第四節(jié)　跨疾病分類的“內(nèi)表型”

由于精神疾病的病理生理特征跨越診斷邊界，一個(gè)有前途的研究方向是搜索跨疾病分類的“內(nèi)表型”。所謂內(nèi)表型即是將風(fēng)險(xiǎn)基因型與精神疾病綜合癥狀聯(lián)系在一起的定量遺傳性狀（圖1-4-1A）。盡管尚未顯示內(nèi)表型具有比精神病學(xué)診斷更簡(jiǎn)單的遺傳學(xué)特征，然而由于內(nèi)表型可以更精確地定義和測(cè)量，從而更容易在動(dòng)物模型上檢測(cè)，以揭示疾病背后的生物學(xué)機(jī)制。例如，沖動(dòng)性（impulsivity）與強(qiáng)迫性（compulsivity）的行為內(nèi)表型在一系列包括強(qiáng)迫癥、藥物依賴、注意缺陷多動(dòng)障礙在內(nèi)的許多精神疾病的診斷類別里都可以看到。沖動(dòng)和強(qiáng)迫或許不是單一的構(gòu)建，但是它可能是從一組心理過程派生出來的，能夠由內(nèi)表型來揭示（圖1-4-1B）。

圖1-4-1　橫跨傳統(tǒng)定義精神病類別的內(nèi)表型研究

注：A.基因以及在研究精神分裂癥的生物系統(tǒng)方法中涉及的內(nèi)表型。遺傳、環(huán)境和表觀遺傳因素之間動(dòng)態(tài)發(fā)展的交互作用產(chǎn)生的累積效應(yīng)導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)病。作為精神分裂癥鑒別的內(nèi)表型，涉及感覺運(yùn)動(dòng)門控通道、眼球運(yùn)動(dòng)功能、工作記憶及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的異常。更多的基因位點(diǎn)、基因及候選的內(nèi)表型仍有待于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)（由問號(hào)表示）。該圖不是按比例繪制的。B.沖動(dòng)和強(qiáng)迫背后的可能心理因素的機(jī)制。這些表征并不一定直接相關(guān)，說明沖動(dòng)與強(qiáng)迫并非源于同一基因。這個(gè)領(lǐng)域的研究目前十分活躍。沖動(dòng)和強(qiáng)迫都涉及運(yùn)動(dòng)/響應(yīng)脫抑制，但發(fā)生在反應(yīng)過程的不同階段

如何準(zhǔn)確和可靠地識(shí)別內(nèi)表型是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。為了在這個(gè)研究中取得進(jìn)展，我們要綜合考慮患者的感受與其選擇和行動(dòng)。這就需要設(shè)計(jì)行為實(shí)驗(yàn)來測(cè)試專門的認(rèn)知功能，以量化多種精神疾病是否共享同一特定功能的異常。這些精心設(shè)計(jì)的任務(wù)應(yīng)該對(duì)人類和其他動(dòng)物均適用，從而可以將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果用于轉(zhuǎn)化研究（translational research）。而且其理論推測(cè)可以應(yīng)用到正常受試者和患者，這樣才可以提供對(duì)大腦功能障礙的核心的洞察。

舉個(gè)抉擇障礙的例子。很多精神病人在社會(huì)、職業(yè)和娛樂領(lǐng)域重復(fù)地做出錯(cuò)誤的、對(duì)自己不利的選擇。越來越多的證據(jù)表明，抉擇障礙是一種貫穿精神疾病診斷邊界的認(rèn)知內(nèi)表型。有一些研究涉及“以獎(jiǎng)賞為基礎(chǔ)的抉擇”（reward-based decision making）的評(píng)估過程，能讓人通過經(jīng)驗(yàn)來學(xué)習(xí)做出正確評(píng)估的是大腦本身的計(jì)算原則，而這種能力正是適應(yīng)性選擇行為（adaptive choice behavior）的基礎(chǔ)。大腦的這個(gè)抉擇過程包括：從2個(gè)或多個(gè)選擇中取1個(gè)、評(píng)估其結(jié)果（得到獎(jiǎng)賞還是懲罰）、用這種經(jīng)驗(yàn)來指導(dǎo)下一個(gè)選擇，以期實(shí)現(xiàn)抉擇優(yōu)化。強(qiáng)化學(xué)習(xí)（reinforcement learning）理論為這種適應(yīng)性抉擇過程和與精神疾病造成的損傷提供了研究框架。在這個(gè)行為科學(xué)與生物機(jī)制交叉的研究領(lǐng)域里，有一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)，那就是腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）多巴胺神經(jīng)元間斷式發(fā)放是“獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差”的表征。該發(fā)現(xiàn)正好與強(qiáng)化學(xué)習(xí)理論所預(yù)言的“獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差”相符合。

簡(jiǎn)單解釋，我們?cè)诖藢ⅰ蔼?jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差”用數(shù)學(xué)描述為δt=rt-Vt，其中rt是在時(shí)間t的實(shí)際獎(jiǎng)賞，Vt是大腦的預(yù)期獎(jiǎng)賞。預(yù)期獎(jiǎng)賞是主觀的，需要通過“抉擇-結(jié)果評(píng)估-抉擇-結(jié)果評(píng)估”的過程反復(fù)來調(diào)整。這個(gè)反復(fù)學(xué)習(xí)過程可由如下數(shù)學(xué)公式描述：Vt+1=Vt+αδt。如果實(shí)際獎(jiǎng)賞大于預(yù)期獎(jiǎng)賞，δt是正值，Vt+1比Vt大；相反，如果實(shí)際獎(jiǎng)賞小于預(yù)期獎(jiǎng)賞，δt是負(fù)值，Vt+1比Vt小，這樣Vt可能逐漸準(zhǔn)確地預(yù)言實(shí)際獎(jiǎng)賞。學(xué)習(xí)的速度由速率α來控制（α越大，Vt變化越快）。不少實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，帕金森病、精神分裂癥、抽動(dòng)穢語綜合征、注意力缺陷障礙、藥物成癮和抑郁癥都涉及強(qiáng)化學(xué)習(xí)的受損，這有力地證明了這些基于功能、跨診斷類別的方法在精神病學(xué)研究中的重要性。

例如，藥物成癮可以認(rèn)為是強(qiáng)化學(xué)習(xí)系統(tǒng)出了問題。這種定量模型的優(yōu)點(diǎn)是其足夠精確可以通過新的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證真?zhèn)危@是科學(xué)對(duì)定量模型的基本要求。Redish的模型預(yù)測(cè)，當(dāng)藥物被用作無條件強(qiáng)化物時(shí)，“阻斷”行為不會(huì)發(fā)生。所謂“阻斷”行為是基于如下的研究觀察：當(dāng)受試者首先學(xué)習(xí)到刺激A是與獎(jiǎng)賞相關(guān)聯(lián)的，如果隨后將A與另一刺激B配對(duì)時(shí)，受試者不會(huì)認(rèn)為B也與獎(jiǎng)賞相關(guān)聯(lián)。如果藥物（例如刺激A和B）導(dǎo)致價(jià)值無限增加，這種“阻斷”則不應(yīng)該被觀察到。然而，用可卡因作為無條件刺激的行為實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，“阻斷”仍然發(fā)生了，與Redish的模型相違。對(duì)此結(jié)果的一種可能的解釋是“阻斷”并非由強(qiáng)化學(xué)習(xí)造成；另一種解釋是強(qiáng)化學(xué)習(xí)涉及腦內(nèi)多個(gè)互相競(jìng)爭(zhēng)的系統(tǒng)，如何對(duì)這個(gè)結(jié)果做出正確的解釋仍在研究中。

強(qiáng)化學(xué)習(xí)方法也被用于抑郁癥的研究。Huys等試圖檢驗(yàn)的假設(shè)是抑郁癥與對(duì)獎(jiǎng)賞敏感性的改變有關(guān)。具體而言，在此模型中“獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差”變成δt=ρrt-Vt，其中新加的參數(shù)ρ表示對(duì)獎(jiǎng)賞的敏感性。用強(qiáng)化學(xué)習(xí)模型，對(duì)有50例嚴(yán)重抑郁癥患者與50例健康受試者參與的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行擬合行為數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者組的獎(jiǎng)賞靈敏度（ρ值）顯著減少，但學(xué)習(xí)效率α并沒有變化，這與抑郁癥患者缺乏愉快感和生活動(dòng)力的表現(xiàn)是一致的。Strauss等2011年也曾報(bào)道過類似的結(jié)果，但沒有將此現(xiàn)象定量化或做出理論解釋。Huys等的這項(xiàng)工作表明計(jì)算建模可用來剖析行為障礙的不同方面（比如，是患者對(duì)獎(jiǎng)賞的靈敏度，而不是學(xué)習(xí)效率出現(xiàn)了異常）。

目前人們認(rèn)識(shí)到強(qiáng)化學(xué)習(xí)涉及到兩個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)。其中一個(gè)稱為“無模型（model-free）系統(tǒng)”，是由暗示自動(dòng)引起的習(xí)慣性行為系統(tǒng)。第二個(gè)是基于大腦對(duì)環(huán)境因果關(guān)系的理解作行為選擇的“基于模型（model-based）的系統(tǒng)”。“無模型系統(tǒng)”和“基于模型的系統(tǒng)”之間必須保持平衡。Daw等建立了一個(gè)雙系統(tǒng)學(xué)習(xí)模式的計(jì)算模型并結(jié)合人腦成像的研究方法來檢驗(yàn)這2個(gè)系統(tǒng)的不平衡是否會(huì)導(dǎo)致精神疾病的不適應(yīng)選擇行為。利用這個(gè)計(jì)算模型，研究者們發(fā)現(xiàn)，重復(fù)使用成癮性藥物后，受試者的行為選擇重點(diǎn)從“基于模型的系統(tǒng)”轉(zhuǎn)換為“無模型系統(tǒng)”。同樣，雙系統(tǒng)計(jì)算模型擬合數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥的患者也偏向于“無模型系統(tǒng)”的習(xí)慣行為。目前，關(guān)于中樞控制機(jī)制如何管理維持“基于模型的系統(tǒng)”和“無模型系統(tǒng)”之間平衡問題的研究方興未艾。

“無模型系統(tǒng)”依賴于“獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差”，而“基于模型的系統(tǒng)”可能依賴于側(cè)額葉的更抽象的“狀態(tài)預(yù)測(cè)誤差”（state prediction error）。基于此理論，研究者們創(chuàng)立了“雙系統(tǒng)強(qiáng)化學(xué)習(xí)”的計(jì)算模型。這個(gè)強(qiáng)化學(xué)習(xí)的計(jì)算模型方法已經(jīng)推進(jìn)了對(duì)諸如妄想癥等精神疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，而這些研究在過去單靠實(shí)驗(yàn)精神病學(xué)的手段是無法完成的。妄想癥是關(guān)于世界的錯(cuò)誤信念，盡管這些信念與現(xiàn)實(shí)世界里大量的證據(jù)有矛盾，具有妄想障礙的人仍頑固地堅(jiān)持己見。Corlett等用功能磁共振成像研究首發(fā)精神病患者，看到因果關(guān)系的沖突會(huì)激活右側(cè)前額葉皮層，這種活動(dòng)被認(rèn)為可以作為對(duì)“預(yù)測(cè)誤差信號(hào)”的檢測(cè)。他們發(fā)現(xiàn)，患者該預(yù)測(cè)誤差信號(hào)的異常與妄想癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因此，預(yù)測(cè)能力的異常會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤的信念，并導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力異常，從而引起妄想癥。

運(yùn)用強(qiáng)化學(xué)習(xí)計(jì)算模型方法的這些研究實(shí)例，很好地說明了當(dāng)理論和計(jì)算模型與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合后，有助于分解行為的不同分過程（例如對(duì)獎(jiǎng)賞的敏感性、學(xué)習(xí)效率、“無模型系統(tǒng)”和“基于模型的系統(tǒng)”之間的平衡等），研究它們?cè)诓煌窦膊≈胁煌问降漠惓！Ｒ虼耍糠N認(rèn)知內(nèi)表型（例如“沖動(dòng)”）可用這些分過程不同損傷程度的特定組合來定義。因此，今后在這方面的進(jìn)展，可能會(huì)產(chǎn)生一個(gè)有前途的新理論框架，以指導(dǎo)精神疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究。