第一章　分子核醫(yī)學(xué)與多模態(tài)影像概論

自1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X線到放射學(xué)的形成，1896年貝可勒爾發(fā)現(xiàn)鈾的放射現(xiàn)象，1898年居里夫人從瀝青鈾礦中成功地提取放射性同位素，至20世紀(jì)初建立核醫(yī)學(xué)示蹤技術(shù)以來(lái)，人類就開(kāi)始了利用射線診治和研究疾病的歷史，也宣告醫(yī)學(xué)影像學(xué)的誕生。20世紀(jì)中期以后，隨著超聲顯像和磁共振成像技術(shù)的相繼問(wèn)世，尤其是計(jì)算機(jī)技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域，逐步形成了以放射學(xué)顯像、核醫(yī)學(xué)顯像、超聲及磁共振成像為主體的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)科，標(biāo)志著一個(gè)現(xiàn)代化、數(shù)字化、信息化影像時(shí)代的到來(lái)。放射學(xué)顯像從普通透視和X線片的大體解剖形態(tài)影像發(fā)展到當(dāng)今的CT影像、功能CT、數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）和數(shù)字X射線攝影（digital radiography，DR）；核醫(yī)學(xué)也從20世紀(jì)50年代初期的黑白直線掃描機(jī)、60年代的γ照相機(jī)、70年代的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層（emission computed tomograph，ECT）到現(xiàn)在 SPECT/CT、正電子發(fā)射斷層（positron emission tomography，PET）和PET/CT、PET/MR等多模態(tài)分子成像的廣泛應(yīng)用；超聲顯像從早期的A型超聲到二維、三維超聲顯像、彩色多普勒顯像以及四維超聲顯像；磁共振技術(shù)雖然誕生較晚，但發(fā)展非常快，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）分析等一些新的技術(shù)得到廣泛應(yīng)用（圖1-1）。醫(yī)學(xué)影像技術(shù)從單純的臨床診斷應(yīng)用，發(fā)展成為診斷與治療并重、影像介導(dǎo)治療的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)，從而改寫(xiě)了醫(yī)學(xué)影像學(xué)科只是一個(gè)醫(yī)技科室的歷史，醫(yī)學(xué)影像學(xué)科也代表了現(xiàn)代尖端技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的典范。

此外，光學(xué)成像的發(fā)展也為生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究和臨床前分子影像的發(fā)展提供了重要手段，成為分子影像的重要組成部分，主要包括熒光顯像、生物發(fā)光成像、近紅外成像、切連科夫光學(xué)成像等。近年來(lái)，光學(xué)影像也開(kāi)始應(yīng)用于臨床，特別是在手術(shù)導(dǎo)航的應(yīng)用。

在過(guò)去100多年里，各種影像技術(shù)的興起與發(fā)展，都經(jīng)歷了初創(chuàng)時(shí)期、發(fā)展時(shí)期和現(xiàn)代影像的不同階段，影像的質(zhì)量發(fā)生了質(zhì)的變化，從過(guò)去的平面影像發(fā)展為斷層影像，由靜態(tài)圖像到動(dòng)態(tài)圖像，從單純的解剖形態(tài)影像到功能影像乃至當(dāng)今的解剖與功能融合的多模態(tài)分子影像，其影像分辨率也由過(guò)去的厘米級(jí)發(fā)展到毫米、微米級(jí)水平。可以說(shuō)，從解剖分辨率的角度來(lái)講，現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到了很高的境界，甚至可以說(shuō)達(dá)到了無(wú)可挑剔的水平，因?yàn)樵賹⒔馄史直媛侍岣叩轿⒚准?jí)以下已經(jīng)沒(méi)有多大的臨床實(shí)用價(jià)值。但是，人們并沒(méi)有就此滿足，醫(yī)學(xué)的發(fā)展又賦予影像醫(yī)學(xué)的醫(yī)師們新的課題，就是除了能顯示臟器或組織精細(xì)的解剖學(xué)形態(tài)變化的同時(shí)，還希望反映出病變的生物學(xué)、生理學(xué)功能，如病變血流、各種不同的生物分子及代謝信息，能夠了解到細(xì)胞內(nèi)的生化反應(yīng)和生物學(xué)過(guò)程，為病灶的定性提供參考，甚至從基因水平早期診斷疾病。為此，20世紀(jì)90年代國(guó)際上提出了分子核醫(yī)學(xué)與分子影像的概念。從理論上講，許多疾病發(fā)生、發(fā)展的本質(zhì)是某些基因發(fā)生了改變，從而引起機(jī)體組織或細(xì)胞發(fā)生生理、生化水平的分子變化，繼之導(dǎo)致代謝、功能、血流變化，最后引起解剖形態(tài)學(xué)改變，臨床上出現(xiàn)一系列疾病表象，形成疾病。因此，分子影像的目標(biāo)是在組織發(fā)生解剖形態(tài)改變之前發(fā)現(xiàn)疾病，探討疾病病因以及疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中機(jī)體組織細(xì)胞的分子基礎(chǔ)，為疾病的預(yù)防和干預(yù)提供依據(jù)，也是實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療的重要內(nèi)容。

然而，就目前的功能影像和分子影像而言，仍然存在很多問(wèn)題，與分子影像的目標(biāo)還有較大差距。盡管分子影像的探測(cè)敏感性高于常規(guī)解剖形態(tài)影像，但是分辨率相對(duì)較低，難以獲得精確的定位和形態(tài)學(xué)信息。為此，進(jìn)入21世紀(jì)，多模態(tài)影像的發(fā)展實(shí)現(xiàn)了分子和功能影像與解剖形態(tài)影像的同機(jī)融合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，成為當(dāng)今分子影像的主流設(shè)備，包括以SPECT/CT、PET/CT和PET/MR為代表的多模態(tài)分子影像儀器已成為臨床診斷不可缺少的工具。

近十多年來(lái)，生命科學(xué)領(lǐng)域每天都在發(fā)生變化，也標(biāo)志著分子醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，新的概念和熱點(diǎn)名詞層出不窮，而這些新的熱點(diǎn)大多與分子影像密切相關(guān)，如分子醫(yī)學(xué)、納米醫(yī)學(xué)、個(gè)體化醫(yī)療、精準(zhǔn)醫(yī)療、診療一體化、影像組學(xué)與影像基因組學(xué)、基因與報(bào)告基因顯像、靶向診斷與治療、人工智能、移動(dòng)醫(yī)療、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療等，這些也為分子影像的發(fā)展帶來(lái)了新的契機(jī)。

第一節(jié)　醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展與回顧

一、常規(guī)X線技術(shù)

常規(guī)X線技術(shù)是醫(yī)學(xué)影像技術(shù)中最古老、應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)、臨床應(yīng)用范圍最廣的顯像技術(shù)。自從1895年德國(guó)物理學(xué)家倫琴發(fā)現(xiàn)了X線，獲得他夫人第一張手指骨骼照片開(kāi)始，人類揭開(kāi)了醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的序幕。經(jīng)過(guò)100多年的不斷發(fā)展，影像醫(yī)學(xué)儀器與技術(shù)都發(fā)生了革命性的變化，然而X線攝片及其基本的原理至今仍是醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的基礎(chǔ)，也是臨床上許多疾病診斷最基本的方法，在此基礎(chǔ)上衍生出來(lái)的重要技術(shù)和方法更是有目共睹。在CT技術(shù)應(yīng)用于臨床之前，常規(guī)X線技術(shù)是醫(yī)學(xué)影像的主導(dǎo)方法，發(fā)揮了無(wú)可比擬的重要作用，可以說(shuō)，沒(méi)有常規(guī)的X線就沒(méi)有現(xiàn)代的DSA、CT、DR等先進(jìn)的顯像技術(shù)。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，常規(guī)的X線技術(shù)也正在逐步告別傳統(tǒng)的X線片顯像，已經(jīng)從模擬的影像走向數(shù)字化影像時(shí)代，當(dāng)今廣泛使用的直接數(shù)字X射線攝影（direct digital radiography）正是典型的代表，從而大大改善了影像質(zhì)量。

二、CT技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展

CT的發(fā)展十分迅速，1967年，英國(guó)電子工程師豪恩斯菲爾德（Hounsfield）開(kāi)始研制CT，1972年第一臺(tái)用于頭部檢查的CT誕生，1974年全身CT問(wèn)世。早期的CT由單束X線發(fā)射，一兩個(gè)探測(cè)器采集數(shù)據(jù)，發(fā)展到現(xiàn)在電子槍發(fā)射電子束，多排探測(cè)器采集信息，目前高達(dá)320層螺旋CT和雙源螺旋CT已廣泛應(yīng)用于臨床，速度不斷加快，分辨率也不斷提高。CT的進(jìn)一步發(fā)展也改變了過(guò)去僅斷層顯像的功能，借助于計(jì)算機(jī)軟件還可實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)性CT內(nèi)鏡、CT冠脈血管造影、CT灌注顯像、CT心臟顯像、CT引導(dǎo)穿刺活檢等功能。CT技術(shù)的發(fā)展無(wú)論是掃描速度、掃描范圍、輻射劑量，還是圖像分辨率均有飛躍的進(jìn)步。CT之所以發(fā)展如此迅速，就是因?yàn)榫邆浜玫膱D像質(zhì)量和高分辨率、廣泛的應(yīng)用范圍和良好的經(jīng)濟(jì)效價(jià)比，其對(duì)臨床醫(yī)學(xué)的影響可謂各種影像技術(shù)之冠。近年來(lái)，雙源 CT（dual source CT，DSCT）的應(yīng)用，為無(wú)創(chuàng)性心臟CT顯像提供了良好的手段，由于顯像速度的提高、采集信息量的增加，電子束CT（electron beam，EBCT）大大改善了顯像的時(shí)間分辨率，克服了常規(guī)CT心血管顯像時(shí)受高心率影響的不足。使用平板探測(cè)器CT取代目前的單排或多排探測(cè)器，一次掃描可以獲得某個(gè)特定解剖范圍的整體掃描，而不是現(xiàn)在的單層或多層掃描，這種技術(shù)稱為容積CT掃描（volume CT）技術(shù)；此外，超寬檢測(cè)器的多層面螺旋CT，應(yīng)用256列超寬檢測(cè)器的掃描設(shè)備采集可獲得大范圍的容積信息，突破以往從16層、32層至64層等采集逐步升級(jí)模式。目前的CT功能顯像除了可以精確顯示臟器或組織的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)之外，利用注射造影劑后在毛細(xì)血管內(nèi)通過(guò)時(shí)引起的腦組織密度的改變，還可以顯示毛細(xì)血管染色情況，即CT灌注顯像，獲得造影劑通過(guò)腦組織時(shí)的時(shí)間密度曲線，臨床上根據(jù)此曲線可進(jìn)一步獲得峰時(shí)時(shí)間（peak time，PT）、平均通過(guò)時(shí)間（mean transit time，MTT）、局部腦血容量（regional cerebral blood volume，rCBV）及局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）等定量指標(biāo)，使得CT灌注顯像在腦缺血的早期診斷方面顯示良好的應(yīng)用前景。

隨著影像組學(xué)的發(fā)展，對(duì)于常規(guī)CT影像的判斷也不局限于通過(guò)肉眼對(duì)CT的形態(tài)和密度變化進(jìn)行定性判斷，而是通過(guò)對(duì)病灶的分割，提取CT的密度、形態(tài)和容積等海量紋理特征信息進(jìn)行精確數(shù)據(jù)分析，實(shí)現(xiàn)人工智能診斷，并與其他組學(xué)信息進(jìn)行整合分析，用于指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)治療和療效與預(yù)后評(píng)估。

三、磁共振成像技術(shù)的發(fā)展

1973年，當(dāng)世界第一臺(tái)CT掃描儀僅發(fā)布一年后，磁共振（magnetic resonance，MR）的先驅(qū)之一，羅伯·洛赫爾和他的同事們?cè)诤商m的中心實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始了最初的磁共振研究，并得到了著名的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。1978年世界上最強(qiáng)大的一臺(tái)長(zhǎng)達(dá)1m的0.15T磁體誕生。磁共振成像從過(guò)去的低磁場(chǎng)到高磁場(chǎng)以及功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI），對(duì)于某些疾病的診斷彌補(bǔ)了CT技術(shù)的一些不足，且沒(méi)有電離輻射的危害，是20世紀(jì)80年代后醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的一大飛躍。磁共振成像進(jìn)一步的發(fā)展和應(yīng)用將開(kāi)發(fā)出磁共振快速實(shí)時(shí)成像、顯微磁共振成像以及同質(zhì)同性抑制技術(shù)、磁共振波譜分析等。先進(jìn)的磁共振實(shí)時(shí)功能成像可以像PET一樣研究腦的認(rèn)知功能變化、腦動(dòng)脈血流，如血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD），甚至可取代常規(guī)的腦PET血流顯像。通過(guò)應(yīng)用對(duì)磁化敏感效應(yīng)十分敏感的T₂^*加權(quán)像以及脫氧血紅蛋白和含氧血紅蛋白之間的磁化敏感差異，獲得功能信號(hào)，從而反映各種生理或病理刺激情況下，如手指運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言活動(dòng)、聲覺(jué)與視覺(jué)以及疼痛刺激時(shí)，大腦相應(yīng)的功能區(qū)動(dòng)脈血流灌注增加、信號(hào)增強(qiáng)改變，從而研究神經(jīng)功能與網(wǎng)絡(luò)連接。但是，與PET腦代謝顯像不同的是，應(yīng)用磁共振功能顯像獲得的腦功能區(qū)信號(hào)實(shí)際上是來(lái)自功能區(qū)活動(dòng)引起的毛細(xì)血管內(nèi)或小靜脈內(nèi)的血液流量的變化，還不是腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞生物分子的變化和真正意義上的功能區(qū)信息。

磁共振也可像CT一樣靜脈注射造影劑后進(jìn)行腦灌注顯像，臨床用于缺血性腦血管疾病的早期診斷，判斷缺血是否為可逆性，缺血早期當(dāng)血流量降低到一定程度時(shí)，彌散加權(quán)像即可發(fā)生改變、平均通過(guò)時(shí)間（MTT）延長(zhǎng)。通過(guò)灌注磁共振和彌散磁共振成像有助于鑒別腦組織可逆性缺血與壞死，并觀察梗死中心與正常組織之間的“半暗帶”，所謂半暗帶實(shí)質(zhì)上類似于“冬眠心肌”，該區(qū)域的腦組織因缺血使得神經(jīng)元的活動(dòng)停止，但細(xì)胞仍然存活，如果局部供血及時(shí)建立其功能可以恢復(fù)，若半暗帶不能及時(shí)恢復(fù)血液供應(yīng)，則將進(jìn)一步發(fā)生缺血壞死，最終喪失其功能。通常彌散磁共振主要顯示梗死部分，而灌注磁共振可以顯示梗死和缺血半暗帶的總和。

近年來(lái)磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）分析取得了顯著成績(jī)，除氫質(zhì)子MRS外，在3.0T系統(tǒng)已開(kāi)發(fā)了多種核頻波的功能，目前可使用的有 ³¹P、³He、⁷Li、¹³C、¹⁹F、¹²⁹Xe、²³Na波譜等。將磁共振上每一個(gè)像素的乳酸鹽、肌酐或膽堿等代謝產(chǎn)物的波峰波譜和幅度進(jìn)行數(shù)模轉(zhuǎn)換波譜顯像，可以得到一幅相應(yīng)物質(zhì)的波譜圖，將波譜圖與常規(guī)磁共振圖像進(jìn)行圖像融合，能同時(shí)觀察到解剖信息和代謝產(chǎn)物信息，用于評(píng)價(jià)神經(jīng)功能活動(dòng)以及某些腫瘤疾病的治療效果。

擴(kuò)散張量顯像是增加采集方向（6～55個(gè)方向），克服顯像結(jié)構(gòu)內(nèi)的水各向異性擴(kuò)散特征的顯像方法，目前主要用于腦白質(zhì)束顯像。由于采集方向增加和分辨力提高，現(xiàn)已可獲得三維的白質(zhì)束圖像。功能磁共振成像（fMRI）已經(jīng)在高場(chǎng)設(shè)備上普及，多層顯示的腦功能顯像、實(shí)時(shí)顯示的fMRI、3D重建的fMRI等已用于臨床。

此外，利用外源性磁共振靶向探針，如順磁性金屬離子Gd，或鐵磁性和超順磁性粒子SPIO等標(biāo)記的某些特異性分子進(jìn)行磁共振分子成像，可以對(duì)許多疾病的早期診斷、代謝和細(xì)胞示蹤等發(fā)揮重要作用。但是限于MRI探測(cè)化學(xué)分子的敏感性較低，還難以應(yīng)用于臨床。

四、核醫(yī)學(xué)功能與多模態(tài)成像的發(fā)展

自1951年Cassen發(fā)明直線閃爍掃描機(jī)用于甲狀腺核素顯像以來(lái)，核醫(yī)學(xué)的顯像儀器發(fā)展也十分迅速。1952年David Kohl發(fā)明了掃描機(jī)光點(diǎn)打印裝置，1959年他又研制了雙探頭掃描機(jī)進(jìn)行斷層掃描，并首先提出了發(fā)射式重建斷層的技術(shù)，為日后發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（emission computed tomography，ECT）的研制奠定了基礎(chǔ)，并在1972年應(yīng)用三維顯示法和¹⁸F-脫氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）測(cè)定了腦局部葡萄糖的利用率，David Kohl也被人們尊稱為發(fā)射式斷層之父。1953年Robert Newell發(fā)明了聚集準(zhǔn)直器并首先提出了“nuclear medicine”一詞。1957年安格研制出第一臺(tái)γ照相機(jī)，核醫(yī)學(xué)影像從此逐步走向現(xiàn)代化，并由靜態(tài)影像進(jìn)入動(dòng)態(tài)影像階段。20世紀(jì)80年代單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）應(yīng)用于臨床，并從單探頭發(fā)展為雙探頭、三探頭，多探頭符合線路；20世紀(jì)90年代正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）應(yīng)用于臨床，2000年P(guān)ET/CT以及SPECT/CT問(wèn)世并用于臨床，2010年末PET/MR一體機(jī)已由實(shí)驗(yàn)室走向臨床，核醫(yī)學(xué)影像從靜態(tài)到動(dòng)態(tài)，由平面到斷層，從單純的功能影像發(fā)展為先進(jìn)的解剖/分子功能融合影像，不僅是不同影像設(shè)備的融合，也是不同影像學(xué)科的融合，也為分子影像的成熟與發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，成為21世紀(jì)影像醫(yī)學(xué)發(fā)展新的里程碑。

由于核醫(yī)學(xué)的ECT以顯示臟器或組織血流、代謝和功能為優(yōu)勢(shì)，但解剖分辨率相對(duì)較差，而放射學(xué)的CT和MRI雖然具有較好的解剖分辨率，但對(duì)于代謝與功能的評(píng)價(jià)存在不足，因此，新型的集PET與CT于一體的PET/CT、PET與MRI于一體的PET/MR或SPECT與CT于一體的SEPCT/CT等多功能顯像儀器問(wèn)世，現(xiàn)已成為核醫(yī)學(xué)的主導(dǎo)設(shè)備廣泛應(yīng)用于臨床。以PET/CT為代表的多功能分子顯像儀一次顯像不僅能清楚顯示病變部位的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變，同時(shí)還能觀察該部位的代謝或血流變化，從而幫助判斷病變性質(zhì)，最大限度發(fā)揮不同顯像方法的優(yōu)勢(shì)，克服各自的不足，從而使得反映解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的影像與反映代謝與血流為主的功能影像成功地實(shí)現(xiàn)了同機(jī)圖像融合（image fusion）。PET/CT的應(yīng)用使醫(yī)學(xué)影像技術(shù)進(jìn)入了一個(gè)新的階段，目前的機(jī)型均配備了多排高速螺旋CT，通常為16～64排CT，其CT還可單獨(dú)使用。可以預(yù)料，在今后的幾年內(nèi)，集PET與MRI于一體的PET/MR也將會(huì)在臨床上得到廣泛應(yīng)用，從而使得PET與MRI兩類不同信息實(shí)現(xiàn)了同時(shí)、同步采集，尤其是采用了TOF技術(shù)的PET/MR，大大改善了儀器的圖像質(zhì)量，從而避免了兩種影像采集的時(shí)差對(duì)圖像融合配準(zhǔn)的影響。

近年來(lái)，PET探測(cè)器的軸向視野也逐漸增大，由于目前多數(shù)PET/CT一個(gè)床位的探測(cè)視野僅20～25cm，需要配合掃描床的移動(dòng)才能進(jìn)行全身顯像，從而不能進(jìn)行全身四維圖像采集，而國(guó)產(chǎn)軸向視野達(dá)2m的全身PET探測(cè)器裝置的研制，不需要掃描床移動(dòng)的情況下即可實(shí)現(xiàn)全身實(shí)時(shí)四維PET動(dòng)態(tài)成像，結(jié)合全數(shù)字式探測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，以PET為代表的分子影像將會(huì)得到進(jìn)一步發(fā)展。

五、超聲影像的發(fā)展

20世紀(jì)40年代國(guó)外開(kāi)始了A型超聲波人體組織探測(cè)研究，1942年奧地利的Dussik率先用A型超聲波探測(cè)顱骨，1951年Widl等研制出B型超聲掃描儀，1954年Hertz等研制成M型超聲心動(dòng)圖儀，1963年華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的王新房教授開(kāi)始致力于超聲心動(dòng)圖研究，在胎兒超聲心動(dòng)圖、心臟瓣膜病心動(dòng)圖診斷，發(fā)明了雙氧水聲學(xué)造影，在超聲發(fā)展領(lǐng)域做了大量開(kāi)創(chuàng)性工作，被國(guó)際上公認(rèn)為中國(guó)超聲心動(dòng)圖發(fā)展的先驅(qū)者。1972年Bom研制出電子線性B型超聲掃描儀，1982年Bomme等研制出彩色多普勒。超聲影像在半個(gè)多世紀(jì)中發(fā)展非常迅速，從A型超聲到二維超聲發(fā)展到三維、四維超聲顯像和三維彩色多普勒顯像。介入超聲顯像、超聲引導(dǎo)組織活檢、超聲聲學(xué)造影以及腔內(nèi)超聲技術(shù)的發(fā)展更加拓寬了超聲顯像的應(yīng)用領(lǐng)域，隨著聲學(xué)造影劑的發(fā)展，特別是利用攜帶某些病變組織抗體的微泡造影劑進(jìn)入體內(nèi)后能與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合的原理，可以達(dá)到特異診斷某些疾病的目的，如血栓、粥樣斑塊和腫瘤病變，實(shí)現(xiàn)超聲分子成像。另一方面，利用造影劑作為載體攜帶某些治療藥物，在顯像的同時(shí)通過(guò)藥物控釋也達(dá)到治療某些疾病的目的。

超聲顯像的最大優(yōu)勢(shì)是方法簡(jiǎn)便、儀器設(shè)備相對(duì)便宜、檢查費(fèi)用低，便于臨床上廣泛推廣使用。此外，超聲影像具有很好的解剖分辨率，常規(guī)顯像即可探測(cè)1～2mm的病灶，盡管超聲分子影像的發(fā)展前景并不樂(lè)觀，但是超聲影像以其自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)將是許多疾病臨床診斷的首選影像技術(shù)。

六、腦磁圖

初期的腦磁圖（magnetoencephalography，MEG）為單磁通道傳感裝置，在探測(cè)研究腦功能活動(dòng)時(shí)必須不斷移動(dòng)探頭，其檢測(cè)結(jié)果重復(fù)性差，無(wú)法進(jìn)行深入的腦功能研究。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及醫(yī)學(xué)影像信息處理技術(shù)的發(fā)展，MEG的應(yīng)用與研究取得了較大進(jìn)步。20世紀(jì)80年代已發(fā)展成7磁道傳感裝置，并用于癲癇診斷和一些腦功能研究。20世紀(jì)90年代設(shè)計(jì)出全頭多磁道傳感裝置計(jì)算機(jī)信息處理系統(tǒng)和抗外磁場(chǎng)干擾功能，能準(zhǔn)確反映腦磁瞬時(shí)功能狀況，已用于癲癇、腦腫瘤、小兒神經(jīng)疾病等臨床應(yīng)用與神經(jīng)科學(xué)的研究。腦磁圖測(cè)量法是一種非創(chuàng)傷性的腦功能檢查，目前已用于顱腦手術(shù)前的腦功能定位，癲癇灶定位等。

第二節(jié)　分子核醫(yī)學(xué)與分子影像

分子影像（molecular imaging）是隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，并融入現(xiàn)代分子生物學(xué)的先進(jìn)成果而形成的新的研究領(lǐng)域，也是分子醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然產(chǎn)物。20世紀(jì)90年代，基因組計(jì)劃的實(shí)施，人類完成的基因測(cè)序，對(duì)基因的結(jié)構(gòu)有了深入了解，被稱為結(jié)構(gòu)基因組學(xué)時(shí)代；進(jìn)入21世紀(jì)，人類開(kāi)始基因功能的研究，探索基因序列變異、基因組表達(dá)調(diào)控以及模式生物學(xué)和生物信息學(xué)等，對(duì)基因的功能又有了深入的了解，人類進(jìn)入后基因組時(shí)代或功能基因組學(xué)時(shí)代。分子影像是功能基因組學(xué)研究的深入發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)了在活體進(jìn)行分子示蹤監(jiān)測(cè)，為某些疾病的診斷提供基因異常表達(dá)水平和功能的信息，從而為疾病的生物學(xué)分型和精準(zhǔn)診療提供重要依據(jù)。分子影像學(xué)是醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展和深入的結(jié)果。關(guān)于分子影像學(xué)的確切定義目前有多種表述，但是普遍認(rèn)為，分子影像是從分子水平和細(xì)胞水平對(duì)人體和其他生物系統(tǒng)的生物過(guò)程和特征進(jìn)行可視化和測(cè)量的影像。也就是說(shuō)，無(wú)論采用何種顯像技術(shù)，顯像的靶標(biāo)是細(xì)胞表面受體、轉(zhuǎn)運(yùn)載體、抗原、細(xì)胞內(nèi)的酶及信使RNA、細(xì)胞乏氧與凋亡等，只要是對(duì)發(fā)生在分子和細(xì)胞水平的生物過(guò)程進(jìn)行顯像的技術(shù)都可稱為分子影像。而分子核醫(yī)學(xué)（molecular nuclear medicine）則是以放射性核素標(biāo)記的某些特異的生物分子為探針或示蹤劑（顯像時(shí)也稱為顯像劑），從體內(nèi)或體外觀察細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)過(guò)程的技術(shù)，分子核醫(yī)學(xué)是分子影像的重要組成部分，核醫(yī)學(xué)分子影像也是目前最成熟的分子影像，許多方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，例如應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的代謝底物進(jìn)行代謝顯像，標(biāo)記單克隆或微型抗體進(jìn)行放射免疫顯像和放射免疫治療，標(biāo)記配體和多肽進(jìn)行受體顯像和治療，標(biāo)記某些反義寡核苷酸進(jìn)行基因顯像等，其中代謝顯像、受體顯像和放射免疫顯像等已經(jīng)成為臨床診斷不可缺少的方法。此外，分子核醫(yī)學(xué)還包括利用放射性核素標(biāo)記的特異性靶向藥物進(jìn)行的核素靶向治療和以示蹤技術(shù)為基礎(chǔ)的體外分子示蹤等。由此可見(jiàn)，分子核醫(yī)學(xué)不僅是分子影像診斷，還包括放射性核素靶向治療，如應(yīng)用¹³¹I、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁸Re等核素標(biāo)記的單抗進(jìn)行的放射免疫顯像和治療一體化，又稱診療一體化（theranostics），分子核醫(yī)學(xué)也包含受體放射分析等某些體外分析技術(shù)。

分子影像與分子核醫(yī)學(xué)的區(qū)別：分子影像是由核醫(yī)學(xué)、超聲、光學(xué)和磁共振等分子影像診斷組成的分支學(xué)科，一般不包括治療；而分子核醫(yī)學(xué)不僅包含了以核素示蹤技術(shù)為基礎(chǔ)的分子影像，還包括放射性核素分子靶向治療和體外放射分析技術(shù)。

分子影像的本質(zhì)是建立在功能影像基礎(chǔ)之上的成像技術(shù)，目前不僅在腫瘤學(xué)、認(rèn)知科學(xué)、行為科學(xué)、神經(jīng)傳遞以及神經(jīng)退行性疾病的診斷和研究中發(fā)揮重要作用，在心臟病學(xué)的應(yīng)用也呈快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。血管的生物學(xué)研究為顯示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊提供了新的靶點(diǎn)，從而有可能實(shí)現(xiàn)早期診斷和預(yù)防性的治療監(jiān)測(cè)；細(xì)胞標(biāo)記與示蹤有助于腫瘤或炎癥的定位；報(bào)告基因顯像和標(biāo)記干細(xì)胞顯像還可進(jìn)行體內(nèi)干細(xì)胞示蹤研究，監(jiān)測(cè)移植干細(xì)胞的定位、分化與遷徙等。這些技術(shù)將為疾病的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)與預(yù)后評(píng)價(jià)，探討疾病的病因與發(fā)病機(jī)制、診療決策以及藥物篩選與開(kāi)發(fā)等提供重要分子基礎(chǔ)，而且還為疾病個(gè)體化醫(yī)療和精準(zhǔn)診療提供有價(jià)值的分子或生物學(xué)信息，從而改變傳統(tǒng)的診療模式和治療方法。

分子影像學(xué)也被稱為是一種能監(jiān)測(cè)疾病發(fā)生的分子學(xué)途徑的學(xué)科，其包括的內(nèi)容廣泛，涉及的學(xué)科眾多，分子影像學(xué)的形成，使得影像醫(yī)學(xué)中相對(duì)獨(dú)立的不同專業(yè)實(shí)現(xiàn)了融合，朝著相同的目標(biāo)發(fā)展。

一、分子影像學(xué)形成的基礎(chǔ)

分子核醫(yī)學(xué)與分子影像的形成具有豐富的理論基礎(chǔ)和方法學(xué)基礎(chǔ)，這是與傳統(tǒng)影像學(xué)所不同的。常規(guī)X線CT、MRI等主要依據(jù)的理論是病理學(xué)基礎(chǔ)，基于病變組織密度或成分的變化。而分子影像則不同，主要是基于疾病的生理、生化的變化。由于依據(jù)的理論基礎(chǔ)不同，其探測(cè)的方法學(xué)基礎(chǔ)也不同。

（一）分子影像學(xué)的理論基礎(chǔ)

無(wú)論是應(yīng)用分子核醫(yī)學(xué)的顯像原理，還是利用功能磁共振成像、超聲和光學(xué)成像獲得的分子影像，它們所依據(jù)的共同理論基礎(chǔ)是“分子識(shí)別（molecular recognition）”，如果離開(kāi)了分子識(shí)別的基礎(chǔ)建立起來(lái)的影像嚴(yán)格意義上講不是分子影像。分子識(shí)別指生物大分子核酸和蛋白質(zhì)分子的相互辨認(rèn)，兩者之間彼此匹配、鑲嵌互補(bǔ)和分子上化學(xué)基團(tuán)的相互作用、非共價(jià)結(jié)合等，如抗原和相應(yīng)特異性抗體分子之間的相互識(shí)別等。在分子核醫(yī)學(xué)影像中，盡管不同的技術(shù)和研究手段所依據(jù)的方法學(xué)原理各不相同，但是其共同的理論基礎(chǔ)都是“分子識(shí)別”。包括利用標(biāo)記的單克隆抗體為顯像劑顯示體內(nèi)某種抗原而建立起來(lái)的放射免疫顯像技術(shù)，是抗原抗體之間分子識(shí)別的結(jié)果；利用標(biāo)記配體與體內(nèi)的受體結(jié)合進(jìn)行的受體顯像、多肽類藥物與相應(yīng)靶細(xì)胞受體的結(jié)合也是建立在配體與受體之間的分子識(shí)別基礎(chǔ)上；反義探針與癌基因的分子識(shí)別則是建立在核苷酸堿基互補(bǔ)上；酶與底物的識(shí)別也同樣具有分子基礎(chǔ)。因此，分子識(shí)別也是分子影像學(xué)的重要理論依據(jù)之一，這是有別于分子影像與功能、形態(tài)影像的重要標(biāo)志。分子影像所使用的分子探針或示蹤物都是建立在與靶器官或靶組織的某些分子的特異性結(jié)合基礎(chǔ)之上的，因此，分子影像不僅可以反映解剖形態(tài)的改變，更是分子水平的功能改變。

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的迅速發(fā)展，通常將診斷性影像分為解剖形態(tài)學(xué)影像和功能分子影像兩大類，其中形態(tài)解剖學(xué)是以X線、CT、超聲和MRI為代表，在檢查過(guò)程中常使用mmol級(jí)血藥濃度的造影劑，具有較好的對(duì)比度，非常高的空間分辨率，但是在組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化（如腫瘤生長(zhǎng)）之前常難以探測(cè)到病灶，故其敏感性較低，難以探測(cè)到μmol、nmol乃至pmol級(jí)的微量化學(xué)物質(zhì)。而當(dāng)今的分子影像技術(shù)如PET或SPECT使用的示蹤劑為nmol（nano molar）級(jí)的血藥濃度，具有較高的敏感性，因此有可能在結(jié)構(gòu)改變或其他影像模式探測(cè)到病灶之前即可從分子和細(xì)胞水平進(jìn)行顯像。由于某些靶組織中的蛋白質(zhì)濃度較低，如腫瘤、細(xì)胞的受體蛋白質(zhì)，獲得特異性成像需要高靈敏的分子探針來(lái)探測(cè)這些結(jié)構(gòu)，故通過(guò)PET、SPECT具有較高物理敏感性的儀器很容易探測(cè)出來(lái)，而MRI、CT等受固有物理敏感性的限制難以探測(cè)到這種微量蛋白濃度的變化，光學(xué)成像（OT）也受到穿透深度較低的限制影響其應(yīng)用（圖1-2）。

PET和SPECT的優(yōu)勢(shì)是敏感性高，可以探測(cè)到低至pmol、nmol級(jí)的微量化學(xué)分子，但是分辨率卻不理想，盡管目前的PET裝置其分辨率有了較大改善，但是其空間分辨率僅可達(dá)到3～5mm，小動(dòng)物PET可達(dá)1mm；同樣，盡管CT、MRI解剖形態(tài)影像的發(fā)展，其分辨率已達(dá)到了μm、mm水平，但是對(duì)于微量化學(xué)分子的變化卻不敏感，僅能探測(cè)到μmol乃至mmol水平，與PET和SPECT相比相差幾個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，將CT、MRI影像與PET、SPECT影像融合是醫(yī)學(xué)影像發(fā)展的必然，多模態(tài)影像的發(fā)展充分發(fā)揮分子影像能夠顯示疾病過(guò)程的病理生理學(xué)變化，而CT、MRI具有形態(tài)學(xué)上高分辨率優(yōu)勢(shì)，兩類影像模式的融合實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。目前推出的新型PET和SPECT均已配備了診斷級(jí)CT，從過(guò)去的單排定位CT到最新的64排診斷級(jí)螺旋CT，也不同程度地彌補(bǔ)了不同影像的不足。其中，PET/CT融合影像是目前增長(zhǎng)最快的影像技術(shù)，近幾年P(guān)ET/MR也已開(kāi)始用于臨床，尤其是對(duì)于頭部、腹部、心臟等軟組織和脊柱病灶的顯像較PET/CT顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，可以說(shuō)是真正的高分辨率影像與高敏感性的示蹤技術(shù)有機(jī)的結(jié)合。MRI除了有高分辨率優(yōu)勢(shì)外，通過(guò)改變不同的序列成像、磁共振波譜分析以及磁共振增強(qiáng)掃描還可獲得多參數(shù)的生理功能信息，用于疾病的診斷和鑒別診斷。融合影像的發(fā)展將有可能檢測(cè)到疾病早期的發(fā)生過(guò)程，從而為成功的治療干預(yù)提供了可能。由于分子影像從分子水平對(duì)疾病進(jìn)行定性與定量，也使得臨床醫(yī)師對(duì)患者的治療和早期治療反應(yīng)進(jìn)行分層和量化，并進(jìn)一步影響到治療方案的選擇及特異性靶向治療的合理性評(píng)價(jià)。分子影像學(xué)與傳統(tǒng)的影像不同之處還在于它展示的是分子異常的探針，而不是這些分子改變所導(dǎo)致的最后結(jié)局的影像。

分子影像的成功應(yīng)用主要得益于結(jié)構(gòu)成像的迅速發(fā)展，也得益于核素顯像、MRI和超聲影像技術(shù)等功能影像的出現(xiàn)為患者從器官血流、代謝功能的診斷和預(yù)后估計(jì)邁出的重要一步。當(dāng)前分子靶向診斷和靶向治療越來(lái)越受到人們的重視，而分子靶向診斷是靶向治療的基礎(chǔ)，從理論上講只有特異性的靶分子或靶組織能夠通過(guò)分子影像技術(shù)可視化與量化，才可能成功的建立靶向治療方法。

（二）分子影像學(xué)的方法基礎(chǔ)

盡管不同的分子影像學(xué)技術(shù)其顯像原理有不同，但建立各種不同的分子影像技術(shù)其共同的方法學(xué)基礎(chǔ)大致都要包括兩個(gè)方面：一是尋找分子靶標(biāo)（molecular target），如受體、基因、抗原等；二是需要制備特異的分子探針（molecular probe），即針對(duì)體內(nèi)的這些靶分子設(shè)計(jì)的不同探針。什么是分子探針？可以理解為從分子水平探測(cè)生物體中生理、生化及病理信息的示蹤物，在核醫(yī)學(xué)分子影像中也可稱為顯像劑、顯像藥物、標(biāo)記化合物或示蹤劑，分子探針也包括某些特異分子介導(dǎo)的磁共振造影劑和超聲造影劑等。因此，分子探針?biāo)綔y(cè)到的信息是細(xì)胞內(nèi)某種或某些特定分子的信息，如細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)、抗原含量、受體密度與功能的變化、酶的表達(dá)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。從目前發(fā)展的趨勢(shì)來(lái)看，分子影像發(fā)展的關(guān)鍵也是分子探針的研發(fā)。

分子影像的特點(diǎn)是對(duì)病灶進(jìn)行定位、定性和定量檢測(cè)，盡管已顯示出良好的前景，但也面臨激烈的挑戰(zhàn)，特別是在腫瘤的定性評(píng)估方面，由于腫瘤的異質(zhì)性，不同的腫瘤有不同的靶分子，同一種腫瘤也可能存在不同的靶分子，使用一種或幾種探針很難對(duì)腫瘤的不同分子進(jìn)行全面而特異性的顯示，因此給臨床上制備分子探針帶來(lái)了巨大困難和成本投入，而特異性顯像劑和/或造影劑的研制也成為制約分子影像發(fā)展的關(guān)鍵因素。

過(guò)去十多年中，放射性核素標(biāo)記抗體及其片段等特異性診斷方法的建立取得了一定進(jìn)展，但是總的來(lái)說(shuō)，其靶與非靶比值相對(duì)較低和血液清除較慢而影響了應(yīng)用。其他的特異性靶向技術(shù)還包括標(biāo)記蛋白質(zhì)、肽、寡核苷酸等。近幾年來(lái)，PET和SPECT已經(jīng)成功的用于分子顯像，使用的分子探針如¹¹¹In、⁶⁸Ga、^99mTc標(biāo)記的單克隆抗體及其片段、多肽（如生長(zhǎng)抑素類似物-奧曲肽、前列腺特異性膜抗原-PSMA以及整合素受體顯像等）以及蛋白質(zhì)如^99mTc-annexin Ⅴ（膜聯(lián)蛋白V）等都應(yīng)用臨床。相比之下，CT、MRI和超聲的特異性顯像探針發(fā)展較慢。限于組織穿透力的影響，光學(xué)成像仍然是小動(dòng)物研究的常用工具。光學(xué)探針成像在手術(shù)中導(dǎo)航或通過(guò)內(nèi)鏡進(jìn)行空腔器官的體內(nèi)成像與引導(dǎo)活檢等已有某些成果的應(yīng)用，但光學(xué)成像在人體內(nèi)無(wú)創(chuàng)性的應(yīng)用還比較少。

實(shí)現(xiàn)疾病特異性成像要求顯像劑在感興趣區(qū)與特異的靶分子不斷的結(jié)合和濃聚，標(biāo)記的底物以及報(bào)告探針能用于顯示酶的活性、受體或轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，但新的顯像劑在轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用之前，需要多步實(shí)施，包括靶的選擇、化學(xué)合成和臨床前試驗(yàn)等。靶的確認(rèn)可以通過(guò)分子組織分析或篩選法完成，如噬菌體展示等。目前研究的分子探針主要有合成的大分子（macromolecules）、微型體（minibodies）、納米粒子（nanoparticles）、肽復(fù)合物和其他復(fù)合物等。新的分子探針在應(yīng)用到人體內(nèi)之前都需要進(jìn)行靶親和力優(yōu)化和藥代動(dòng)力學(xué)研究，影像信號(hào)的放大可通過(guò)靶向過(guò)程中受體的內(nèi)化、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制或酶與標(biāo)記產(chǎn)物的相互作用而增強(qiáng)（即磷酸化去氧葡萄糖）。假如一種蛋白質(zhì)在自然情況下不出現(xiàn)，則報(bào)告基因顯像不僅能提供基因轉(zhuǎn)染后表達(dá)的高生物學(xué)差異，而且與酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體活性結(jié)合的組織特異啟動(dòng)子還具有信號(hào)放大效應(yīng)。在新的分子探針研究過(guò)程中，通常會(huì)產(chǎn)生大量的候選者，但是只有少數(shù)能通過(guò)臨床前評(píng)估轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，在進(jìn)入臨床應(yīng)用之前均要按照管理規(guī)定進(jìn)行深入的毒理學(xué)評(píng)價(jià)等。

可以預(yù)料，分子影像學(xué)的發(fā)展將極大地促進(jìn)分子介導(dǎo)靶向治療的進(jìn)步，成為新世紀(jì)治療學(xué)的一次革命，近年來(lái)，應(yīng)用¹⁷⁷Lu 標(biāo)記的前列腺特異性膜抗原（PSMA）不僅用于前列腺癌的分子影像診斷，還可應(yīng)用于前列腺轉(zhuǎn)移灶的靶向治療，在德國(guó)已得到較廣泛應(yīng)用并取得很好的療效；放射性核素標(biāo)記的奧曲肽治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也有較多的應(yīng)用。分子影像學(xué)的發(fā)展也將為現(xiàn)代生物治療（如基因治療、免疫治療以及細(xì)胞移植治療等）監(jiān)測(cè)與研究提供可靠的手段。

二、分子影像學(xué)的主要研究領(lǐng)域及進(jìn)展

在分子影像中，核醫(yī)學(xué)分子影像包含的內(nèi)容非常廣泛，而且正在不斷發(fā)展和逐步走向成熟。當(dāng)今核醫(yī)學(xué)分子影像研究較多且具有應(yīng)用前景的技術(shù)主要有代謝顯像、受體顯像、重組單抗片段或微型抗體的放射免疫顯像、多肽類放射性藥物顯像、細(xì)胞凋亡顯像、乏氧顯像以及標(biāo)記反義探針基因顯像和報(bào)告基因顯像等。利用這些標(biāo)記分子在體內(nèi)能選擇性與病變細(xì)胞的靶點(diǎn)特異性結(jié)合的特點(diǎn)，不僅可用于分子水平的顯像診斷，如果將發(fā)射γ射線的單光子或正電子的放射性核素?fù)Q成發(fā)射α或β射線的放射性核素，還可用于放射性核素靶向治療。

近年來(lái)，研發(fā)集分子影像早期診斷與靶向治療一體化（theranostics）的藥物已成為新型放射性藥物研究的重要方向之一。其主要研發(fā)策略包括腫瘤的核素分子影像診斷與核素治療一體化、磁共振分子影像與光動(dòng)力治療一體化、超聲微泡分子影像與化療一體化以及多模態(tài)分子影像與核素或化療一體化等是當(dāng)前研究較多的策略。在診療一體化研究中，應(yīng)用¹⁷⁷Lu 標(biāo)記的前列腺特異性膜抗原（¹⁷⁷Lu -prostate-specific membrane antigen，¹⁷⁷Lu-PSMA）治療前列腺癌及其轉(zhuǎn)移和¹⁷⁷Lu 標(biāo)記奧曲肽（¹⁷⁷Lu -DOTATATE）治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是最成功的例子，在初步的臨床應(yīng)用中取得很好的療效，在歐洲已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床。該領(lǐng)域的發(fā)展使得以診斷為主的分子影像發(fā)展成為診斷與治療并重的新策略，尤其是受體介導(dǎo)的核素靶向診斷與治療、抗體介導(dǎo)的核素靶向診斷與治療以及基因介導(dǎo)的靶向治療等將會(huì)得到迅速發(fā)展和應(yīng)用。

（一）核醫(yī)學(xué)分子影像

在分子影像學(xué)中最重要的研究領(lǐng)域有兩個(gè)方面，一是受體研究，二是基因研究。在臨床上以代謝、功能以及解剖學(xué)結(jié)構(gòu)異常為表現(xiàn)的各種疾病其本質(zhì)都是在受體或基因水平變化（或生化變化）基礎(chǔ)上的具體表現(xiàn)。目前的分子影像研究方法也包含了核醫(yī)學(xué)分子影像、MRI、超聲以及光學(xué)分子影像（圖1-3），特別是多種模式分子影像的融合也是當(dāng)今分子影像發(fā)展的方向。

1.受體顯像

受體是指細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一些能首先與生物活性物質(zhì)（例如藥物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素和抗體等）相互作用的生物大分子。受體顯像（receptor imaging）是利用放射性核素標(biāo)記的某些配體能與靶組織中某些高親和力的受體產(chǎn)生特異性結(jié)合，通過(guò)顯像儀器顯示其功能與分布的技術(shù)。由于體內(nèi)受體的含量極少，例如腦內(nèi)的受體含量?jī)H占全腦的1/100萬(wàn)，因此，目前應(yīng)用其他的顯像技術(shù)無(wú)法顯示出來(lái)。核醫(yī)學(xué)受體顯像為在生理情況下，研究人體受體的分布（定位）、數(shù)量（密度）和功能（親和力）提供了唯一的、無(wú)創(chuàng)傷性手段。特別是神經(jīng)受體顯像已經(jīng)成為某些神經(jīng)精神疾病（如Parkinson病）診斷和研究的重要手段。受體顯像是分子核醫(yī)學(xué)的重要內(nèi)容，用放射性配體顯像受體，是分子核醫(yī)學(xué)開(kāi)拓的一種精細(xì)的診斷領(lǐng)域，它可以“為觀察細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的生物學(xué)過(guò)程提供窗口”，特別是觀察執(zhí)行基因編碼指令的蛋白質(zhì)生化過(guò)程。受體的研究涉及細(xì)胞之間和細(xì)胞與其他分子之間的識(shí)別，信息跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)（或傳遞）和細(xì)胞的生理、病理反應(yīng)等生命基本現(xiàn)象。許多疾病的發(fā)生往往反映在受體數(shù)目和親和力的改變、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的異常，而這些均與受體基因缺陷和突變有關(guān)。受體顯像可以應(yīng)用顯像儀器在活體內(nèi)直接探測(cè)到受體的密度、功能與分布，這也是目前在活體內(nèi)獲得受體功能與分布信息的唯一方法。

受體顯像的發(fā)展也促進(jìn)了受體介導(dǎo)的放射配體治療的研究。配體與相應(yīng)的膜受體結(jié)合，除了能傳遞細(xì)胞信息、引起細(xì)胞發(fā)生生理、生化改變等生物效應(yīng)外，還可通過(guò)內(nèi)化（internalization）過(guò)程與受體一起不斷地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的配體和受體可在溶酶體酶的作用下被降解，而受體也可再循環(huán)返回至胞膜，成為影響和調(diào)節(jié)細(xì)胞膜受體濃度的重要環(huán)節(jié)。某些配體與受體之間的結(jié)合還可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，若用合適的放射性核素標(biāo)記能抵抗生物降解的特異性配體，則放射性配體通過(guò)與受體結(jié)合而聚集在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，利用其放射性核素衰變時(shí)發(fā)射的射線，便可有效地殺傷細(xì)胞，達(dá)到治療某些腫瘤疾病的目的。

近年來(lái)，應(yīng)用多肽類放射性藥物進(jìn)行受體顯像也是分子核醫(yī)學(xué)研究的重要課題。在生物進(jìn)化過(guò)程中，氨基酸始終起著樞紐作用，它是包括分子信息、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)以及識(shí)別/轉(zhuǎn)化單元等在內(nèi)的一個(gè)巨大陣列的結(jié)構(gòu)單元。小至一個(gè)氨基酸，大至一個(gè)多肽、蛋白質(zhì)分子，在生物學(xué)信息網(wǎng)絡(luò)中都起著重要的作用。肽類放射性藥物的優(yōu)點(diǎn)是：分子量小、在血中清除快、穿透能力強(qiáng)、與受體的親和力較高，容易得到較清晰的顯像；此外，肽比較容易合成（小的可用肽合成儀，大的可用基因重組技術(shù)），用于顯像只需取大分子肽與結(jié)合有關(guān)的部分肽段，并可根據(jù)標(biāo)記的需要將其與受體結(jié)合無(wú)關(guān)的羧基端延長(zhǎng)，為放射標(biāo)記提供方便，在核醫(yī)學(xué)顯像與治療中有重要的發(fā)展前景。

目前，許多受體顯像已經(jīng)用于臨床，如神經(jīng)受體顯像已用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷，如多巴胺受體及其轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像用于帕金森病的診斷等；在惡性腫瘤方面，放射性核素標(biāo)記的奧曲肽生長(zhǎng)抑素受體顯像用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷，核素標(biāo)記的RGD整合素受體顯像用于評(píng)價(jià)新生血管的形成，核素標(biāo)記EGFR應(yīng)用于EGFR高表達(dá)腫瘤顯像等，為惡性腫瘤生物靶向治療患者篩選提供依據(jù)。

2.基因顯像

患者的基因型總是可以由生化過(guò)程來(lái)表達(dá)的，核醫(yī)學(xué)分子影像利用放射性示蹤藥物不僅可以觀察到體內(nèi)生化過(guò)程的變化，而且有可能將這種以某種生化過(guò)程的變化為表型的疾病與其相關(guān)的基因型聯(lián)系起來(lái)，從而使人們對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)以及診斷和治療提高到一個(gè)嶄新的水平。如何與基因型相關(guān)聯(lián)，目前的核醫(yī)學(xué)分子影像研究已提供了希望。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，用放射性核素標(biāo)記的反義探針可以顯像乳腺癌以及不同的癌基因高表達(dá)的腫瘤。隨著生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展而建立起來(lái)的新的顯像方法，不僅促進(jìn)了分子核醫(yī)學(xué)的形成，也為醫(yī)學(xué)影像技術(shù)走向“分子影像”時(shí)代邁出了第一步。

應(yīng)用放射性核素標(biāo)記人工合成的反義寡核苷酸，引入體內(nèi)后，通過(guò)體內(nèi)核酸分子雜交而與相應(yīng)的靶基因結(jié)合，應(yīng)用顯像儀器便可觀察其與病變組織中過(guò)度表達(dá)的目標(biāo)DNA或mRNA發(fā)生特異性結(jié)合過(guò)程，顯示特異性癌基因過(guò)度表達(dá)的癌組織，定位和定量特異的靶基因，從而達(dá)到在基因水平早期、定性診斷疾病的目的，這種以顯示癌基因?yàn)榛A(chǔ)的反義顯像（antisense imaging），使腫瘤顯像進(jìn)入了基因水平，成為核醫(yī)學(xué)顯像中具有發(fā)展前景的技術(shù)，也有可能成為未來(lái)“分子影像學(xué)”的重要組成部分；另一方面，利用聚集于靶基因局部的放射性核素發(fā)射的射線，破壞相應(yīng)的致病基因，引起DNA鏈的斷裂和損傷，以達(dá)到靶向基因放射治療目的。

自從DNA的研究開(kāi)始至今，分子生物學(xué)已經(jīng)有了巨大的發(fā)展，人類基因庫(kù)計(jì)劃已描繪出人類基因的初步草圖，以提供人類基因組中90%的堿基配對(duì)序列。然而，人類還需要進(jìn)一步弄清楚這些基因與蛋白質(zhì)制造之間的關(guān)系，以及所制造的蛋白質(zhì)有何功能，基因的突變或缺失與導(dǎo)致疾病之間的關(guān)系，通過(guò)改變某些基因進(jìn)一步探討機(jī)體所產(chǎn)生的生化反應(yīng)或表現(xiàn)，從而了解其表現(xiàn)與基因間的關(guān)聯(lián)，為疾病的分子診斷和生物治療計(jì)劃的制訂與監(jiān)測(cè)提供重要信息。在這些研究領(lǐng)域中，分子核醫(yī)學(xué)影像研究將會(huì)發(fā)揮愈來(lái)愈重要的作用。

基因重組技術(shù)將可以產(chǎn)生治療疾病機(jī)制的特殊蛋白質(zhì)制造基因連接在病毒的DNA上，利用攜帶治療基因的病毒“感染”患者，從而將治療基因感染到患者細(xì)胞的染色體DNA上，并轉(zhuǎn)錄到mRNA，進(jìn)而制造此特殊蛋白質(zhì)用以治療疾病。分子影像將有可能監(jiān)測(cè)攜帶治療基因的病毒是否成功感染患者，以及是否會(huì)成功轉(zhuǎn)錄到mRNA上，作為監(jiān)測(cè)基因治療的重要手段。同時(shí)，人們還可以在重組治療基因的病毒DNA上同時(shí)插入一段報(bào)道基因（report gene），治療基因與報(bào)道基因共表達(dá)，只要能探測(cè)到報(bào)道基因在患者體內(nèi)出現(xiàn)，就能推論治療基因的成功植入與表達(dá)。

3.代謝顯像

代謝顯像（metabolism imaging）是核醫(yī)學(xué)顯像的一項(xiàng)重要內(nèi)容，可以說(shuō)，在分子影像學(xué)領(lǐng)域中，代謝顯像是目前最為成熟的技術(shù)，并已廣泛應(yīng)用于臨床診斷。最重要的代謝顯像劑為¹⁸氟-脫氧葡萄糖（¹⁸F-FDG），由于它的重要性及其應(yīng)用前景，Wagner教授在美國(guó)第43屆核醫(yī)學(xué)年會(huì)上將FDG命名為“世紀(jì)分子”（molecule of the century）。¹⁸F-FDG代謝顯像在臨床上的主要用途，一是腫瘤的早期診斷與分期、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、療效與預(yù)后評(píng)價(jià)等；二是神經(jīng)、精神疾病以及腦功能的研究，代謝顯像能準(zhǔn)確了解正常情況下和疾病狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)及代謝變化，并可用于研究不同的生理?xiàng)l件刺激下或思維活動(dòng)狀態(tài)下大腦皮質(zhì)的代謝情況，是大腦行為研究的重要方法，可謂是一種“活體自顯影”；三是研究心肌細(xì)胞的活性，可以區(qū)別心肌的病變是壞死，還是可逆性缺血（如冬眠心肌），為冠心病患者血運(yùn)重建治療的成敗提供重要的依據(jù)，被認(rèn)為是判斷心肌細(xì)胞活性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。此外，在分子影像研究中，反映氧代謝以及氨基酸、脂肪酸、膽堿、乙酸和核苷酸代謝顯像也已用于臨床，不同的代謝顯像可以用于不同疾病的診斷和互補(bǔ)。

4.放射免疫顯像與治療

放射免疫顯像（radioimmunoimaging，RII）與放射免疫治療（radioimmunotherapy，RIT）一直是核醫(yī)學(xué)界關(guān)注的技術(shù)，由于傳統(tǒng)的放射免疫顯像技術(shù)有許多技術(shù)難題未解決而影響到臨床的應(yīng)用，如產(chǎn)生HAMA、分子量大血液清除慢、T/NT比值低、穿透能力差等。人們一直探索抗體片段和微型抗體的研究，如 Fab′、F（ab′）₂、Fab、ScFv（單鏈抗體），甚至超變區(qū)肽段（分子識(shí)別單元）。ScFv是由重鏈可變區(qū)與輕鏈可變區(qū)連接起來(lái)的多肽鏈，分子量大約為Fab的一半，但其親和力和特異性與Fab相同。ScFv的腫瘤穿透能力為完整抗體分子的100多倍，F(xiàn)（ab′）₂和微型抗體。Fab 的穿透力居中，在血中的半減期僅0.5小時(shí)，其清除速率為Fab′、Fab的5倍。ScFv能均勻分布于腫瘤，而完整抗體分子則主要聚集于接近血管部分。ScFv的T/NT高達(dá)40，為Fab′的3倍和Fab的2倍。

近年來(lái)微型抗體的研究取得了重要進(jìn)展，前期的研究結(jié)果顯示出良好的生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性，具有前景的技術(shù)主要有以下幾種：

（1）affibody：

近年來(lái) affibody（親合體）引起了人們的廣泛關(guān)注，affibody的功能類似于抗體，但其分子量很小，僅有7 kD左右，其結(jié)合位點(diǎn)與抗體相似，而且穩(wěn)定性比抗體好，耐高溫，可以大量生產(chǎn)，價(jià)格低。目前研究較多的有放射性核素¹⁸F標(biāo)記針對(duì)抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的 aff ibody分子影像探針，用于腫瘤HER2表達(dá)的分子顯像。S?rensen等應(yīng)用⁶⁸Ga-ABY-025 affibody PET/CT顯像用于乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的HER2表達(dá)顯像，結(jié)果表明，PET顯像的SUV值與組織活檢HER2 積分有很好的相關(guān)性（r = 0.91，p ＜ 0.001），其HER2表達(dá)陽(yáng)性的病灶放射性攝取是陰性病灶的5倍且無(wú)重疊，為乳腺癌患者生物靶向治療對(duì)象的篩選提供了重要依據(jù)。

應(yīng)用放射性核素分子顯像無(wú)創(chuàng)傷性的探測(cè)EGFR在惡性腫瘤的表達(dá)，可以為患者提供影響治療決策的診斷信息。Tolmachev等應(yīng)用¹¹¹In標(biāo)記靶向EGFR的蛋白Z_EGFR：1907的affibody分子，用于EGFR表達(dá)的放射性核素顯像。腫瘤模型顯像結(jié)果表明，靜脈注射¹¹¹In-Z_EGFR：1907后24小時(shí)，腫瘤與血液比值高達(dá)100，提示放射性核素標(biāo)記的affibody分子是探測(cè)惡性腫瘤EGFR表達(dá)具有前景的分子探針，尤其是近年來(lái)⁶⁸Ga的應(yīng)用使得正電子核素標(biāo)記抗體更方便，應(yīng)用PET/CT顯像的分辨率更高。

（2）微型抗體或納米體：

雙鏈抗體（diabody）也是目前研究的熱點(diǎn)之一。研究證明，¹⁸F標(biāo)記的抗HER2 diabody能夠與乳腺腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的HER2受體結(jié)合用于腫瘤顯像。也有報(bào)道應(yīng)用¹⁸F標(biāo)記的抗癌胚抗原（CEA）T84.66微型雙功能抗體用于腫瘤模型的顯像。這種微型雙功能抗體比天然抗體的分子量小很多，因此體內(nèi)清除迅速。應(yīng)用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的抗體（片段）都可以稱為基因工程抗體，目前的基因工程抗體都是在單鏈抗體的基礎(chǔ)上改進(jìn)的，如diabody，miniantibody（微型抗體），scFv2等。單鏈抗體主要來(lái)源于抗體庫(kù)篩選以及從雜交瘤細(xì)胞中克隆抗體輕重鏈進(jìn)行組裝獲得。現(xiàn)在較多的用人源抗體庫(kù)，篩選人源單鏈抗體，而很少采用鼠源的抗體。由于微型雙功能抗體對(duì)靶抗原親和性高，因此還可應(yīng)用放射性核素標(biāo)記后進(jìn)行惡性腫瘤治療。

此外，有關(guān)納米體（nanobody）也有較多研究，nanobody是一種分子量為15kD的小分子，制備針對(duì)某些腫瘤高表達(dá)受體的nanobody行核素標(biāo)記后可以用于腫瘤特異性分子影像診斷。研究發(fā)現(xiàn)，在不同的腫瘤均可見(jiàn)到內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的高表達(dá)，而這種致癌受體的表達(dá)為免疫顯像診斷和治療開(kāi)辟了新的途徑。體內(nèi)外的研究表明，^99mTc-8B6納米體能夠與EGFR高表達(dá)細(xì)胞的EGFR選擇性結(jié)合，在鼠腫瘤模型SPECT顯像中顯示出腫瘤病灶較高的攝取（5.2% ± 0.5%），具有特異性高、血液清除迅速（半清除時(shí)間1.5小時(shí)）的優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)用^99mTc-8B6納米體SPECT顯像能夠分辨出體內(nèi)中、高度EGFR過(guò)度表達(dá)的腫瘤，其良好的生物分布特性適合于體內(nèi)腫瘤的顯像診斷。

5.細(xì)胞凋亡顯像（apoptosis imaging）

程序性細(xì)胞死亡又稱細(xì)胞凋亡。凋亡可以發(fā)生在炎癥、新生物形成、梗死的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，在許多疾病狀態(tài)，凋亡可以是減低（如癌癥發(fā)生時(shí)），也可增強(qiáng)（如許多膠原性血管疾病發(fā)生時(shí)）。凋亡細(xì)胞的死亡與細(xì)胞壞死不同，凋亡是一種可誘導(dǎo)的有機(jī)組織死亡的能量需求形式，其細(xì)胞的消失不伴有炎癥反應(yīng)出現(xiàn)，而壞死則是混亂無(wú)序的，沒(méi)有能量需求，導(dǎo)致局部炎性改變，常繼發(fā)于突發(fā)的細(xì)胞內(nèi)成分釋放；凋亡可以由于細(xì)胞核受到嚴(yán)重?fù)p傷，如γ或X射線照射或線粒體內(nèi)受到各種病毒侵襲等誘導(dǎo)產(chǎn)生，此外，也可通過(guò)外部的信號(hào)誘導(dǎo)，如fas配體與fas受體之間的相互作用誘導(dǎo)。過(guò)去對(duì)細(xì)胞凋亡的監(jiān)測(cè)主要是通過(guò)流式細(xì)胞儀在體外進(jìn)行，而通過(guò)儀器對(duì)活體組織的凋亡細(xì)胞進(jìn)行顯像則是近年發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)，對(duì)于某些疾病治療藥物的設(shè)計(jì)與研究、治療效果監(jiān)測(cè)是非常有用的。

細(xì)胞膜上磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine）的異常表達(dá)是用于凋亡監(jiān)測(cè)目的的靶物質(zhì)，35KD的磷脂蛋白（annexin Ⅴ，又稱膜聯(lián)蛋白）對(duì)細(xì)胞膜上的磷脂酰絲氨酸微分子具有很高的親和力。annexin Ⅴ可以通過(guò)螯合劑HYNIC（hydrazinonicatinamide）和N2S2與^99mTc直接耦合到巰基基團(tuán)上進(jìn)行放射性標(biāo)記。當(dāng)已凋亡細(xì)胞的表面表達(dá)出特異的脂質(zhì)蛋白——磷脂酰絲氨酸時(shí)，則提示為細(xì)胞凋亡的信號(hào)。annexin Ⅴ是一種生理蛋白，幾乎在所有的哺乳動(dòng)物均可見(jiàn)到，據(jù)報(bào)道，它與細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸的親和力可達(dá)10^-9，因此，當(dāng)annexin Ⅴ與細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸結(jié)合時(shí)可作為巨噬細(xì)胞吞噬殘存凋亡細(xì)胞的一個(gè)信號(hào)。annexin Ⅴ凋亡顯像在腫瘤學(xué)具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，如果癌癥治療成功，腫瘤細(xì)胞就會(huì)逐步被誘導(dǎo)至凋亡的通道，通過(guò)給患者靜脈注射核素標(biāo)記的annexin Ⅴ后行γ照相就能在該腫瘤部位見(jiàn)到“熱區(qū)”，因而可顯示治療的早期反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料已經(jīng)表明，annexin Ⅴ顯像能夠確定腫瘤發(fā)生細(xì)胞凋亡的時(shí)間，在歐洲的臨床試驗(yàn)初步結(jié)果也表明，annexin Ⅴ顯像能提供比CT掃描病灶大小的改變更早的信息。在程序性細(xì)胞死亡的最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，放射性標(biāo)記的annexin Ⅴ即可濃聚在受到凋亡的細(xì)胞。據(jù)此，治療效果就能在幾小時(shí)內(nèi)使用annexin Ⅴ顯像確定，而不必通過(guò)常規(guī)的CT需要在治療后6周觀察病灶大小的變化來(lái)判斷療效。一組9例淋巴瘤患者的研究報(bào)告表明，經(jīng)過(guò)放射治療后72小時(shí)內(nèi)腫瘤病灶annexin Ⅴ的攝取增加，而對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的患者則無(wú)攝取。有人在非小細(xì)胞性肺癌、乳腺癌、淋巴瘤和肉瘤患者實(shí)施化療過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)，某些患者在接受第一療程化療后1～3天內(nèi)局部^99mTc-annexin Ⅴ聚集增加，經(jīng)過(guò)一年期隨訪發(fā)現(xiàn)治療后攝取增高者，其病情和生存期改善均較好。在體外實(shí)驗(yàn)研究中，也證明^99mTc-annexin Ⅴ可與凋亡的細(xì)胞結(jié)合。凋亡顯像除了用于腫瘤治療效果監(jiān)測(cè)外，也用于心臟移植排斥反應(yīng)監(jiān)測(cè)、急性心肌梗死與心肌炎的評(píng)價(jià)等。此外，用于凋亡顯像的放射性藥物還有^99mTc-SAAC-PSBP6、¹⁸F-2-（5-氟 -戊基）-2-甲基丙二酸（¹⁸F-ML-10）、¹⁸F-CP-18等。臨床前的研究表明，¹⁸F-ML-10 PET/CT顯像可能是預(yù)測(cè)鼻咽癌放療敏感性具有前景的方法。¹⁸F-CP-18是一種新的基于caspase-3底物的細(xì)胞凋亡PET顯像劑，其在腫瘤組織的攝取與caspase-3/7的活性具有相關(guān)性。

（二）CT與分子影像

1.PET/CT的應(yīng)用

PET/CT是集CT與PET于一體的多功能顯像儀器，應(yīng)用PET研究體內(nèi)代謝已經(jīng)得到公認(rèn)，也是目前最成熟的分子影像，但是單純的PET影像是一種功能影像，其圖像解剖分辨率較低，不能清晰地顯示代謝異常的病灶所處的精確解剖部位，而CT則正好相反，雖然其有很高的解剖分辨率，但是卻不能很好反映細(xì)胞或組織的功能，因此，將兩種儀器結(jié)合起來(lái)，相互彌補(bǔ)各自的不足，最大限度的發(fā)揮各自所長(zhǎng)。利用CT反映臟器或組織的解剖形態(tài)變化，而且可以對(duì)PET影像進(jìn)行衰減校正和病灶定位，PET則觀察其相應(yīng)部位的代謝、功能或血流變化，應(yīng)用計(jì)算機(jī)軟件將兩種不同類型的圖像融合起來(lái)觀察，從而實(shí)現(xiàn)了同機(jī)圖像融合（image fusion）。PET/CT顯像是目前臨床應(yīng)用最廣、最成熟的多模態(tài)分子影像技術(shù)。

2.動(dòng)物CT與PET/CT的應(yīng)用

微型CT（micro-CT）是臨床前小動(dòng)物分子顯像的研究常用設(shè)備。X線微型CT是最初普遍使用的能產(chǎn)生3D圖像的微型構(gòu)造體系，該系統(tǒng)可以在給予不透輻射的造影劑后，能在完整的嚙齒動(dòng)物器官或來(lái)自大動(dòng)物和人體的活檢組織中描繪出局部的分布。當(dāng)前使用的微型CT能通過(guò)三種方式獲得這些標(biāo)本的分子傳輸和蓄積的定量影像：①通過(guò)使用重元素而不同于使用碘，將其附著于感興趣的分子上或代替那些分子，指示劑在生理學(xué)隔室的蓄積，以及運(yùn)輸?shù)礁羰一驈倪@些隔室運(yùn)出，都可以通過(guò)對(duì)這些造影劑進(jìn)行空間分布顯像進(jìn)行定量分析；②通過(guò)常規(guī)基于X線衰減的CT顯像的高空間分辨率還能夠?qū)Πl(fā)射的γ射線進(jìn)行衰減校正，以改善放射性核素?cái)鄬语@像（SPECT和PET）的定量性能，并準(zhǔn)確描繪出已知的指示劑選擇性濃聚區(qū)的生理學(xué)空間（spaces），同樣，在2D影像其他影像形式的局部功能（例如隨后從同一標(biāo)本獲得的組織學(xué)切片），也能夠提供基于CT三維微結(jié)構(gòu)的協(xié)同結(jié)合作用；③通過(guò)使用如K-邊緣扣除影像技術(shù)的方法，X線熒光顯像，不同類型的散射X線顯像以及在X線通過(guò)不同組織速度的變化結(jié)果，如折射和周相移動(dòng)（phase shift），提高X線CT影像對(duì)比的敏感性與特異性。這些X線顯像法的應(yīng)用能提高影像的對(duì)比度，充分開(kāi)發(fā)其應(yīng)用潛能。因此，不透輻射指示劑的開(kāi)發(fā)，掃描機(jī)硬件和圖像重建以及分析軟件的研究將是非常必要的。

（三）光學(xué)分子顯像

光學(xué)分子影像在生物醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮了重要作用，目前應(yīng)用較多的包括熒光標(biāo)記細(xì)胞的熒光顯像用于細(xì)胞示蹤研究，利用生物發(fā)光成像進(jìn)行活體小動(dòng)物的光學(xué)分子成像。近年來(lái)，切連科夫光學(xué)成像和光聲成像也得到迅速發(fā)展，為光學(xué)分子的臨床應(yīng)用帶來(lái)了新的契機(jī)。

光學(xué)分子顯像（optical molecular imaging）分為熒光顯像（fluorescence imaging）和生物發(fā)光顯像（bioluminescence imaging）兩種，特別是熒光光學(xué)斷層成像（optical fluorescence tomography）是分子影像學(xué)取得的重要進(jìn)展。熒光顯像技術(shù)采用熒光報(bào)告基團(tuán)進(jìn)行標(biāo)記，通過(guò)激發(fā)后應(yīng)用熒光顯微鏡觀察細(xì)胞或直接對(duì)淺表器官或小動(dòng)物進(jìn)行顯像，常用的有綠色熒光蛋白（GFP）、紅色熒光蛋白等，紅光的穿透性在體內(nèi)比藍(lán)綠光的穿透性要好，近紅外熒光為觀測(cè)生理指標(biāo)的最佳選擇，熒光顯像具有費(fèi)用低廉和操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。生物發(fā)光是用熒光素酶（luciferase）基因標(biāo)記細(xì)胞或DNA，然后引入熒光素作為報(bào)告探針用光學(xué)檢測(cè)儀器進(jìn)行顯像。通常生物發(fā)光顯像較熒光顯像的敏感性高，作為體內(nèi)報(bào)告源，生物發(fā)光的優(yōu)點(diǎn)是不需要激發(fā)光的激發(fā)，它以酶和底物的特異作用而發(fā)光，且便于定量分析，更適合于整體小動(dòng)物的分子顯像研究，熒光顯像更適合于活體細(xì)胞的分子顯像。

兩種顯像均具有較高的敏感性，其共同缺點(diǎn)是探測(cè)深度較差，尤其是熒光顯像。光學(xué)顯像的穿透深度只有幾厘米，用它來(lái)進(jìn)行全身顯像檢查受到限制，但光學(xué)顯像技術(shù)與內(nèi)鏡技術(shù)結(jié)合將會(huì)發(fā)揮重要作用，將光學(xué)顯像探測(cè)器置于內(nèi)鏡的一端送入人體，將光學(xué)顯像劑放到所要觀察的部位，如空腔器官或血管內(nèi)，即可以進(jìn)行體內(nèi)的光學(xué)顯像檢查。

光學(xué)顯像在生命科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛，可以觀測(cè)到疾病或癌癥的發(fā)展進(jìn)程以及藥物治療的反應(yīng)，研究病毒、構(gòu)建轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型、siRNA、干細(xì)胞示蹤與監(jiān)測(cè)、基因治療的監(jiān)測(cè)、細(xì)胞凋亡以及蛋白質(zhì)相互作用等，尤其是在以下方面具有較好的應(yīng)用前景：

1.腫瘤疾病

臨床上，光學(xué)成像在前哨淋巴結(jié)和腋下淋巴結(jié)的探測(cè)具有很好的應(yīng)用前景。光學(xué)探針應(yīng)用于乳腺成像的研究也得到迅速發(fā)展，可將光學(xué)乳腺成像技術(shù)與MRI結(jié)合用于乳腺腫瘤的診斷。此外，雙標(biāo)記探針及其在介入放射學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值將為光學(xué)成像提供更多發(fā)展機(jī)會(huì)，借助導(dǎo)管、穿刺等手段將探針引入到檢查部位進(jìn)行光學(xué)成像，或在其他影像的引導(dǎo)下進(jìn)行光學(xué)傳感器的放置，克服了光學(xué)成像穿透性差的難題，有望應(yīng)用于臨床。

2.親梗死熒光顯像

應(yīng)用熒光探測(cè)技術(shù)無(wú)創(chuàng)傷性的描繪出完整組織的分子信息，這種生物兼容性的特異熒光探針和蛋白是體內(nèi)熒光探測(cè)的一種高靈敏影像技術(shù)。這種熒光物質(zhì)在梗死周圍能夠發(fā)光，盡管可受到體內(nèi)血紅蛋白和水吸收的影響，但是這種光子仍然能在組織中穿透幾厘米到達(dá)光譜窗，通過(guò)對(duì)探針?lè)植嫉臒o(wú)創(chuàng)性顯像建立光成像技術(shù)，實(shí)現(xiàn)熒光介導(dǎo)的分子斷層顯像（FMT），并利用深部組織熒光激活作用進(jìn)行基因異常表達(dá)的三維顯像，具有較高的敏感性。

3.細(xì)胞分子生物學(xué)影像研究

Price等人通過(guò)熒光標(biāo)志物顯示細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)活性，能進(jìn)行自動(dòng)高效、多標(biāo)記細(xì)胞顯像，進(jìn)行亞細(xì)胞影像定位和模型分析。這種基于細(xì)胞影像信息與詳細(xì)分子結(jié)構(gòu)和配體-受體結(jié)合模型相結(jié)合儀器的價(jià)值是不可忽視的。可用于抗癌藥物的篩選、腫瘤生物學(xué)的組織分子模型與臨床的相互關(guān)系以及細(xì)胞分子相互作用研究等。

4.切連科夫光學(xué)成像

切連科夫發(fā)光斷層成像（Cerenkov luminescence tomography，CLT）是近幾年發(fā)展起來(lái)的一種新的光學(xué)成像技術(shù)，該成像的原理是利用放射性核素發(fā)射的帶電粒子在物質(zhì)的介質(zhì)中運(yùn)動(dòng)的速度大于光速時(shí)而產(chǎn)生熒光，利用光學(xué)成像設(shè)備進(jìn)行的光學(xué)成像，光學(xué)信號(hào)強(qiáng)度與放射性核素的活度和發(fā)射的射線信號(hào)強(qiáng)度有很好線性相關(guān)。切連科夫成像通常與核素SPECT或PET顯像共用一個(gè)探針，將放射性核素標(biāo)記的分子探針引入體內(nèi)后，在進(jìn)行核素SPECT或PET/CT顯像的同時(shí)，利用光學(xué)成像儀器行切連科夫成像，而不需要另外引入光學(xué)顯像劑，具有成像時(shí)間短，有較好的敏感性和空間分辨率的特點(diǎn)。在生物醫(yī)學(xué)研究中具有良好的應(yīng)用前景，并有可能為腫瘤患者的診斷、分期、療效評(píng)價(jià)和手術(shù)導(dǎo)航提供更多的生物學(xué)信息。

切連科夫光學(xué)成像（Cerenkov luminescence imaging，CLI）可利用許多臨床應(yīng)用的同位素在放射性衰變過(guò)程中產(chǎn)生的光進(jìn)行成像。雖然越來(lái)越多地用于無(wú)本底成像和深部組織光動(dòng)力治療，但是切連科夫發(fā)光在體內(nèi)的應(yīng)用受限于組織的穿透力。Zhao等使用量子點(diǎn)（quantum dots，QDs）作為光譜轉(zhuǎn)換器，可以將切連科夫紫外藍(lán)光轉(zhuǎn)換發(fā)射近紅外光，且在體內(nèi)很少散射或吸收少。組織模型實(shí)驗(yàn)表明，在近紅外（NIR）量子點(diǎn)的存在情況下，能增強(qiáng)穿透深度和增加發(fā)射切連科夫發(fā)光的強(qiáng)度。為了實(shí)現(xiàn)這一理念的體內(nèi)成像應(yīng)用，研究者們開(kāi)發(fā)了三種類型的近紅外量子點(diǎn)和⁸⁹Zr雙標(biāo)記基于脂質(zhì)微膠粒、納米乳和高分子納米平臺(tái)（nanoplatforms），使得放射性核素的傳送和光譜轉(zhuǎn)換的量子點(diǎn)效率最大化，并成功的用于前列腺癌鼠模型的腫瘤和淋巴結(jié)自發(fā)光納米粒顯像。

在早期乳腺癌中，大多數(shù)女性的主要治療選擇是保乳手術(shù)（BCS）。因而有更精確的技術(shù)來(lái)評(píng)估術(shù)中需要切除的邊緣顯得尤為重要，對(duì)平均20%的患者需要進(jìn)一步手術(shù)達(dá)到清晰的邊緣。切連科夫光成像（CLI）將光學(xué)與分子影像相結(jié)合，通過(guò)檢測(cè)¹⁸F-FDG發(fā)射的光進(jìn)行光成像和PET顯像，其分辨率高、光學(xué)成像設(shè)備體積小將是乳腺癌保乳手術(shù)中準(zhǔn)確估計(jì)腫瘤邊界很有前景的技術(shù)。Grootendorst等對(duì)22例術(shù)前45～60分鐘接受了5MBq/kg ¹⁸F-FDG注射的浸潤(rùn)性乳腺癌患者進(jìn)行了研究，并應(yīng)用150MBq ^99mTc-微膠體γ探測(cè)進(jìn)行了前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）。第一組10例患者用來(lái)優(yōu)化成像協(xié)議，其余12例患者被納入分析數(shù)據(jù)集。結(jié)果顯示，12例患者中10例CLI有腫瘤輻射升高，平均輻射和腫瘤-本底比值分別為560光子/（s·cm²·sr）± 160光子/（s·cm²·sr）和2.41光子/（s·cm²·sr）± 0.54光子/（s·cm²·sr）。所有15個(gè)可評(píng)估的腫瘤邊界都能在CLI和病理組織學(xué)清晰顯示。邊緣距離一致性和評(píng)估者之間的一致性都非常好（κ = 0.81和0.912），在所有的患者前哨淋巴結(jié)（SLNs）均成功檢測(cè)。對(duì)員工的輻射劑量低，每次操作外科醫(yī)生接受的平均輻射劑量為 34μSv ± 15μSv。可以認(rèn)為，術(shù)中 ¹⁸F-FDG CLI對(duì)保乳手術(shù)術(shù)中評(píng)估低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤邊緣是一種很有前途的方法。

5.光聲成像與光熱治療

光聲成像（photoacoustic tomography，PT）是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種無(wú)創(chuàng)性醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，它結(jié)合了純光學(xué)成像的高對(duì)比度和純超聲成像的高穿透深度特性，從而提供高分辨率和高對(duì)比度的組織成像。華盛頓大學(xué)著名生物醫(yī)學(xué)光學(xué)專家汪立宏（Lihong V. Wang）教授等將深部組織的吸收光轉(zhuǎn)變成了聲波，當(dāng)寬束短脈沖激光輻照生物組織時(shí)，位于組織體內(nèi)的吸收體（如腫瘤病灶）吸收脈沖光能量后，引起升溫膨脹，產(chǎn)生超聲波，并能被體表的超聲探測(cè)器接收到該超聲波信號(hào)，重建出組織內(nèi)光能量吸收分布的圖像。因此，光聲成像技術(shù)探測(cè)的是超聲信號(hào)，反映光能量吸收的差異，充分地結(jié)合光學(xué)和超聲這兩種成像技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，克服了純光學(xué)成像在成像深度與分辨率上不可兼得的缺點(diǎn)，又克服了純超聲顯像在對(duì)比度和功能方面的不足。汪教授等建立了多種光聲技術(shù)并用于乳腺癌患者的前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)、黑色素瘤、消化道腫瘤診斷及化療反應(yīng)的早期監(jiān)測(cè)。

在肝癌在診斷中，無(wú)典型豐富血供特征且小于10mm的病灶傳統(tǒng)影像面臨較大挑戰(zhàn)，需要穿透強(qiáng)和空間分辨率高的成像能力。新興的光聲斷層成像為無(wú)創(chuàng)性肝癌檢測(cè)提供了較好的診斷效能。此外，近紅外熒光成像引導(dǎo)肝切除術(shù)亦證明能夠識(shí)別毫米級(jí)的結(jié)節(jié)。因此，合適的光聲和熒光雙模態(tài)成像探針有利于患者的早期診斷和完全切除。Guan等制備了吲哚菁綠載金納米棒脂質(zhì)體核殼納米顆粒（Au@liposome-ICG）行雙模式集成成像策略，這些納米粒子具有優(yōu)異的生物相容性，高穩(wěn)定性和增強(qiáng)的雙模式成像信號(hào)，探討了在原位肝癌小鼠模型的腫瘤檢測(cè)和手術(shù)指導(dǎo)的有效性。組織學(xué)分析證實(shí)，該分子探針在肝癌的檢測(cè)和指導(dǎo)切除具有較高準(zhǔn)確性，這種新穎的雙模態(tài)納米探針對(duì)肝癌的早期診斷和術(shù)中導(dǎo)航具有重要意義，具有很大的臨床轉(zhuǎn)化潛能。

近年來(lái)，涉及光熱治療（photothermal therapy，PTT）診療一體化（theranostic）的納米藥物引起人們的關(guān)注，并有希望成為臨床上傳統(tǒng)治療的替代品。然而，診療一體化納米藥物普遍存在不穩(wěn)定性和復(fù)雜的納米結(jié)構(gòu)阻礙了臨床應(yīng)用的潛力。Zhang等構(gòu)建了一個(gè)三萘嵌二苯酰亞胺（terrylenediimide，TDI）-聚（丙烯酸，TPA）為基礎(chǔ)的納米藥物（TNM）平臺(tái)用作一種內(nèi)在的診療一體化制劑，尋求在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究。結(jié)果顯示，所制備的納米藥物平臺(tái)具有強(qiáng)大的納米結(jié)構(gòu)和高達(dá)41%光熱轉(zhuǎn)換效率。利用光聲納米藥物內(nèi)在的診療一體化特性可用于多光譜光聲斷層成像和光聲介導(dǎo)的腫瘤光熱消融治療的探索，表明納米藥物可以成功地利用內(nèi)在的診療一體化制劑用于光聲成像引導(dǎo)有效的腫瘤PTT，因此，該納米載藥平臺(tái)有著巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

6.光學(xué)成像用于術(shù)中導(dǎo)航

準(zhǔn)確的術(shù)前檢測(cè)和術(shù)中導(dǎo)航（intraoperative navigation）的成像技術(shù)對(duì)肝癌手術(shù)的成功有重要的影響。然而，在診斷和手術(shù)治療過(guò)程中使用任何單一的成像模式都難以達(dá)到滿意的性能。Chen等合成了一種新穎的雙模態(tài)MRI-近紅外熒光（NIRF）探針，并驗(yàn)證其在肝癌鼠模型應(yīng)用的可行性。該探針是用脂質(zhì)體包覆的靶向腫瘤RGD肽（Arg-Gly-Asp peptides）并與NIRF染料（吲哚菁綠，ICG）相連接的超順磁性氧化鐵（SPIO）納米顆粒（SPIO@Liposome-ICGRGD），通過(guò)MRI-近紅外熒光雙模態(tài)成像用于肝癌和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的術(shù)前診斷和術(shù)中導(dǎo)航。結(jié)果顯示，靜脈注射該分子探針后，MRI和熒光圖像能清晰顯示出腫瘤病灶。在術(shù)前診斷中，注射探針后MRI獲得的造影劑與噪聲比值為31.9 ± 25.4，有助于小腫瘤的檢出（0.9mm ± 0.5mm）。而在近紅外熒光成像，注射后72小時(shí)最大腫瘤與本底比值為2.5 ± 0.3，且能在術(shù)中有效的捕捉到微小腫瘤病灶（0.6mm ± 0.3mm），提示這種新穎的MRI-NIRF雙模態(tài)探針顯像是一種非常有前景的技術(shù)，能夠更精確的檢測(cè)肝腫瘤病灶并在術(shù)中將其切除。

該技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展對(duì)于心血管疾病、腫瘤疾病、基因表達(dá)、干細(xì)胞移植、藥物代謝、免疫學(xué)以及細(xì)菌與病毒學(xué)研究將發(fā)揮重要作用。

（四）磁共振分子影像

近些年來(lái)，功能MRI（fMRI）研究取得了顯著成績(jī)，尤其是腦功能的顯像研究方面。腦功能的研究一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重要課題，正常大腦的結(jié)構(gòu)和功能、各種病變時(shí)的機(jī)制和變化規(guī)律、大腦的潛能開(kāi)發(fā)等還有待進(jìn)一步探討。目前除了PET之外，研究腦功能的新技術(shù)主要包括CT灌注顯像、MR灌注顯像、擴(kuò)散加權(quán)以及擴(kuò)散張量顯像、波譜分析及顯像、血氧水平依賴顯像等。MRS與常規(guī)MRI、MRA、彌散顯像、灌注顯像、fMRI相結(jié)合，可以得到解剖、生理、病理、血流動(dòng)力學(xué)、生化和腦功能等信息。灌注顯像可以提供與腦微循環(huán)有關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用于評(píng)價(jià)腦梗死、腫瘤、炎癥以及脫髓鞘病變。擴(kuò)散加權(quán)顯像對(duì)腦梗死和脫髓鞘病有較高敏感性。擴(kuò)散張量顯像能完整客觀定量水分子各向異性擴(kuò)散的空間特性和狀態(tài)，對(duì)腦白質(zhì)纖維的研究及與白質(zhì)有關(guān)的疾病研究有廣泛應(yīng)用價(jià)值，通過(guò)白質(zhì)纖維束顯像可顯示病變與神經(jīng)傳導(dǎo)之間的關(guān)系。

許多制備相對(duì)簡(jiǎn)單的聚分子MRI造影劑可能很容易獲得且用途廣泛，而且與CT顯像時(shí)應(yīng)用碘的必需濃度相比，其釓離子的使用濃度大約低100倍。低于60kD分子量的造影劑能通過(guò)腎臟排泄適合于腎臟功能顯像研究，親水性和分子量較大的造影劑很適合作血池造影劑，而疏水性變易構(gòu)性的多聚核糖核苷酸氨苯氧烷類藥物枝晶核可制備肝臟造影劑。將造影劑與單克隆抗體或抗生物素蛋白（avidin）連接可作為特異性腫瘤造影劑，還能用作釓中子俘獲治療或與放射免疫治療聯(lián)合的治療藥物。

MRI是極具發(fā)展前景的技術(shù)，利用MRI微米級(jí)的超高分辨率、無(wú)限的穿透深度和極佳的軟組織對(duì)比度優(yōu)勢(shì)，加上fMRI、磁共振波譜、磁共振彌散以及某些特異性的MRI分子造影劑的應(yīng)用，可獲得某些病變組織精細(xì)解剖結(jié)構(gòu)與生化變化信息。

1.磁共振分子影像的類型

根據(jù)顯像的原理不同，MRI分子影像技術(shù)可以大致分為兩類，一類是以水分子為對(duì)象的分子影像技術(shù)，二是以非水分子為對(duì)象的分子影像技術(shù)。

（1）以水分子為對(duì)象的分子影像：

以常規(guī)水分子中的質(zhì)子為成像對(duì)象來(lái)間接反映機(jī)體內(nèi)某些分子過(guò)程，如利用磁共振波譜（MRS）分析某一組織內(nèi)肌酸、三磷酸腺苷、無(wú)機(jī)磷酸、膽堿、乳酸等代謝產(chǎn)物共振峰的變化，這些產(chǎn)物均直接參與腦的能量代謝，其濃度的變化可以反映腦能量代謝功能狀態(tài)；腦腫瘤表現(xiàn)膽堿濃度增高，反映腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)伴有細(xì)胞膜的降解；腦腫瘤區(qū)乳酸濃度增加，提示腫瘤內(nèi)部有缺血、缺氧及乳酸堆積，這些定性與定量信息對(duì)于臨床治療決策有重要參考價(jià)值。其他具有發(fā)展前景的fMRI技術(shù)還有MR灌注成像、擴(kuò)散加權(quán)以及擴(kuò)散張量成像、血氧水平依賴成像等，這些以水分子為對(duì)象的影像技術(shù)雖然比較簡(jiǎn)單，其應(yīng)用也比較成熟，不需要附加的條件即可應(yīng)用于臨床，但是缺點(diǎn)是特異性較差，嚴(yán)格地講只是一種MR功能成像，提供的是組織或病灶的生理學(xué)信息。

（2）以非水分子為對(duì)象的MRI分子影像：

是一種使用MRI分子造影劑的成像。利用外源性分子探針進(jìn)行磁共振成像，獲得某些靶組織中特定分子（如抗原、受體和基因表達(dá)）的變化，比常規(guī)以水分子為對(duì)象的分子影像將更為特異和準(zhǔn)確，但是技術(shù)難度也較大，對(duì)造影劑要求高，制備復(fù)雜，需要研發(fā)特異性的MRI分子影像探針或MRI分子造影劑，這也是近些年MRI分子影像研究的重要方向之一。目前MRI分子造影劑或分子探針研究主要有以下幾種：

1）釓（Gd）離子螯合物分子探針：

是一種順磁性分子探針，產(chǎn)生T₁陽(yáng)性信號(hào)對(duì)比。Gd造影劑具有一定毒性，游離Gd具有較高的毒性，可致肝臟壞死，還可引起腎源性系統(tǒng)纖維化（NSF），使用時(shí)需要高度重視。

2）二價(jià)錳（Mn）離子分子探針：

應(yīng)用較少，高濃度的錳離子具有生物毒性，還不能用于人體。

3）超順磁性氧化鐵顆粒（superparamagnetic iron oxide，SPIO）或超微超順磁性氧化鐵（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO）分子探針：

能產(chǎn)生較強(qiáng)的T₂陰性信號(hào)對(duì)比，通常SPIO的直徑大于40nm，而USPIO的直徑＜ 40nm，穿透力強(qiáng)，有利于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。USPIO等造影劑本身沒(méi)有靶向性，需要在磁性納米材料表面修飾靶向分子，避免巨噬細(xì)胞吞噬，如在其表面包被特異性的多肽、配體或抗體等，使其具有靶向性主動(dòng)與某些特定的靶分子結(jié)合，從而達(dá)到顯示或觀察特定組織細(xì)胞受體或抗原的異常高表達(dá)的目的。

4）其他分子：

利用¹⁷O標(biāo)記氧氣吸入后研究腦氧代謝及腦功能，將¹²⁹Xe連接生物分子探針（如生物素等）進(jìn)行MR化學(xué)位移分子成像等。

2.磁共振分子影像的應(yīng)用研究

具有靶向性的磁性納米粒子是磁共振分子影像研究的熱點(diǎn)，尤其是針對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞表面存在的某些腫瘤特異性抗原、腫瘤相關(guān)抗原或腫瘤血管生成的抗原，可以在磁性納米材料上修飾相應(yīng)的單克隆抗體，達(dá)到主動(dòng)靶向腫瘤細(xì)胞的作用，以反映腫瘤抗原的高表達(dá)；同樣也可針對(duì)腫瘤表面存在某些高表達(dá)的受體蛋白質(zhì)，在磁性納米材料上修飾相應(yīng)的受體配體，達(dá)到選擇性靶向腫瘤受體的目的，以顯示腫瘤受體的高表達(dá)，用于腫瘤的診斷和指導(dǎo)治療。不同的腫瘤表達(dá)的受體也不同，如乳腺癌細(xì)胞及其轉(zhuǎn)移灶常有雌激素受體的高表達(dá)，某些腫瘤有葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白、肽類、各種激素類受體的高表達(dá)等。同樣的機(jī)制也可用于基因表達(dá)顯像和干細(xì)胞移植的監(jiān)測(cè)。

Moats等人應(yīng)用11.7T微型磁共振（micro-MRI）進(jìn)行裸鼠腦腫瘤模型的研究，通過(guò)造影劑定量分析腫瘤的大小和生長(zhǎng)情況，以評(píng)價(jià)抗血管源性肽（antiangiogenic peptide EMD 121974）治療的變化。空間和時(shí)間控制的基因轉(zhuǎn)染的表達(dá)是有效實(shí)施基因治療的先決條件之一，Guilhon等人應(yīng)用熱敏啟動(dòng)子（promoter）的方法在全身臨床型MRI系統(tǒng)的引導(dǎo)下實(shí)施了定點(diǎn)預(yù)置時(shí)間-溫度軌跡的實(shí)時(shí)反饋控制聚焦超聲（MRI-FUS）技術(shù)，在鼠移植腫瘤模型上進(jìn)行控制基因表達(dá)的研究，使用穩(wěn)定性修飾的C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系攜帶人熱休克蛋白70（HSP70）啟動(dòng)子控制胸腺嘧啶核苷激酶（TK）和綠色熒光蛋白（GFP）融合基因。體外研究表明，在細(xì)胞核內(nèi)蛋白產(chǎn)物的不同條件和部位，熱休克都誘導(dǎo)出很強(qiáng)的TK-GFP基因表達(dá)，提示加熱40℃以上的區(qū)域有很強(qiáng)的局部誘導(dǎo)，而且在加熱周期末的溫度圖與提高TK-GFP表達(dá)之間有很好的一致性。

在臨床腫瘤學(xué)實(shí)踐中，治療效果的評(píng)價(jià)傳統(tǒng)依賴于前后的解剖學(xué)影像進(jìn)行比較，治療成功是通過(guò)解剖影像上估計(jì)腫瘤大小改變來(lái)評(píng)估。探索特異的參數(shù)或綜合指標(biāo)從細(xì)胞的或生理學(xué)水平反映組織改變，則是影像學(xué)研究的重要領(lǐng)域之一，以便在完成治療之前即可得到治療反應(yīng)的早期標(biāo)志。然而，腫瘤對(duì)治療干預(yù)的反應(yīng)可以是各種各樣的，影像技術(shù)的應(yīng)用能夠在腫瘤組織內(nèi)幫助描繪誘導(dǎo)治療的空間異質(zhì)性，以證實(shí)有關(guān)特殊區(qū)域?qū)χ委熓瞧鸱磻?yīng)還是有耐受。擴(kuò)散MRI是根據(jù)水分子活性測(cè)量腫瘤的反應(yīng)，水的移動(dòng)性可反映細(xì)胞水平的組織結(jié)構(gòu)變化。

癌基因治療是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，它依賴于將治療因轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞并成功表達(dá)，治療反應(yīng)以及部位、數(shù)量和轉(zhuǎn)基因在體內(nèi)的表達(dá)持續(xù)時(shí)間的無(wú)創(chuàng)性的評(píng)估，準(zhǔn)確評(píng)估基因表達(dá)關(guān)系到癌基因治療方案的制訂，推動(dòng)基因轉(zhuǎn)染方案的優(yōu)化與劑量的標(biāo)準(zhǔn)化。Rehemtulla等人發(fā)明了一種含有治療轉(zhuǎn)基因的酵母胞核嘧啶脫氨酶（yeast cytosine deaminase，yCD）和光學(xué)報(bào)告基因（luciferase）的腺病毒載體，將該載體注入神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤內(nèi)，隨后行解剖學(xué)和擴(kuò)散加權(quán)MR顯像，以分別定量評(píng)估腫瘤治療效果和細(xì)胞殺傷空間差異。此外，生物發(fā)光顯像用以評(píng)價(jià)基因表達(dá)的持續(xù)時(shí)間和數(shù)量。隨著yCD/5-fluorocytosine（5FC）基因的治療，MRI顯示腫瘤生長(zhǎng)率明顯減少，在應(yīng)用5FC治療過(guò)程中平均腫瘤擴(kuò)散值也明顯增加。腫瘤擴(kuò)散變化的空間差異能夠通過(guò)擴(kuò)散MRI觀察腫瘤組織內(nèi)由于非均勻性的釋放和/或治療yCD轉(zhuǎn)基因表達(dá)而出現(xiàn)的局部治療效應(yīng)。另外，體內(nèi)生物發(fā)光顯像探測(cè)到熒光素酶基因的表達(dá)，結(jié)果表明yCD/5FC治療腦腫瘤的決策是有效的，而且顯示出應(yīng)用多形分子和功能影像評(píng)估基因表達(dá)與治療效果的可行性。

MRI已發(fā)展成為精細(xì)而無(wú)創(chuàng)傷的顯像方式，除了能夠提供高分辨的解剖圖像外，而且也能獲得轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的功能影像，美國(guó)馬薩諸塞總醫(yī)院分子影像中心Bogdanov等人發(fā)明了一種新穎的順磁性寡聚底物（oligomerization of paramagnetic substrates）MR信號(hào)放大（MRamp）進(jìn)行分子靶的MRI研究，其方法是基于酶介導(dǎo)的順磁性底物多聚體可進(jìn)入高磁性弛豫的原理，底物能使釓與苯酚持續(xù)性共價(jià)鍵螯合，然后作為電子供體在過(guò)氧化物酶的作用下，酶促過(guò)氧化氫減少。而經(jīng)過(guò)修飾的單體在原子的弛豫呈三倍增加迅速濃縮為順磁性寡聚體（R1/Gd）。其主要用途包括過(guò)氧化物酶微量分子顯像、酶聯(lián)免疫吸附分析法配體模型探測(cè)，這種酶敏探針的發(fā)展有望應(yīng)用于包括體內(nèi)特異分子靶在內(nèi)許多領(lǐng)域。MRamp技術(shù)的特殊優(yōu)勢(shì)之一是相同的順磁性底物對(duì)于確定各種附著于不同抗體上的酶分子靶或其他親靶分子都具有潛在的用途。

腫瘤微環(huán)境的乏氧是血管生成（angiogenesis）的主導(dǎo)因素，血管生成可通過(guò)動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（DCE MRI）來(lái)確定。Kim等研究了浸潤(rùn)性乳腺導(dǎo)管癌患者DCE MRI灌注參數(shù)與血管生成和預(yù)后因素之間的關(guān)系，使用直方圖分析獲得IDC灌注參數(shù)（Ktrans，kep和ve），計(jì)算 25th、50th和 75th百分位數(shù)值，并分析與微血管密度（MVD）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和常規(guī)預(yù)后因素的相關(guān)性。MVD與ve50之間為正相關(guān)（r = 0.33），大于2cm腫瘤的Ktrans 50高于小于2cm的腫瘤者，在多變量分析表明，Ktrans 50有12.8%的解釋受腫瘤大小和MVD的影響，但Ktrans 50與腫瘤大小和MVD之間有顯著相關(guān)性。可以認(rèn)為，DCE MRI灌注參數(shù)用于預(yù)測(cè)腫瘤血管生成和侵襲性的潛在成像生物標(biāo)志物。

MRI也可用于細(xì)胞凋亡的檢測(cè)，應(yīng)用金屬造影劑標(biāo)記的annexin-Ⅴ MRI也像核素一樣觀測(cè)到細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。Schellenberger等應(yīng)用微粒子annexin Ⅴ-CLIO進(jìn)行MRI凋亡顯像，其機(jī)制與核素標(biāo)記annexin Ⅴ顯像相似，將annexin Ⅴ與交聯(lián)的氧化微粒子（crosslinked iron oxide，CLIO）結(jié)合，在功能性超順磁共振基礎(chǔ)上建立了微粒子特異靶向MRI。每個(gè)CLIO微粒子上通過(guò)二硫化物平均連接2.7 annexin Ⅴ蛋白，應(yīng)用抗癌藥喜樹(shù)堿誘導(dǎo)凋亡，混合的Jurkat T細(xì)胞（65%正常細(xì)胞和31%凋亡細(xì)胞）與annexin Ⅴ-CLIO溫育并應(yīng)用到磁化柱上，幾乎可以完全去除（＞ 99%）凋亡細(xì)胞。在MRI模型實(shí)驗(yàn)，將未處理過(guò)的對(duì)照細(xì)胞（12%凋亡細(xì)胞，35%正常細(xì)胞）與annexin Ⅴ-CLIO（分別含 Fe 1.0μg/ml、0.5μg/ml和 0.1μg/ml）或與未標(biāo)記的CLIO進(jìn)行溫育，即使是在最低的濃度試驗(yàn)，喜樹(shù)堿處理過(guò)的細(xì)胞與未處理的細(xì)胞相比信號(hào)明顯降低。而未修飾的CLIO則沒(méi)有明顯的引起凋亡細(xì)胞信號(hào)改變，因此應(yīng)用annexin Ⅴ-CLIO磁共振成像，即使在很低的磁性底物的情況下也能夠辨別出細(xì)胞懸液中的凋亡細(xì)胞，annexin Ⅴ與CLIO的結(jié)合為磁共振成像探針檢測(cè)凋亡提供一種新的策略。

3.磁共振分子影像的主要不足

MRI的優(yōu)勢(shì)是分辨率高（μm級(jí)），而缺點(diǎn)是敏感性低（μg分子級(jí)），與核醫(yī)學(xué)分子影像敏感性（ng或pg級(jí)）相距較遠(yuǎn)，低劑量的MRI造影劑難以獲得高質(zhì)量的影像，而大劑量分子造影劑的使用勢(shì)必帶來(lái)生物安全的擔(dān)憂，目前在分子影像探針信號(hào)放大方面的研究因未取得令人振奮的結(jié)果而限制了其臨床應(yīng)用。此外，超過(guò)3T以上的高磁場(chǎng)MRI雖然可以獲得更好的圖像質(zhì)量，但是在人體使用是否安全還有待研究。因此，目前MRI分子影像除了部分以水分子為成像對(duì)象的fMRI可以應(yīng)用于人體外，其他均停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

（五）超聲顯像技術(shù)與分子影像學(xué)

超聲顯像在診斷與治療中發(fā)揮著雙重作用。盡管大量的有關(guān)分子影像的研究都集中在MRI和核醫(yī)學(xué)影像，然而圍繞著臨床和研究領(lǐng)域的多樣性，超聲顯像也仍然受到了極大的關(guān)注。近年來(lái)，超聲分子影像也得到迅速發(fā)展，通過(guò)顯示靶向微泡不僅能提供特異結(jié)合的目標(biāo)靶，還可在局部通過(guò)超聲使微泡破裂后釋放治療藥物達(dá)到靶向治療目的。超聲顯像有別于其他分子影像方法的主要特點(diǎn)是：①能進(jìn)行實(shí)時(shí)顯像；②與MRI和核醫(yī)學(xué)顯像比較相對(duì)短而有效的顯像程序；③對(duì)患者最小的不適而無(wú)創(chuàng)傷；④費(fèi)用低；⑤應(yīng)用廣泛。超聲顯像具有許多其他影像不能獲得的潛在優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用商品的超聲生物顯微系統(tǒng)（biomicroscopy systems）能夠獲得的分辨率小至30～60μm，雖然不是細(xì)胞水平的，但是確實(shí)比MRI和PET好很多。超聲顯像診斷的潛能正隨著臨床的需求而增長(zhǎng)，主要的研究范圍包括血管生成（內(nèi)生的和治療的兩者）、血栓探測(cè)、有破潰危險(xiǎn)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊確定以及炎癥標(biāo)志的探測(cè)與定量。大部分工作都涉及對(duì)比增強(qiáng)超聲的應(yīng)用。在許多情況下，對(duì)比是以微泡（microbubbles）形式，最初是作為血池造影劑而發(fā)展起來(lái)的。造影劑實(shí)際上是與紅細(xì)胞大小相同充滿氣體的微泡。為了使其在循環(huán)中較長(zhǎng)時(shí)間存留，氣泡與表面活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)、聚合體或某些其他物質(zhì)裝入膠囊內(nèi)。一旦生產(chǎn)出這種泡沫，可以不充填氣體，而是充滿其他物質(zhì)如藥物，生產(chǎn)出非常有吸引潛力的靶向藥物載體。其他對(duì)比增強(qiáng)超聲顯像的方法包括特定分子影像微粒子的使用，微粒子非常小，當(dāng)它們?cè)谘髦醒h(huán)時(shí)其本身是不可能被超聲所見(jiàn)到，這就是為什么流動(dòng)的微粒子不能成為有效的血池對(duì)比造影劑的原因。但是，如果這些粒子結(jié)合到某個(gè)表面，就像一面鍍銀的鏡子一樣，你不能看到一個(gè)微粒子，就如你不能看到一粒鍍銀的谷粒。然而，當(dāng)粒子聚集在一起的時(shí)候，表面就成為更強(qiáng)的反射，血液與覆蓋表面之間聲學(xué)阻抗的差異使得表面在聲學(xué)上反射更強(qiáng)，因此可通過(guò)超聲進(jìn)行探測(cè)。

1.腫瘤血管生成顯像

大多有趣的研究都是圍繞利用超聲探測(cè)腫瘤相關(guān)血管生成的潛力，美國(guó)弗吉利亞大學(xué)的研究者們報(bào)道了應(yīng)用微泡靶向?qū)Ρ仍鰪?qiáng)超聲（CEU）顯像，發(fā)現(xiàn)在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤鼠模型的新生血管內(nèi)皮有完整的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)，α_vβ₃靶向微球CEU能無(wú)創(chuàng)傷性的早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的新生血管形成，通過(guò)與血容量和流速改變聯(lián)系起來(lái)分析，就可為腫瘤血管生成的生物學(xué)提供有用的診斷信息。使用對(duì)比超聲灌注顯像發(fā)現(xiàn)，灌注或血容量反映的血管形成的數(shù)量與靶向微泡產(chǎn)生的信號(hào)量之間有非常好的相關(guān)性。值得興奮的是還能在很小的腫瘤邊界外圍正常組織探測(cè)到新生血管的形成。通過(guò)超聲顯像發(fā)現(xiàn)，鄰近腫瘤的正常組織初始的生長(zhǎng)恰好可證明提供腫瘤營(yíng)養(yǎng)血管的血管生成表型（angiogenic phenotype）。Forsberg等人在人黑色素瘤動(dòng)物模型應(yīng)用血管生成（angiogenesis）分子標(biāo)志物測(cè)定了腫瘤新生血管的對(duì)比增強(qiáng)超聲情況，發(fā)現(xiàn)對(duì)比增強(qiáng)超聲測(cè)定的腫瘤新生血管與免疫組化獲得的環(huán)加氧酶（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)是一致的。

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域廣泛開(kāi)發(fā)的治療藥物涉及抑制腫瘤相關(guān)血管生成的策略，對(duì)比增強(qiáng)超聲顯像對(duì)于臨床有效的監(jiān)測(cè)抗血管源治療反應(yīng)將發(fā)揮潛在的重要作用。在心血管內(nèi)科，早期探測(cè)血管生成的能力還有助于早期確定刺激血管擴(kuò)張或缺血組織生長(zhǎng)（內(nèi)生血管形成）的分子治療反應(yīng)。目前已經(jīng)成功的建立周圍血管疾病的鼠模型，以監(jiān)測(cè)內(nèi)生血管形成，隨訪缺血組織的自然側(cè)支循環(huán)建立和血管形成情況。在向肌肉組織運(yùn)送生長(zhǎng)因子等刺激血管形成治療過(guò)程中，超聲顯像能夠在血流增加之前即可探測(cè)到很強(qiáng)的微泡信號(hào)，借此預(yù)測(cè)血管源的反應(yīng)和內(nèi)生或治療性血管形成。

腫瘤的微環(huán)境非常復(fù)雜，針對(duì)單一靶點(diǎn)的化療通常遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，影響診療效果，多靶點(diǎn)協(xié)同治療是腫瘤治療的新策略，因此針對(duì)腫瘤新生血管和腫瘤細(xì)胞的多重靶向治療無(wú)疑會(huì)獲得更好效果。利用超聲靶向破壞微泡（ultrasound targeted microbubble destruction，UTMD）技術(shù)可在高聲壓下產(chǎn)生劇烈空化，通過(guò)物理特性破壞腫瘤微血管，減少腫瘤血流灌注，其靶向性好，而且安全、高效、不產(chǎn)生抗藥性，如同時(shí)載帶抗腫瘤化療藥物則可顯著提高抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。近年來(lái)，開(kāi)發(fā)穩(wěn)定、載藥量高的新型超聲響應(yīng)性藥物載體已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。其中，介孔氧化硅納米粒子（mesoporous silica nanoparticle，MSN）具有比表面積大、孔隙率高的特點(diǎn)，是目前具有應(yīng)用前景的無(wú)機(jī)藥物載體，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景，有可能成為實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)協(xié)同治療腫瘤的方法。

2.易破潰動(dòng)脈粥樣斑塊探測(cè)

超聲在心血管疾病另一潛在用途是確定易破潰的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，易破潰斑塊常伴隨有炎癥和促炎癥標(biāo)志物（proinflammatory markers）濃聚增加，應(yīng)用對(duì)比增強(qiáng)超聲顯像能對(duì)其進(jìn)行診斷。靶向微泡超聲造影還能探測(cè)左心房血栓脫落導(dǎo)致的血栓、栓塞以及心房纖顫。

3.腸道炎性疾病

對(duì)比增強(qiáng)超聲已用于評(píng)價(jià)幾種炎癥疾病，包括腸道炎癥的診斷與監(jiān)測(cè)。其方法是應(yīng)用對(duì)活性白細(xì)胞或細(xì)胞黏附分子如P選擇素（P-selectin），血管細(xì)胞黏附分子（VCAM），或細(xì)胞間黏附分子（ICAM）具有靶向作用的微泡進(jìn)行超聲顯像。對(duì)比增強(qiáng)超聲顯像能夠在癥狀出現(xiàn)之前早期發(fā)現(xiàn)炎癥復(fù)發(fā)病灶以及進(jìn)行腸道炎性疾病治療效果的隨訪觀察。

4.治療的應(yīng)用

對(duì)比超聲顯像在治療中的應(yīng)用有巨大的潛在優(yōu)勢(shì)，通過(guò)超聲波產(chǎn)生的能量可用于治療氣穴（cavitation）損傷。Unger等發(fā)明了一種微泡技術(shù)以增強(qiáng)氣穴效應(yīng)，他將能被超聲波分解的物質(zhì)涂覆于泡沫上進(jìn)入體內(nèi)后黏附于血凝塊表面實(shí)施超聲治療，用于治療與血栓有關(guān)的疾病，包括心肌梗死、腦卒中、深靜脈栓塞以及腎透析后的血栓癥患者，這種方法也可對(duì)腫瘤進(jìn)行增強(qiáng)氣穴損傷的治療。超聲與微粒子技術(shù)結(jié)合應(yīng)用可將治療藥物釋放到腫瘤組織中，因此，超聲治療技術(shù)的發(fā)展焦點(diǎn)是通過(guò)微粒子和超聲技術(shù)釋放藥物達(dá)到抗血管源性治療。

超聲介入的基因治療：比較簡(jiǎn)單的方法是應(yīng)用微泡對(duì)比增強(qiáng)超聲運(yùn)載或釋放基因治療藥物，其中一種策略是在感興趣的表面實(shí)施微泡爆破，使得治療基因（或藥物）釋放進(jìn)入微循環(huán)，在MRI的指導(dǎo)下，應(yīng)用聚集超聲產(chǎn)生治療性的高熱，因?yàn)闇囟仁强刂苹虮磉_(dá)、局部藥物釋放、藥物運(yùn)載增強(qiáng)、消融和其他治療學(xué)策略的關(guān)鍵因素。聚集超聲為到達(dá)靶向性高熱提供了無(wú)創(chuàng)性的方法，但是，有效的溫度傳導(dǎo)是取決于包括組織成分和血流灌注等多種因素，MRI由于在繪制溫度圖和特征性的解剖確定方面具有指導(dǎo)作用。在MRI引導(dǎo)下，對(duì)改良的神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞系應(yīng)用聚集超聲（FUS）實(shí)施無(wú)創(chuàng)性溫度敏感的基因啟動(dòng)子局部控制治療，將MRI溫度測(cè)定法與聚集超聲的耦合，有利于實(shí)時(shí)定向和溫度監(jiān)測(cè)。MRI指導(dǎo)下的聚集超聲還能自動(dòng)、清晰的控制溫度的調(diào)節(jié)，確保在溫度軌跡下對(duì)感興趣區(qū)進(jìn)行影像指導(dǎo)下的分子治療，如藥物釋放、基因治療與藥物活化（drug activation）治療等。

正如一些超聲醫(yī)學(xué)專家所說(shuō)，超聲顯像沒(méi)有必要與其他分子影像去競(jìng)爭(zhēng)，因?yàn)槌暿且环N獨(dú)一無(wú)二的影像形式或作為其他影像方法的補(bǔ)充。也就是說(shuō)，你不會(huì)使用超聲顯像去了解肺癌或者冠狀動(dòng)脈的斑塊破裂，但是你可以使用超聲去了解頸動(dòng)脈、前列腺和乳腺情況，而且可以獲得有用的信息，而MRI在其他方面更有用，如觀察微粒子、聽(tīng)覺(jué)反射與順磁性。在外科手術(shù)過(guò)程中，超聲還可以幫助尋找腫瘤邊界和評(píng)價(jià)淋巴結(jié)是否需要切開(kāi)，因此超聲顯像是其他影像方法的補(bǔ)充，超聲顯像還可在床邊進(jìn)行迅速而簡(jiǎn)便的檢查，而且?guī)缀趺總€(gè)醫(yī)師都有一臺(tái)機(jī)器，這是其他影像所難以達(dá)到的。

（六）遺傳影像學(xué)與分子影像

遺傳影像學(xué)（genetics imaging）是指用影像學(xué)的方法來(lái)研究遺傳對(duì)不同個(gè)體所產(chǎn)生影響，是分子遺傳學(xué)與影像學(xué)相結(jié)合形成的新興學(xué)科。利用神經(jīng)影像技術(shù)研究不同基因變異型人群間腦功能及結(jié)構(gòu)差異，理解大腦、行為及遺傳之間的相互關(guān)系，通過(guò)影像學(xué)手段闡明精神疾病的生物學(xué)機(jī)制，在活體直觀地反映疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中腦功能與結(jié)構(gòu)的改變，尋找精神疾病的影像學(xué)客觀依據(jù)，建立精神疾病分子功能影像臨床大數(shù)據(jù)庫(kù)，為疾病的超早期診斷提供敏感的分子生物影像參數(shù)。在遺傳影像學(xué)研究方面，fMRI、PET/MR以及影像組學(xué)分析等相結(jié)合將會(huì)發(fā)揮重要作用。

第三節(jié)　展 望

分子影像作為一種新興的成像技術(shù)，給影像學(xué)醫(yī)師帶來(lái)了全新的理論和思維，人們對(duì)醫(yī)學(xué)影像學(xué)的認(rèn)識(shí)逐步由傳統(tǒng)的形態(tài)影像思維，轉(zhuǎn)向功能分子影像和多模態(tài)影像的思維。分子核醫(yī)學(xué)與分子影像經(jīng)過(guò)了20年的發(fā)展，取得了許多重要的進(jìn)步，但是仍然還沒(méi)有成熟，正如一些影像學(xué)專家所言“分子影像在進(jìn)步但仍有障礙，分子影像已經(jīng)比夢(mèng)想更現(xiàn)實(shí)，但是在個(gè)體化醫(yī)療中的應(yīng)用還存在一些問(wèn)題。過(guò)去人們認(rèn)為，分子影像是由一些奇怪的科學(xué)家在他們醫(yī)院的地下室從事的某些玩老鼠的工作，僅是化學(xué)家和生物學(xué)家感覺(jué)良好而不可使用的放射學(xué)。而今，這一認(rèn)識(shí)已經(jīng)在逐步改變，許多分子影像技術(shù)已經(jīng)開(kāi)始顯示出巨大的潛能，正改變某些疾病的臨床診療策略，為個(gè)體化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施提供重要的分子信息。

分子影像之所以具有較強(qiáng)的生命力和發(fā)展前景，是基于幾乎所有的非創(chuàng)傷性疾病都是從細(xì)胞和分子水平開(kāi)始的，而且疾病最早的征象是發(fā)生細(xì)胞的DNA或者分子受體水平的變化，某些組織將出現(xiàn)重塑（remodeling）最終引起癥狀，并被患者感覺(jué)出來(lái)，如何早期、快速和靈敏地診斷這類處于分子水平變化的疾病，分子影像可能將是唯一的希望。

可以認(rèn)為，無(wú)論是CT、MRI、超聲影像還是PET和SPECT，目前任一單獨(dú)的影像都不可能解決臨床所有問(wèn)題，高分辨的圖像必將損失敏感性，而高敏感性影像則分辨率都較差，因此，具有優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的多模態(tài)成像（如PET/CT、PET/MR等）將成為今后醫(yī)學(xué)影像發(fā)展的方向。同樣，在分子影像探針?lè)矫妫恳环N探針也只能執(zhí)行某一特定的功能，目前還沒(méi)有一種探針能夠反映不同的分子信息，這就要求針對(duì)不同的靶分子、不同的分子信號(hào)制備不同的分子探針，這些都極大的制約分子影像的發(fā)展和廣泛使用，也提高了分子影像的成本。當(dāng)然多功能的分子探針研制也不是不可能的事情。

分子影像學(xué)在臨床上最重要的作用將是為疾病的診斷和治療提供分子水平的個(gè)體化生物學(xué)信息，為個(gè)體化醫(yī)療提供決策依據(jù)。生物醫(yī)學(xué)的進(jìn)步正在逐步推動(dòng)臨床治療學(xué)的發(fā)展，新的診療方法正朝著直接針對(duì)疾病病因的受體、基因、抗原或抗體甚至微環(huán)境等分子靶的探測(cè)和治療。由于使用放射性核素示蹤劑的SPECT和PET能夠反映組織細(xì)胞的不同代謝、生理學(xué)和分子特征，因而也成為最有希望的方法。這些特征既是分子影像的優(yōu)點(diǎn)，也是制約發(fā)展的弱點(diǎn)，因?yàn)榉肿佑跋袷褂玫乃幬飪H在很少一部分人受益，而患者表達(dá)的是不同的疾病，其分子靶也不相同，難以用同一種分子藥物去探測(cè)和治療不同的疾病。需要醫(yī)生考慮的是，如何預(yù)先選擇哪些患者群將會(huì)從這些分子影像中受益。分子影像大多比較昂貴，怎樣才能不浪費(fèi)患者的金錢而從中獲益。此外，一種新的診斷產(chǎn)品研制成功需要巨額的投入，藥物公司更愿意推出一些具有廣闊應(yīng)用范圍和有轟動(dòng)效應(yīng)的藥物，而成本高、用量少的分子探針或放射性藥物往往不受公司的重視。

隨著信息技術(shù)、生物學(xué)技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)以及人工智能的迅猛發(fā)展，可以預(yù)料，將來(lái)的醫(yī)學(xué)影像的格局會(huì)發(fā)生巨大改變，醫(yī)學(xué)影像的發(fā)展趨勢(shì)將是多模態(tài)、多參數(shù)、多尺度影像，結(jié)合特異性強(qiáng)、親和力高的分子影像探針和基于影像組學(xué)分析的人工智能診斷，影像學(xué)醫(yī)師也不會(huì)像目前這樣每天坐在固定的影像科室簽發(fā)報(bào)告，而是在互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)和移動(dòng)醫(yī)療平臺(tái)的支撐下，管理多個(gè)影像中心平臺(tái)、進(jìn)行跨區(qū)域的遠(yuǎn)程閱片或會(huì)診，為臨床提供精準(zhǔn)診療的個(gè)體化信息。

多模態(tài)分子影像的發(fā)展需要不同影像學(xué)科的融合，也給影像醫(yī)學(xué)的醫(yī)師及其培養(yǎng)提出了新的要求，放射學(xué)醫(yī)師需要花更多的時(shí)間學(xué)習(xí)和掌握分子生物學(xué)，掌握分子影像學(xué)的基本知識(shí)，對(duì)分子醫(yī)學(xué)及相關(guān)的生物化學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)知識(shí)有較深刻的認(rèn)識(shí)；而核醫(yī)學(xué)醫(yī)師需要更多地學(xué)習(xí)解剖學(xué)和形態(tài)影像。總之，分子影像已不只是一個(gè)夢(mèng)想，它已經(jīng)成為臨床可以獲得和使用的現(xiàn)實(shí)，分子影像對(duì)于個(gè)體化醫(yī)療概念的臨床轉(zhuǎn)化是一種重要的工具和橋梁。人們渴望更多的臨床可用的分子成像技術(shù)問(wèn)世，成為臨床診療中不可缺少的工具，真正實(shí)現(xiàn)疾病的早期或者超早期診斷，甚至在人體內(nèi)顯示單個(gè)細(xì)胞的病變，然而這一切現(xiàn)在仍然還是一個(gè)夢(mèng)想。

（張永學(xué)）

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