輕微型肝性腦病（mild hepatic encephalopathy，MHE）是指某些慢性肝病患者雖無明顯肝性腦病的臨床表現(xiàn)和生化異常，但用精細的智力測試和/或神經(jīng)電生理檢查可檢測出智力、神經(jīng)和精神的異常，進而診斷的肝性腦病。由于缺乏典型的臨床癥狀，過去被稱為早期肝性腦病或亞臨床肝性腦病。1998年，第11屆世界胃腸病學(xué)大會一致通過將其命名為輕微型肝性腦病。MHE患者存在一定程度的認知功能障礙，生活質(zhì)量下降。國外報道30%～84%的肝硬化患者并發(fā)MHE，國內(nèi)曾崢等報道，約40%的MHE將發(fā)展為顯性肝性腦病（overt hepatic encephalopathy，OHE），筆者發(fā)現(xiàn)40%～50%的住院肝硬化患者并發(fā)MHE，尤其是合并小腸細菌過度生長的肝硬化患者具有更高的MHE發(fā)病率。忽視其診治將給患者家庭及社會帶來巨大的損失。早期診斷并有效治療MHE可改善患者生命質(zhì)量，有助于防止MHE發(fā)展為OHE。

MHE的診斷前提是明確有可導(dǎo)致肝性腦病的基礎(chǔ)疾病的存在而患者無顯著的臨床癥狀。主要的檢測方法有心理智能測試、神經(jīng)電生理檢查、抑制控制試驗、閃爍臨界頻率等。

20世紀80年代，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝硬化患者在出現(xiàn)明顯的神經(jīng)癥狀之前已出現(xiàn)心理智能改變，主要表現(xiàn)在注意力和知覺能力的下降。此后，心理智能測試被廣泛應(yīng)用于MHE的診斷。常用的心理智能測試方法有數(shù)字連接試驗、數(shù)字符號試驗等。

數(shù)字連接試驗（number connection test，NCT）-A是測定將隨機排列的1～25個數(shù)字按順序連接所用的時間，主要檢測注意功能及精神運動速度。NCT-B是測定患者將數(shù)字1～13及字母A～L按對應(yīng)順序（1-A，2-B……13）連接起來所需要的時間，常用于分析注意力的分配及執(zhí)行能力。由于我國不少患者對英文字母并不熟悉，有學(xué)者用中文數(shù)字一～十二代替英文字母A～L，對患者進行改良NCT-B的測試。NCT簡單、快捷、易操作，被認為是檢測MHE最有效的心理測試之一，敏感性好。但結(jié)果受年齡、視力、文化程度等因素的影響，易產(chǎn)生學(xué)習(xí)效應(yīng)。NCT的參照標(biāo)準(zhǔn)需校正年齡及教育水平兩個因素，以免MHE的過度診斷。MHE患者的NCT時間明顯延長。Adroveretal測試30例無肝性腦病的肝硬化患者及112例正常對照者完成NCT-A及NCT-B所需時間，結(jié)果肝硬化患者完成NCT所需時間為正常對照者的近兩倍，而其中半數(shù)以上的肝硬化患者可能存在MHE。筆者發(fā)現(xiàn)40%～50%的住院肝硬化患者NCT-A及NCT-B所需時間明顯延長，并與肝功能Child-Pugh分級相關(guān)，可能并發(fā)MHE。

數(shù)字符號試驗（digital symbol test，DST）和木塊圖試驗（block diagram test，BDT）為韋氏成人智力量表的一部分。DST要求受試者盡快準(zhǔn)確地在表格里填寫數(shù)字1～9相對應(yīng)的符號。BDT要求受試者根據(jù)所提供圖片，在規(guī)定時間內(nèi)用木塊拼出圖案。兩者主要測試患者的知覺辨別能力、學(xué)習(xí)能力及綜合分析能力。臨床多采用NCT及DST結(jié)果，必要時聯(lián)合BDT以快速而準(zhǔn)確地診斷MHE。國內(nèi)學(xué)者王吉耀等采用NCT-A及DST同時異常作為MHE診斷標(biāo)準(zhǔn)，對519例住院肝硬化患者進行MHE早期診斷，結(jié)果顯示39.9%住院肝硬化患者合并MHE。并證實單用DST與聯(lián)合使用DST及NCT對MHE的診斷具有較高的一致性，故認為應(yīng)將DST作為診斷MHE的多種心理智能測試中的首選方法。

線追蹤試驗（line tracking test，LTT）要求受試者用鉛筆沿事先畫好的線條由下往上畫，主要測試患者的一般知覺辨別能力。Riggioetal通過對45例肝硬化MHE患者及34例肝硬化非MHE患者進行LTT測試，結(jié)果肝硬化MHE患者完成LTT的時間及錯誤均明顯高于肝硬化非MHE患者。LTT對MHE診斷價值高，但其結(jié)果需同時考慮時間及錯誤兩個指標(biāo)，而LTT的錯誤常無法被量化，因此不單獨使用LTT對MHE進行診斷。石虹等聯(lián)合使用NCT、DST、LTT等心理智能測試對121例肝硬化患者進行MHE診斷，檢出MHE 70例（57.9%），并發(fā)現(xiàn)MHE的發(fā)病與肝功能Child-Pugh分級不相關(guān)，建議應(yīng)加強肝硬化患者MHE的早期診斷。

點系列試驗（serial dotting test，SDT）是讓患者在紙上的圓內(nèi)盡快按要求做點標(biāo)記。主要測試靈活性及知覺辨別能力。SDT常與NCT、DST、BDT、LTT組成肝性腦病心理測試評分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）系統(tǒng)對MHE進行診斷評分，測得值經(jīng)年齡校正后取平均值，診斷MHE的標(biāo)準(zhǔn)為-4分。Seoetal將PHES用于MHE的診斷，對160例無OHE的肝硬化患者及200例無肝病的對照組進行PHES評分，檢出41例（25.6%）MHE患者，并發(fā)現(xiàn)PHES分值與肝功能Child-Pugh分級呈正比關(guān)系，認為PHES可較好地用于MHE的預(yù)測。

畫鐘試驗（clock drawing test，CDT）要求患者在白紙上畫出一個鐘表的表盤，把數(shù)字放在正確的位置上，并用表針標(biāo)出特定時間的位置。主要測試患者的計劃性、視覺記憶和圖形重建力、數(shù)字記憶及排列能力、視覺空間能力等，常與簡易智能狀態(tài)檢查表聯(lián)合用于阿爾茨海默病的診斷。肝臟疾病引起的高級智能改變主要表現(xiàn)在視覺重建、注意力和精神運動、速度方面。CDT簡單易行、文化相關(guān)性小。符應(yīng)征等對65例肝硬化患者及60例健康對照者進行CDT分值測定發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者CDT單項異常者占15.3%，而CDT或簡易智能狀態(tài)檢查任何一項異常和兩項均異常者約占40%，認為CDT可用于檢測MHE患者的認知功能障礙，與簡易智能狀態(tài)檢查表聯(lián)用可進一步提高其對MHE診斷的敏感性和特異性。

簡易智能狀態(tài)檢查（mini mental state examination，MMSE）表是較具代表性的認知功能評定量表，主要測試患者的定向力、記憶力、注意力、計算力、回憶能力，在使用MMSE診斷MHE時應(yīng)注意排除阿爾茨海默病等引起的評分異常。Torres等通過測試29例肝硬化患者及22例健康對照者MMSE分值發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的MMSE總分及各單項分明顯低于正常對照組，其中以計算力及注意力分值降低尤其明顯。MMSE是檢測肝硬化患者認知功能障礙有用的工具，但其對MHE診斷的敏感性及特異性仍需更多的臨床研究加以證實。而Koziarska等則認為由于MMSE在其他認知功能障礙患者中的評分亦表現(xiàn)出降低，故認為其對MHE無診斷意義。

誘發(fā)電位（evoked potential，EP）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對光、聲、電等刺激后電活動的綜合表現(xiàn)，經(jīng)計算機疊加技術(shù)處理后的圖形，包括視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位、軀體感覺誘發(fā)電位及事件相關(guān)電位（event related potential，ERP）。EP反映了興奮性突觸后電位、抑制性突觸后電位或兩者的綜合，故可用于各種腦病時神經(jīng)元活動變化的研究。MHE患者主要表現(xiàn)為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的增加和/或興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的減少，EP結(jié)果的異常可能是大腦皮層神經(jīng)電活動異常的表現(xiàn)。各種EP的檢測基本以潛伏期為觀察指標(biāo)，MHE患者潛伏期延長，故EP較心理智能測試客觀，且重復(fù)性好、可作定量分析，被認為是可以彌補心理智能測試空缺的檢查手段，并可作為預(yù)測MHE患者病情變化的可靠指標(biāo)。Cieckmichalska等通過對37例肝硬化患者及33例健康對照者進行ERP測定，發(fā)現(xiàn)一部分心理智能測試正常的肝硬化患者的波形在刺激發(fā)出后220～400ms之間表現(xiàn)出異常，從而認為ERP對MHE診斷的敏感性更高。在ERP檢測中，以P300電位最為常用，陳桂英等通過測定50例MHE患者及30例健康對照者的EP發(fā)現(xiàn)，P300異常者（潛伏期大于400）占70%（35/50），在所有EP檢查中敏感性最高。林言等以NCT-A和DST任意一項異常作為MHE診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過測定114例肝硬化患者各項EP發(fā)現(xiàn)，以P300 ERP診斷無OHE的肝硬化患者MHE敏感度和特異度均較高。認為P300 ERP不可替代NCT-A+DST，但可作為補充檢測手段，用于NCT-A+DST陰性的肝硬化患者以避免MHE的漏診。

腦電圖（electroencephalogram，EEG）是大腦細胞活動時所發(fā)生的電活動，正常人的EEG呈α波，肝性腦病患者的EEG呈慢節(jié)律、高波幅、低頻率的特征性三相波，MHE患者的EEG表現(xiàn)為特異性的癲癇樣波和非特異性的θ和δ波。Amodio等對100例肝硬化患者進行肝性腦病心理測試評分及EEG檢查，結(jié)果兩者對MHE的診斷表現(xiàn)出較高的一致性，認為EEG可用于MHE的早期診斷。Marchetti等發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者EEG的異常波形常出現(xiàn)在頂葉區(qū)域，波形異常程度與肝硬化程度及既往有無OHE病史相關(guān)，提出EEG可用于預(yù)測OHE。腦電地形活動圖（brain electrical activity mapping，BEAM）的原理是將EEG機記錄的腦電信息輸入計算機進行二次處理，將EEG信號轉(zhuǎn)換成一種能夠定量和定位的腦波圖像。BEAM中峰頻率明顯降低是檢測MHE患者神經(jīng)功能障礙的敏感方法，結(jié)合θ波中峰頻率降低和β2波平均幅度增加以及定位在皮質(zhì)前中央?yún)^(qū)較厚的波可以識別約85%的MHE患者。

抑制控制試驗（inhibitory control test，ICT）通過計算機實驗技術(shù)在500ms的周期內(nèi)隨機播放英文字母，受試者根據(jù)所聽英文字母及電腦提示作出正確而快速的反應(yīng)，主要測試患者的持續(xù)注意力及反應(yīng)抑制能力。Bajaj等證實，ICT對MHE診斷的敏感性可達88%，且ICT異常與MHE患者發(fā)生交通事故顯著相關(guān)。ICT對MHE診斷敏感性較高，但因其要求受試者熟悉電腦操作而限制了其廣泛應(yīng)用。

閃爍臨界頻率（critical fl icker frequency，CFF）用于測定當(dāng)閃光被肉眼感知為連續(xù)光時的頻率閾值，是反映人眼對光刺激時間分辨能力的指標(biāo)。MHE患者視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞腫脹引起人眼對光刺激的反應(yīng)能力下降，CFF升高。CFF可反映MHE對大腦皮質(zhì)的損傷，以及星形膠質(zhì)細胞的代謝狀態(tài)及其對MHE發(fā)病的影響，與心理智能測試關(guān)系密切，結(jié)果不受年齡、文化程度的影響。Sharma等認為，CFF較ICT及心理智能測試具有更高的敏感性和特異性（分別為77%和75%），在MHE的診斷中應(yīng)被優(yōu)先選擇。

連續(xù)反應(yīng)時間（continuous reaction time，CRT）用來記錄受試者從電腦給出信號到做出反應(yīng)所用的時間，主要測試受試者的反應(yīng)能力，其操作簡單、快捷，但受年齡、性別、文化程度的影響。CRT作為評估肝硬化患者反應(yīng)能力的指標(biāo)具有很高的敏感性和特異性，但其對MHE的診斷價值仍需更多的臨床試驗驗證。

目前用于MHE診斷的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）方法主要是磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像技術(shù)。MRS主要用于檢測并量化患者腦內(nèi)特異代謝物水平的改變。常通過計算肌-肌醇（myo-inositol，MI）、膽堿（choline，Cho）、N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、谷氨酰胺復(fù)合物（glutamine complex，Glx）等代謝物的峰下面積及其與肌酐（creatinine，Cr）的比值來反映MHE患者的腦損傷情況。MHE患者腦損傷主要反映在后扣帶回、基底節(jié)區(qū)、左內(nèi)側(cè)額葉，這些部位MI、Cho的峰下面積減少，MI/Cr、Cho/Cr、NAA顯著降低，且與患者靜脈血氨水平呈負相關(guān)，而Glx峰下面積和Glx/Cr顯著升高，而與血氨水平呈正相關(guān)。因而MRS的異常結(jié)果被認為與高血氨有關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)支持氨中毒引起的星形細胞水腫假說。星形細胞是腦內(nèi)唯一具有Glx合成通路的細胞，血氨的升高使Glx合成增加并聚集于星形細胞內(nèi)。為代償升高的滲透壓，MI、Cho等物質(zhì)進入細胞外間隙，而引起星形細胞內(nèi)MI、Cho濃度降低。腦內(nèi)Glx的聚集可能僅反映腦細胞暴露于高血氨環(huán)境中，通過氨中毒學(xué)說導(dǎo)致MHE的形成。基于生化改變的MRI檢查結(jié)果客觀、精確，不受年齡、性別、視力、文化程度及主觀因素的影響，一般認為比神經(jīng)心理學(xué)更敏感，對MHE的診斷具有參考價值，是近年來新興的檢查手段，為非侵入性檢查手段，但因昂貴的檢查費用且對設(shè)備及技術(shù)的高要求限制了臨床的普及和應(yīng)用，而被主要應(yīng)用于科研。

Kato等通過 ¹⁸F-脫氧葡萄糖對肝硬化患者進行腦正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）檢查，發(fā)現(xiàn)MHE患者灰質(zhì)的糖代謝值較非MHE患者和正常對照組低，非MHE患者基底節(jié)的糖代謝值較正常對照組和MHE組為高，除基底節(jié)以外的區(qū)域，非MHE患者的糖代謝值和正常對照組基本相同。提示腦的糖代謝降低可能影響腦的注意力系統(tǒng)，從而參與MHE的發(fā)病。Giewekemeyer等亦采用 ¹⁸F-脫氧葡萄糖對MHE患者進行腦PET檢查，研究發(fā)現(xiàn)MHE患者出現(xiàn)運動遲緩與大腦前中央皮層的葡萄糖代謝減少有關(guān)。PET結(jié)果精確、客觀，但其對MHE診斷的特異性和敏感性價值仍需進一步證實。

主要為血清生物學(xué)標(biāo)志物的檢測，通過對MHE患者血清標(biāo)本的代謝組學(xué)研究，以液相色譜-質(zhì)譜為核心技術(shù)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)可找到并區(qū)分健康人與MHE患者的代謝標(biāo)志物，但MHE的代謝標(biāo)志物的定性、定量表達仍需進一步研究。近年來，血清3-硝基酪氨酸作為MHE的生物標(biāo)志物檢測也見報道，Montoliu等發(fā)現(xiàn)其對MHE診斷的敏感性及特異性均高，并可用作MHE患者預(yù)后評價的指標(biāo)。

以上方法從不同角度對MHE進行診斷評價，各有其優(yōu)缺點，側(cè)重點各不相同，不可相互取代。目前國內(nèi)外尚無診斷MHE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，常采用心理智能測試及腦誘發(fā)電位兩者或兩者之一異常診斷MHE。各種診斷方法的敏感性及特異性難以界定，同時，由于受地域環(huán)境，經(jīng)濟水平等因素制約，目前國內(nèi)外用于診斷MHE的方法不盡相同，正常參考值也不完全一致，因此有必要進一步深入探討，并制訂一套簡單易行、廉價、可靠程度高的診斷方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)，使各種數(shù)據(jù)之間具有可比性，使MHE得到早期診斷和及早治療。