不是激酶，但是每一分子序列上有兩個酪氨酸分子可被Src類激酶磷酸化。當 Src類激酶（如 Src，Lck，Lyn，Fgr，Hck，Fyn和Yes）因多聚化而被激活時，這兩個酪氨酸就被Src類激酶磷酸化，并啟動下游的一系列信號轉導過程。下游的信號轉導通路和酶聯受體有不少相似之處，目前所知主要是三條（7～5b）：第一條是通過Grb2或Vav到Ras-GDP到MAPK，第二條是通過PLCγ到DAG到PKC，第三條是通過PI3K到AKT。

四、死（凋）亡信號及死（凋）亡受體

所有的信號中有一類是死亡信號（death signal），它的作用是，從生物整體出發，需要排除不必要的細胞，以維護整體發展的需要。這種死亡不屬于一般的壞死，而是一種程序性死亡，就是所謂的凋亡。凋亡是一個嚴格控制的變化過程，包括染色質聚集、胞質中形成膜連接的片段（有人稱為凋亡小體）、細胞體積逐步縮小。形成的有害物質主要被包裹在囊泡中由周圍的細胞安全轉移，而不像細胞壞死時那樣排入周圍起毒性作用。直接引起凋亡的酶稱caspases（casp），有若干亞型（casp3、6、7、8、9、10等）。它們可由細胞外的信號激活，這種信號由某些信號分子（如腫瘤壞死因子，可能還有目前尚未闡明的其他因子）引起，他們經過特定的受體（死亡受體，death receptor）及特定的受體后信號轉導途徑導致細胞凋亡。死亡受體是一種與胞質內可溶性酪氨激酶偶聯的受體，屬于Ⅱ型細胞因子受體，和腫瘤壞死因子受體相近，也包括神經營養因子的低親和力受體。他們被激動時通過一些特定的連接蛋白（adaptor protein）如TRADD（TNF receptor-associated death domain）或FADD（fas-associated death domain）而激活 casp8、10，再把信號轉給直接反應酶casp3、6、7等。此外，有不少細胞凋亡，如細胞應激時引起的凋亡目前尚未發現有細胞外死亡受體，可能主要由細胞應激時細胞內某些蛋白質，如Bax（Bcl-2 associated protein X）、Bak（Bcl-2 homologous antagonist/killer）、Bad等的增加，使線粒體外膜對某些蛋白質如細胞色素c、Smac（second mitochondrial activator caspases）、Endo G、凋亡誘導因子（apoptosis inducing factor，AIF）向胞質的釋放增加，由它們導致casp 9、casp3活化。Bcl-2則有相反的作用，神經營養因子受體如TrkB則通過PI3K-AKT途徑也起相反的作用，亦即抑制凋亡。

第四節　離子通道受體

離子通道受體的主要特征是：受體蛋白本身組成一個跨膜的離子通道，通道的開或關控制一些離子的跨膜流量，并通過改變細胞內離子濃度影響細胞功能。通道的開關則由配基與受體的結合或解離控制。本類受體可分為若干亞類，此處僅擇要介紹其中最重要的Cys環類離子通道受體及谷氨酸調控的陽離子通道受體。

一、Cys環類離子通道受體

1.此類受體包括大多數重要的配基門控離子通道受體，見表16-1。

2.Cys環類離子通道受體分子的結構和功能 此類受體的結構有很多相似之處，都由幾個亞單位形成穩定的多聚體：各亞單位平行豎立圍成一個中央細管穿插在細胞膜中，形成喇叭口狀的膜外部分、帶中央管道的跨膜部分及胞內部分。每個亞單位由四個 α螺旋（M1、M2、M3、M4）組成，來回穿插通過細胞膜，最后的羧基端很短且在膜外。它們在近氨基端處都有一對半胱氨酸形成二硫鍵，幾個亞單位圍繞成一個半胱氨酸環，所以統稱為Cys環類。

受體的周圍是雙層磷脂的不透水膜結構，受體的中央管道則是親水結構，開放時可以讓離子通過。下面以N-膽堿受體為主作進一步說明。

電鰩的電器官富含N-受體，通過增溶、配基（α銀環毒素）親和層析、高效液相分離等，得到高度濃集的N-受體標本。SDS-PAGE分析得到四個條帶，分子量是40kD、48kD、58kD、64kD，分別定名為 α、β、γ、δ。它們的克分子比接近 2∶1∶1∶1，表明受體分子是α₂βγδ五聚體。這和高等動物的神經元N-受體的α₂β₃略有差異，而在神經肌接頭的N-受體則是α₂γδε（ε與δ在氨基酸序列上有一定差別）。

用分子克隆技術分別得到各亞單位的cDNA，推斷出各自的氨基酸序列，發現它們有很高的同源性，而且都有四個疏水區段。據此推斷，每個亞單位都由四個α螺旋（分別稱為M1、M2、M3、M4）連接形成。進一步分析各條α螺旋的氨基酸序列，發現M2螺旋雖與其他螺旋一樣有較強疏水性（含較多脂溶性殘基），但每隔約四個氨基酸有一個親水殘基（側鏈帶電荷）。由于α螺旋平均每繞一圈的氨基酸數正好接近4個（精確的數字為3.6個），所以公認的模型是：每個亞單位的M2螺旋都面向中央管道（電子顯微鏡下估計其內徑約為1.5～2.0nm），組成管道的壁，使管道具備較強的親水性，開放時有利于水和離子的進出。配基結合引起通道開放，顯然和中央管道壁的立體構型發生變化有關。

3.類似的研究發現，其他屬于Cys環離子通道受體的結構和N-膽堿受體有很多相似處，GABA_A受體是 α₂β₂γ或 α2βγ2 五聚體，甘氨酸受體可能是α₅或α₃β₂五聚體，5HT₃受體是 α₅五聚體。各亞單位也都有α螺旋結構和中央管道。它們的亞單位和N-膽堿受體都有一定程度的同源性。此外，一種昆蟲中的谷氨酸受體也是陰離子通道，結構也和N-膽堿受體相似。

4.安定受體也稱為苯二氮?受體（benzodiazapine receptor），目前尚未找到內源性配基，現知GABA_A受體的某些亞單位也能與地西泮結合，所以很可能“安定受體”就是GABA_A受體或是GABA_A受體的一部分。

二、谷氨酸陽離子通道受體

谷氨酸離子通道受體是體內最主要的配基門控陽離子通道。過去分為三種，分別按各自的非內源性高親和力激動劑而稱為使君子酸（quisqualic acid）受體（或以使君子酸類似物amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid，命名為AMPA受體）、紅藻酸（kainate，KA）受體及N甲基D門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，簡稱NMDA）受體。前兩者有很多相似處，所以現在也有人傾向于僅分兩類，前兩類合稱非NMDA受體。它們在中樞神經系統都有廣泛分布，在激動劑作用下對神經元起興奮作用，非NMDA受體興奮主要是促使Na⁺內流和K⁺外流，NMDA受體除對Na⁺/K⁺有類似作用外，還對Ca²⁺有顯著的促進內流作用。非NMDA受體和NMDA受體的內源性配基都是谷氨酸。此外，谷氨酸還有一種G蛋白偶聯受體，它主要通過DAG影響IP3代謝，被稱為代謝型谷氨酸受體（mGluR），而離子通道則稱為離子型谷氨酸受體（iGluR）。

1.亞單位

基因克隆發現，AMPA、KA、NMDA三種受體至少有15種亞單位，AMPA受體是iGluR1～iGluR4，KA受體是iGluR5～iGluR7及KA1、KA2，NMDA受體則用NR1及NR2A、NR2B、NR2C、NR2D-1、NR2D-2表示。它們的分子量都在100kD左右，組內同源性分別達到50%～70%。目前認為，每種受體基本都是由不同亞單位組成的五聚體。

2.嵌膜區

此類受體結構上最大特點是：每個亞單位由三個跨膜區和一個嵌膜區組成。所謂嵌膜區，就是有一段氨基酸鏈嵌入膜結構，但是沒有透過膜從另一側穿出，而是中途折回到同一側膜外，再連到后面的一個跨膜區。在谷氨酸受體，嵌膜區就相當于Cys環受體的M2，而谷氨酸受體的M2和M3則相當于Cys環受體的M3和M4，羧基端則在膜內。正因為如此，整個中央孔道壁的氨基酸排列也和Cys環受體有較大差別，迄今沒有完全闡明。

3.NMDA受體需要兩個激動劑才能被激活

NMDA受體有一個與其他任何受體都不同的特點，就是配基結合區有兩個結合位點，必須有兩個不同的配基同時結合才能被激動，一個主要的激動劑是谷氨酸，另一個協同的激動劑是甘氨酸。兩者單獨都不能引起受體的激動效應。為什么需要甘氨酸的協同作用從原理上還沒有合理的解釋，但是已經有證據表明，甘氨酸結合位點是某些NMDA受體調節藥物的作用靶點。

第五節　核 受 體

核受體與膜受體有很大區別。最主要的是，它們不在細胞膜上，而是在細胞核上，而且和核內特定的DNA相結合，通過這種結合影響遺傳信息的轉錄。此類受體往往在細胞質中也能測到，目前認為這是因為當它們未與配基結合時，對核的親和力較低而解離下來的緣故，從本質上看，不應認為是“漿受體”。由于本身不在細胞表面，核受體的內源性配基和外源性配基都必需透過細胞膜才能起作用，因此必然有不同程度的脂溶性。

本類受體的內源性激動劑主要影響靶細胞的生長、發育和分化等，有的又通過靶細胞表現出更廣泛的生理效應（例如甲狀腺激素能促進其他激素或遞質受體的生成）。所以本類受體的作用，其核心是特異性地調節基因表達。但也不排除有些配基（如甲狀腺激素和維生素D₃即1，25-二羥基膽骨化醇）進入細胞后可能有部分作用不通過相應的受體。

已知的核受體包括性腺激素受體（雄激素受體AR、雌激素受體ER、孕激素受體PgR）、腎上腺皮質激素受體（糖皮質激素受體GR、鹽皮質激素受體MR）、甲狀腺激素受體TR、維A酸受體RAR和RXR、維生素D₃受體VDR、過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體PPAR等。每種受體又分為幾個亞型。總體來說，核受體數比膜受體少很多，但都是很重要的受體，它們的生理作用也大多是很明確的。近年來通過分子克隆發現，和核受體分子結構相近而功能尚不清楚的蛋白質較多，也就是孤兒受體（orphan receptor）較多，很多問題尚待研究。

一、核受體的亞類

核受體的亞類劃分各家意見比較分歧。最近的傾向是以C區與靶基因結合的結構特征為主，結合其他特征，分為三類。其中第三類即雌激素受體類，既有類似糖皮質激素受體類之處，也有類似甲狀腺激素受體類之處，因此也有人僅分兩類，而把雌激素受體類劃在糖皮質激素受體類中或甲狀腺激素受體類中。三類受體的主要成員及特點列于表16-2。

二、結構與功能

1.一般理化性質 核受體都是分子量80～100kD的可溶性蛋白，不含糖基，無酶活性，超速離心法測得的沉降系數為8S。整個分子是長條狀，電鏡下可見到兩端龐大呈球形而中間細長。與DNA結合時大多形成二聚體，糖皮質激素受體類和雌激素受體類均能與熱休克蛋白hsp結合，復合物在高滲溶液中或加熱時解離，hsp被認為能對受體分子起穩定作用。

2.分區 受體分子用蛋白水解酶水解可得到三個組分（分別定名為A/B、C、E），其中兩個組分分別能和特異配基及DNA結合（E和C），將這些組分以不同的順序重新組合成一個分子，仍能表現出受體的功能。說明該幾個組分各自的功能基本上能獨立完成。通過分子克隆和基因突變發現，配基結合的功能域和DNA結合的功能域之間還有一個區域（D）。所以目前公認，核受體一般都由四個功能域串接而成，自氨基端起分別定名為A/B、C、D、E區。某些受體（如雌激素受體）在E區之后還有一個功能不明的F區。

3.配基結合功能域 現已有很多實驗證據表明，核受體的配基結合位點位于羧基端的E區，而且對配基的識別能力需要一段較長的氨基酸序列。基因突變法更換羧基端的氨基酸序列，發現結合位點位于最后200～250個氨基酸。將這部分氨基酸鏈與c-myc基因融合，后者的基因調控作用出現激素依賴性。通過對患者的調查，發現E區氨基酸的點突變可使受體結合能力下降，但每一患者點突變的位置不一樣，也支持配基結合需要較長一段氨基酸序列。

4.DNA結合功能域 缺損突變實驗表明，DNA結合部位在C區。嵌合受體實驗發現，用GR的C區66個氨基酸取代ER的相應氨基酸，ER不再引起原有的基因表達反應，而引起GR的基因表達反應，說明不同受體的DNA結合部位與DNA的不同結構基因結合。

各受體的DNA結合部位氨基酸序列有高保守性，而且都有9個半胱氨酸，其中8個成對作有規律的排列。每個DNA結合部位能和兩個Zn原子絡合，這種情況和一種已知轉錄因子TFⅢA很相似。后者每個Zn原子和4個氨基酸殘基絡合，使一段氨基酸序列彎曲成手指樣，稱鋅指（Zinc finger）。推測核受體的DNA結合功能域也形成鋅指，有利于與DNA較牢固地結合（鋅指可以嵌入DNA雙螺旋的凹槽）。這一推斷已經由X射線衍射對GR和磁共振對ER和RXR的分析得到證實。習慣上把近氨基端和近羧基端的鋅指分別稱為第一鋅指和第二鋅指。它們各有兩個轉折處，從氨基端起算，第一鋅指的第二個轉折和第二鋅指的第一個轉折對DNA結合的特異性有關，分別命名為P盒和D盒。

5.每種受體DNA結合功能域與DNA的不同區段結合，這種結合的特異性與鋅指的氨基酸排列有關。例如，如果用基因突變法改造GR的P盒（CGSCKV），以谷氨酸（E）取代甘氨酸（G），使之成為CESCKV，則受體引起的基因表達由單純糖皮質激素的效應變為包括部分雌激素和部分糖皮質激素的效應，如進一步再用G取代GR的S（絲氨酸），使之成為CEGCKV，則幾乎全部基因表達都表現為雌激素的效應。對ER類和TR類受體來說，D盒可能對DNA結合的特異性也有重要意義。

6.針對受體分子上的DNA結合功能域，靶基因DNA上有一定的序列作為應答元件（response element，RE）。對人工合成的各種不同堿基序列的DNA片段進行篩選，已基本闡明對幾類核受體有高親和力的特定堿基序列（表16-3）。對甾體激素受體，主要是位于三個非特異堿基兩側的特定堿基序列起決定作用，對非甾體激素，則中間非特定堿基的數目也有重要意義。

7.核定位功能域 受體的核定位（染色體定位）對配基正確發揮作用有重要意義。現知D區在核定位方面有重要作用，起作用的是緊接在C區后面的一段含較多堿性氨基酸的序列。

8.其他

（1）轉錄活化區：除DNA結合區是受體作用于DNA并激活轉錄的主要功能域外，運用嵌合受體及其他技術還發現，大多數受體的A/B區和E區各有一定的部位，對DNA結合區激活轉錄有一定的加強作用。

（2）熱休克蛋白結合區：核受體在未與配基結合時，往往與熱休克蛋白（主要是hsp90）形成復合物。一旦配基與受體結合，熱休克蛋白就解離下來。目前認為，熱休克蛋白主要是對受體分子起穩定作用。熱休克蛋白的結合位點在E區。

（3）磷酸化部位：核受體的磷酸化部位主要在A/B區。磷酸化的意義尚無統一認識，可能和受體分子的降解和再生有關，也有報道和核受體與配基的結合有關。核受體調節基因轉錄的作用雖不是通過磷酸化作用實現的，但是核受體分子的磷酸化是它們和其他受體的作用密切聯系的環節，因此也是值得進一步研究的領域。

三、核受體與配基的結合

核受體與配基結合后的主要作用是影響靶基因的轉錄。DNA上的應答元件RE位于結構基因啟動子（promotor）的上游，具有典型的增強子（enhancer）特性。但是RE在未與受體結合前沒有促進轉錄的作用。

1.二聚化

受體與配基結合的過程也就是受體脫離熱休克蛋白的過程。緊接著受體和配基的復合物就形成二聚體，并和靶基因上相應的RE結合，起激活作用。X射衍射和雙向NMRI技術證明，受體二聚體主要和DNA雙螺旋的大溝形成緊密的結合，其中P盒及其下游的若干氨基酸處于中心位置，推測它們可能對受體在靶基因的特異性定位方面起很重要的作用。兩個受體分子的第二指則共同占據中間的小溝，顯然對受體的二聚化有重要意義。甾體激素受體大多是以同二聚體的形式與DNA結合，在未與配基結合時至少有相當一部分游離在細胞質中。TR、VDR、RAR等非甾體激素則不同，即使未與配基結合也大部分和DNA結合，而且和配基結合時往往與RXR形成異二聚體。RXR的主要內源性配基是9-反式維A酸，當它和其他受體（如TR、RAR、VDR）形成異二聚體時，并不需要9-反式維A酸的結合，但是對TR、RAR、VDR的親和力卻有明顯的提高作用，對引起TR、RAR、VDR激活的后續效應有重要意義。為此，近年來對RXR與DNA結合的特點也有不少研究。

2.基因表達的活化

以往認為，一旦配基和受體結合，形成二聚體并與靶基因的DNA應答元件相結合，就會直接影響靶基因的啟動子，使之活化，促進轉錄。近年的研究顯示，配基-核受體的復合物和靶基因結合時位于靶基因啟動子的上游，中間有一定量氨基酸的間隔。因此除了直接影響啟動子外，多數情況下還有一些輔助因子的參與，才能顯著影響轉錄。這些輔助因子也與蛋白質和配基受體復合物發生蛋白質結合反應，促進轉錄者稱為協同激活因子（coactivator），抑制轉錄者成為協同抑制因子（corepressor）。目前已經報道了多種協同激活或協同抑制因子。在協同激活因子的研究中，最受關注的問題之一是它們是如何起作用的。研究較多的為轉錄輔助激活因子CBP（CREB結合蛋白）。

CBP最初是研究cAMP激活某些轉錄過程時發現的。cAMP通過PKA使CREB（cAMP response element protein）磷酸化，磷酸化的CREB能與另一蛋白結合，而后者是直接和一些轉錄因子結合并起激活作用的蛋白質，稱為CREB binding protein，簡稱CBP。現在知道，CBP不僅是cAMP激活基因表達的中介蛋白質，也是很多核受體及酶聯受體激活基因表達的中介蛋白質。對核受體來說，CBP途徑可能還需另一蛋白質的參與，該蛋白質最初是在研究甾體激素受體時發現的，稱為甾體激素受體協同激活因子（steroid receptor coactivator，SRC）。

（胡雅兒）

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