第二節　計算精神醫學的必要性

眾所周知，目前精神科的診斷模式和精神疾病的治療缺乏可靠的生物學基礎。大腦的復雜性對以確切病理機制為基礎的精神病學研究來說，是一個非常艱巨的挑戰。

盡管近年來遺傳學、分子和細胞神經科學的進步開始對一些精神疾病提供認知、情感和行為方面的病因線索，例如，科學家發現DISC1基因的變異與精神分裂癥有關。然而，這些領域的進展至今還未能為大多數精神疾病的系統診斷或藥物治療提供可靠的生物學基礎。許多專業人士認為，企圖尋求精神疾病復雜表型背后單個基因的研究策略基本會令人失望，而把基因和基本認知和行為功能，以及功能障礙聯系起來的研究可能更有前途。

開發新的藥物療法治療精神疾病的一個主要障礙是我們對腦神經通路如何產生行為的理解仍然是膚淺的。在這方面，近年來突觸生理學和系統生理學領域在對微通路功能的理解方面有顯著進展，并有科學家開始將這些突觸和系統水平的理解與一些行為過程聯系起來，包括基礎視覺感知、恐懼條件化和消退、工作記憶的心理表征等。舉例來說，不同恐懼記憶的神經表征可以歸因于杏仁核中幾組不同細胞的功能整合。然而，也許是因為動物模型的局限性加上當前神經影像技術有限的空間和時間分辨率，我們對任何一種精神病障礙的任單一癥狀，目前尚未能在分子、細胞和微型通路水平上完全搞清楚其生理基礎。換句話說，對于大腦如何產生導致患者求醫的認知、情感和行為問題，我們僅有初步的概念。

由于對腦通路理解的局限，我們解釋精神疾病的功能障礙缺乏理論和預測能力，目前精神病的藥學開發多是嘗試性的，風險大且效果差。這些對病理的知識欠缺明顯反映在對精神病的診斷和治療上。例如，精神科醫師普遍使用《精神疾病診斷和統計學手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）作為精神病診斷分類的依據。此書的最新版本（DSM-Ⅴ）雖然納入了一些精神病研究的最新進展，如有關自閉癥和精神分裂癥的遺傳學研究，但仍因其缺乏基于病因或病理生理學的可靠生物學基礎而飽受批評。因而，在大多數情況下，精神疾病的診斷依然是僅僅通過癥狀來分類。由于同一診斷類別內個體與個體之間可能存在巨大的臨床差異，使許多常見精神疾病的診斷可靠性低下，治療效果當然也差強人意。

意識到不同精神疾病有可能有共同的行為障礙，近年來，美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）推出一個新的指導精神病學研究的框架，稱為“研究領域規范”（research domain criteria，RDoC）。其出發點不是精神病的診斷分類（例如是精神分裂癥還是抑郁癥），而是強調對不同精神疾病共有的行為障礙的認識。RDoC計劃旨在確定核心的認知、情感和社會功能障礙，然后跨不同層次（從分子、細胞、通路到功能）研究大腦機制。

然而，我們仍不知道在不同疾病中類似的功能障礙是否源于同一個異常的腦通路。此外，診斷還涉及類別（categorical）和維度（dimensional）兩個特征。例如，丘腦-皮層功能連接通路的功能損害在精神分裂癥與躁郁癥（bipolar）患者中似乎主要是量的差別；但在分析腦成像總體噪聲（global brain signal，過去認為主要是噪聲，現認為其中可能也包含皮層的生理或病理信號）的研究中看到，精神分裂癥與躁郁癥患者的特征差別可能是質的不同。所以，目前無論是DSM還是RDoC，對如何整合精神病理生理的類別和維度特征尚不能提供很好的指導。

第二個難點是缺乏精確預測一個特定的治療機制是否對特定的精神疾病有效的指標。這不僅是因為缺乏疾病生物標記物（biomarker），而是已有的生物標記物在機制上不夠精確到足以指導具體選擇哪一種特定治療。此外，即使分子病理學各個方面的特征均已被描述，我們仍不清楚如何用這些特征來調控微觀和宏觀通路及功能障礙。以精神分裂癥為例，盡管我們知道抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）及興奮性神經遞質谷氨酸［其受體可被N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA）激活］均有可能參與病理過程，但仍不知道應該用GABAa受體拮抗劑來治療GABA通路的問題，還是應該用刺激NMDA受體的藥物來增強谷氨酸的傳遞以改善病情。

此外，單純的實驗科學并不能將基因、分子和細胞水平的研究與系統和行為水平的研究整合起來。最典型的例子是我們前面提到過的前額葉皮層。我們知道，這個腦區在廣泛的認知功能中起著至關重要的作用，從而就引出以下的問題：為什么認知功能依賴于前額葉皮層，而不是初級感覺系統或運動系統？這個問題是難以僅靠實驗做出回答的，部分原因是前額葉皮層網絡具有強大的正反饋和負反饋環路，這個動力系統的行為不是單靠實驗觀察和直覺能夠預測的。因而，即使動物和人類生理學研究產生足夠的數據以揭示特定認知功能與神經細胞電活動的關系，但仍需要理論和模型的幫助來探索如下問題：什么通路機制引起了所觀察到的神經元電信號？而所觀察到的這些生物信號又反映了何種足以解釋行為的算法及普適原則？

計算模型恰恰能提供適宜的方法來定量探索貫穿于多層次的復雜系統。因此，將計算神經科學模擬手段并入轉化神經科學（translational neuroscience）研究方案中，有可能會發展出更多與神經系統和精神疾病通路功能障礙有關的更為準確的腦模型。