研究癌變機制，探索肺癌發生的早期分子事件一直是肺癌分子生物學研究的重點和前沿課題。吸煙在肺癌的發生、發展中起著非常重要的作用。與吸煙相關的肺癌是少數有較高突變負荷的腫瘤之一。無論哪種病理類型的吸煙肺癌患者的平均體細胞突變率都約為8～10/Mb，遠高于非吸煙肺癌患者。非吸煙肺腺癌患者的平均體細胞突變率約為0.8～1/Mb。研究發現隨著吸煙劑量的增加p53及KRAS相對突變率增加，而EGFR和SMAD4突變率下降，吸煙還會使肺癌的表觀遺傳發生改變。一般來說，單一突變并不足以引起癌變，但當長期吸煙時人支氣管上皮細胞發生表觀遺傳的改變，此時單一的關鍵原癌基因如KRAS的突變就可使正常細胞癌變，進而發展為腺鱗癌。但是吸煙導致的細胞癌變到整個腫瘤形成的過程并不清楚。

通過對肺癌患者腫瘤拷貝數的分析發現有些變異是不同病理類型的肺癌所共有的，而有些變異常見于某些特定的病理類型。含有許多抑癌基因的3號染色體短臂的缺失常見于各種病理類型的肺癌。3號染色體長臂上SOX2的選擇性擴增常見于肺鱗癌和小細胞肺癌。14號染色體長臂上NKX2-1的選擇性擴增常發生于肺腺癌。肺腺癌中最常見的擴增為5號染色體短臂TERT的擴增。一項基于660例肺腺癌組織和484例肺鱗癌組織基因拷貝數的分析發現了一些新的擴增基因，肺腺癌特異的MIR21，肺鱗癌特異的MIR205和兩者共有的MAPK1。然而目前很少有研究直接證明這些腫瘤相關基因拷貝數變異對細胞增殖及遷移等功能的影響。

研究發現在小細胞肺癌中抑癌基因TP53和RB1的失活普遍存在，可以認為這兩個抑癌基因的失活是形成小細胞肺癌所必須的。TMEM132D、SPTA1和VPS13B突變普遍存在于在早期和晚期、原發和轉移以及化療前后的小細胞肺癌中。有研究表明小細胞肺癌中G→T顛換最常見，其次是G→A和A→G的顛換。約1/4小細胞肺癌都有Notch家族的失活突變。另外，通過表觀遺傳的調節可以使腫瘤原癌基因高表達、抑癌基因沉默。腫瘤中CpG島高甲基化與MYC的高表達相關。影響組蛋白乙酰轉移酶相關基因，如：CREBBP和EP300基因的突變在小細胞肺癌中較常見。

除了基因編碼序列本身的改變會影響其表達外，RNA的轉錄和剪接等也對基因表達的調控起著非常重要的作用。通過外顯子測序和轉錄組數據的聯合分析，研究者發現，肺癌的發生與影響RNA轉錄的DNA序列的改變、剪接位點的變異和基因的融合有著密切的關系。約3%的肺癌患者有U2AF1突變，此突變使很多基因發生不適當的選擇性剪接，如原癌基因CTNNB1，從而使其活化。融合基因在肺癌的發生中發揮著重要的作用，且很多融合基因已經成為肺癌治療的靶點，如EML4-ALK。約3%～8%的肺腺癌患者有ALK基因的重排，克唑替尼對這類患者有一定的療效，而阿來替尼的療效最佳。在小細胞肺癌中RB1重排發生率為13%，其次是TP7為37%。隨著轉錄組研究技術的進步，更多新的腫瘤相關融合基因將被發現，為肺癌的精準治療提供更多的分子生物學基礎。

此外，腫瘤的內部異質性是導致腫瘤治療失敗和耐藥的另一個因素。研究者通過對腫瘤進化和內部異質性的研究，能夠進一步了解腫瘤發生發展的過程，從而更加主動和有效地控制腫瘤。

肺癌的發生與發展過程是由基因突變、拷貝數變異、轉錄組調節和表觀遺傳調節等多個方面共同調控的，并與吸煙密切相關。近年來高通量二代測序技術的發展，促進了肺癌分子生物學的研究，然而，目前尚缺乏對肺癌發生發展過程的多組學分子機制的透徹研究。未來需要更多的科研來闡明肺癌從單克隆起源演化為具有侵襲性腫瘤的整個過程的分子生物學機制，從而幫助我們尋找更為主動的肺癌治療方法，阻止腫瘤的發生或在早期階段阻止腫瘤的發展。