患者，男性，58歲。因“間斷頭暈伴多汗3個月，記憶力下降1個月，發(fā)作性四肢抽搐2天”于2017年11月6日收入院。

現(xiàn)病史：患者于入院3個月前間斷出現(xiàn)頭暈，暈沉感，與體位變化無關(guān)，不伴視物旋轉(zhuǎn)，無惡心、嘔吐，伴周身多汗，不伴發(fā)熱，無乏力、盜汗，未予診治。1個月前出現(xiàn)記憶力下降，講話時出現(xiàn)虛構(gòu)現(xiàn)象，癥狀持續(xù)數(shù)分鐘好轉(zhuǎn)，此后未再發(fā)生類似情況。1周前出現(xiàn)定向力障礙，不認識親屬，不清楚自己所在位置，找不到路，伴有性格改變，癥狀時輕時重。入院2天前出現(xiàn)幻覺，表現(xiàn)為未持電話，卻有接聽已故親屬電話的動作，隨后出現(xiàn)意識喪失，雙眼上翻，四肢抽搐，呼吸急促，持續(xù)5分鐘后肢體抽搐好轉(zhuǎn)，但意識未完全恢復，情緒激動，喊叫打人。約1小時后情緒恢復平靜，對發(fā)作過程不能回憶。后就診于當?shù)蒯t(yī)院，行腦電圖檢查可見發(fā)作性尖慢波活動，診斷為癇性發(fā)作，予苯妥英鈉0.1g/次，每日3次口服，之后意識喪失及肢體抽搐未再發(fā)作。自發(fā)病以來，睡眠常伴肢體活動及喊叫，內(nèi)容多與工作相關(guān)，無墜床。進食量增加，睡眠增多，體重輕度增加。

既往史：否認肝炎、結(jié)核、瘧疾病史。否認高血壓、心臟病病史。否認糖尿病、腦血管疾病、精神疾病等病史。

個人史、婚育史、家族史：無特殊。

入院查體：T 36.5℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 120/67mmHg。全身皮膚較多汗，淺表淋巴結(jié)無腫大。心、肺、腹查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，言語流利。遠期記憶力正常，近期記憶力下降，時間定向力正常，地點定向力差，計算力下降，“100 ? 7 = 93，93 ? 7 =？”右側(cè)瞳孔直徑3mm，對光反射稍遲鈍，左側(cè)瞳孔直徑2mm，對光反射靈敏。雙眼球各方向活動充分，無眼震。雙側(cè)面紋對稱，懸雍垂居中，咽反射存在，伸舌居中。四肢肌力5級，肌張力正常，雙側(cè)腱反射對稱減弱，雙側(cè)Chaddock征（+），雙側(cè)Babinski征（?）。雙側(cè)指鼻試驗及跟膝脛試驗穩(wěn)準，深淺感覺正常。頸軟，Kernig征（?）。患者睡眠中面部和上肢有不自主運動。

輔助檢查（外院）：

2017年11月5日頭顱MRI（圖4-1）：雙側(cè)海馬異常信號，T ₁WI為稍低信號，T ₂WI為高信號。腦電圖：雙側(cè)顳葉、額葉發(fā)作性尖慢波活動。

認知功能障礙待查

自身免疫性腦炎？

病毒性腦炎？

血、尿、便常規(guī)正常。肝腎功能、甲狀腺功能未見異常。血鈉131.5mmol/L（正常范圍：135～148mmol/L），氯91.5mmol/L（正常范圍：96～108mmol/L），余電解質(zhì)未見異常。血氨508μmol/L（正常范圍：< 80μmol/L）。腫瘤標志物：CA72-4 30.94U/ml（正常范圍：0～6.9U/ml），余腫瘤標志物未見異常。CRP 1.2mg/dl（正常范圍：< 0.8mg/dl），IgG 1 870mg/dl（正常范圍：748～1 560mg/dl），ESR 26mm/h（正常范圍：0～15mm/h），自身抗體全套均陰性。

認知功能檢查：MMSE 21分，MOCA 19分。

2017年11月9日腰穿：腦脊液（CSF）無色透明，初壓為85mmH ₂O，常規(guī)生化正常。涂片及培養(yǎng)未找到抗酸桿菌、真菌及細菌。細胞學檢查見極少量淋巴細胞及單核細胞，未見腫瘤細胞。血抗巨細胞病毒IgG抗體、風疹病毒IgG抗體及單純皰疹病毒Ⅰ型IgG抗體（+）；CSF上述病毒抗體均（?）。血及CSF抗Hu、抗Ri、抗Yo抗體均（?）。萊姆病IgG抗體（?）。

2017年11月7日頭顱MRI：雙側(cè)海馬體積未見異常，T ₁WI信號降低，F(xiàn)LAIR信號略增高。腦電圖：未見明顯尖波、棘波及慢波活動。

眼科檢查瞳孔及眼部未見明顯異常。

病史特點：①中年男性，以認知功能障礙及四肢抽搐為主要癥狀。亞急性起病，病程中無發(fā)熱，無外傷、感染、中毒等病史，無腦血管病的危險因素。②查體：存在認知功能障礙，雙側(cè)病理征陽性，右側(cè)瞳孔略大于左側(cè)，且對光反射略遲鈍。③頭顱MRI可見雙側(cè)海馬異常信號，腦電圖見發(fā)作性尖慢活動，血生化檢查血鈉稍低。腦脊液常規(guī)及生化未見異常。

定位診斷：認知功能下降，定位于雙側(cè)海馬；發(fā)作性四肢抽搐，腦電圖可見發(fā)作性尖慢波發(fā)放，定位于大腦皮質(zhì)；雙側(cè)病理征陽性，定位于雙側(cè)錐體束；結(jié)合相關(guān)輔助檢查，定位于雙側(cè)海馬、大腦皮質(zhì)。

定性診斷及鑒別診斷：

1．自身免疫性腦炎　急性或亞急性起病的中老年患者，以認知功能下降、精神行為異常及癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)時，需要考慮自身免疫性腦炎。自身免疫性腦炎是由于體內(nèi)產(chǎn)生了針對神經(jīng)元胞膜、突觸蛋白的抗體或抗腫瘤神經(jīng)抗體而致病的一類疾病。根據(jù)抗體的部位分為兩類，一類是抗神經(jīng)元表面受體的抗體，包括抗NMDAR抗體、抗GABA _B R抗體、抗LGI1抗體等，另一類是抗神經(jīng)元細胞內(nèi)抗原的抗體，包括副腫瘤神經(jīng)綜合征抗體，如抗Hu、Yo、Ri等抗體等。不同類型的自身免疫性腦炎其癥狀有相同點，如認知功能障礙、精 神行為異常等，但也有其各自的特點，如抗NMDAR腦炎、GABA _B R腦炎以癲癇癥狀為主，而LGI1抗體腦炎主要表現(xiàn)為面臂肌張力障礙、低鈉血癥等。該患者表現(xiàn)為認知功能下降及低鈉血癥，睡眠中面部和上肢有不自主運動，需要考慮LGI1抗體腦炎的可能。本病確診需要檢測到相關(guān)抗體，但陰性也不能完全排除診斷，需要以后復查。

2．單純皰疹病毒性腦炎　可表現(xiàn)為認知功能下降、精神行為異常及癲癇發(fā)作，病變常累及一側(cè)海馬、顳葉內(nèi)側(cè)及額葉底部，雙側(cè)同時受累較少見。病程中可有發(fā)熱，多有腦脊液白細胞數(shù)升高，以單核細胞為主，腦脊液用PCR技術(shù)可以檢測到單純皰疹病毒抗原。該患者無發(fā)熱、腦脊液細胞數(shù)正常，可能性不大。

建議：①完善自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測；②完善全身PET/CT檢查。

外送協(xié)和醫(yī)院血液及腦脊液LGI1-Ab均陽性（1∶100），其他血及腦脊液自身免疫性腦炎抗體（NMDAR-Ab、CASPR2-Ab、AMPA1R-Ab、AMPA2R-Ab、GABABR-Ab和 DPPX-Ab）均為陰性。2017年11月14日行全身PET/CT檢查示左側(cè)海馬區(qū)代謝活性增高灶，未見全身惡性代謝異常區(qū)（圖4-2）。

2017年11月15日予以甲潑尼龍1 000mg/d沖擊治療，每3天減半量，逐漸遞減。治療2周后病情好轉(zhuǎn)，多汗癥狀較前減輕，睡眠中肢體不自主活動減少。1個半月后患者認知功能明顯改善，MMSE 26分（較前提高5分），MoCA 25分（較前提高6分），肢體不自主活動完全消失，虛構(gòu)及癲癇未再發(fā)作，無多汗癥狀，血鈉恢復至正常水平。

2017年11月29日復查腰穿：腦脊液壓力150mmH ₂O，常規(guī)及生化正常。腦脊液中LGI1抗體轉(zhuǎn)陰，血液中LGI1抗體仍為陽性（1∶100）。

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體腦炎（anti-leucine-rich glioma inactivated-1 antibody encephalitis）

常見的自身免疫性腦炎包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎、LGI1抗體腦炎、抗γ-氨基丁酸B型受體（gamma-aminobutyric acid B receptor，GABA _BR）腦炎、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白 2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）相關(guān)腦炎和抗α-氨基-3-羧基-5甲基-4-異 唑丙酸受體（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）相關(guān)腦炎等。LGI1抗體腦炎是一種是以近記憶下降、癲癇、精神癥狀、低鈉血癥為特征性表現(xiàn)的自身免疫性腦炎，多累及海馬、島葉、杏仁核等邊緣系統(tǒng)。富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）是一種神經(jīng)元分泌蛋白，它起著兩種癲癇相關(guān)蛋白ADAM22和ADAM23配體的作用，LGI1與突觸前ADAM22、突觸后ADAM23蛋白均有相互聯(lián)系，將抑制信號從突觸前膜傳給突觸后膜，在突觸傳遞以及突觸重塑過程中具有重要作用。

LGI1抗體腦炎多見于50歲以上人群，男性多于女性，急性或亞急性起病。主要的臨床表現(xiàn)包括：①認知功能障礙，主要表現(xiàn)為近記憶力下降，而遠期記憶力相對保留。定向力障礙突出，包括時間、地點、人物定向力等。②精神行為異常，表現(xiàn)為人格和行為障礙，如淡漠、易怒、焦慮、強迫行為、幻覺、偏執(zhí)、抑郁等癥狀，部分患者還可能出現(xiàn)去抑制狀態(tài)或昏迷等意識障礙。③癲癇，53%的患者以癲癇起病，癲癇發(fā)作的類型可以有一種或多種，包括部分性癲癇發(fā)作，肌陣攣和全身性強直陣攣發(fā)作。約50%的患者有面臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS），表現(xiàn)為短暫性單側(cè)上臂痙攣和收縮，伴有同側(cè)的面部抽搐，發(fā)作時間多小于3秒，每天發(fā)作次數(shù)可達40～50次。FBDS可同時伴有其他肌張力障礙，抗癲癇治療對FBDS常常無效，免疫治療可使癥狀改善。④低鈉血癥，60%～80%的患者會出現(xiàn)低鈉血癥，常較頑固，難以糾正。持續(xù)性低鈉血癥可能提示LGI1抗體腦炎。低鈉血癥發(fā)生的機制可能是由于抗利尿激素的異常分泌所致，LGI1同時在下丘腦和腎臟均有表達。常規(guī)補鈉治療往往效果不佳，但免疫治療后低鈉血癥常可得到糾正。⑤自主神經(jīng)功能障礙，如多汗、快速眼動期睡眠障礙、失眠、低體溫、唾液分泌過多、疼痛、進食異常、性功能障礙等癥狀均可出現(xiàn)。自主神經(jīng)功能障礙可能與LGI1抗體影響了自主神經(jīng)間突觸信號的傳遞有關(guān)。

頭顱MRI檢查主要在T ₂WI和FLAIR見到雙側(cè)海馬異常高信號，部分患者海馬的高信號可蔓延到杏仁核、島葉和紋狀體區(qū)。有些患者會出現(xiàn)單側(cè)海馬的異常。部分患者海馬的信號不高，僅表現(xiàn)為腫脹，而有些患者海馬的體積可能會縮小。有些患者早期MRI檢查無異常，但在后續(xù)的復查中會出現(xiàn)典型的腦炎表現(xiàn)。PET/CT發(fā)現(xiàn)海馬、基底節(jié)區(qū)葡萄糖代謝攝取明顯增加，呈現(xiàn)高代謝改變，有些患者可見低代謝異常。PET/CT較MRI更早期發(fā)現(xiàn)病灶。

腦電圖表現(xiàn)無特異性，可表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)顳葉癲癇樣放電，局灶或彌漫性慢波活動，部分患者腦電圖無異常改變。

實驗室檢查常無特異性發(fā)現(xiàn)，75%的患者腦脊液細胞和蛋白在正常范圍內(nèi)，檢測到腦脊液LGI1抗體是確診的關(guān)鍵。LGI1抗體可能在疾病的早期為陰性，隨著病程延長會轉(zhuǎn)為陽性，因此對初次檢查為陰性，但臨床高度懷疑為LGI1抗體腦炎的患者需要隔幾日后復查抗體。LGI1抗體的滴度與病情的輕重相關(guān)，也可作為判斷疾病轉(zhuǎn)歸的標志。LGI1抗體腦炎很少合并腫瘤，血清腫瘤標志物通常正常。但也有個別LGI1抗體腦炎患者合并胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胸腺瘤、轉(zhuǎn)移性腹部間皮瘤等，因此對LGI1抗體腦炎患者應常規(guī)篩查腫瘤。

目前LGI1抗體腦炎尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準。以下表現(xiàn)提示該病可能：中老人以急性或亞急性起病的認知和精神障礙，頑固性低鈉血癥，多汗，頻繁發(fā)生的FBDS，頭顱MRI發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬T ₂WI高信號改變，PET/CT見海馬高代謝，確診需要檢測腦脊液IGI1抗體。LGI1抗體腦炎的鑒別診斷有：①單純皰疹病毒性腦炎，常累及顳葉內(nèi)側(cè)、海馬、邊緣系統(tǒng)及島葉。任何年齡均可發(fā)病，多為急性起病，多伴有發(fā)熱，臨床表現(xiàn)有頭痛、意識障礙、精神異常，部分患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，也可有局灶性神經(jīng)功能癥狀及體征，包括偏癱、偏盲、失語、感覺障礙、共濟失調(diào)等。腦電圖可見腦內(nèi)彌漫性慢波活動，顳葉可有尖波、棘波等。頭顱MRI可在顳葉內(nèi)側(cè)見T ₁低信號、T ₂高信號病灶。PCR檢查腦脊液中單純皰疹病毒抗原多為陽性，抗病毒治療有效。②副腫瘤性邊緣葉腦炎，LGI1抗體腦炎的臨床表現(xiàn)和副腫瘤性邊緣葉腦炎一樣，在鑒別診斷中應該考慮到。因為惡性腫瘤存在與否對疾病的預后影響很大，因此副腫瘤抗體的檢測和全身惡性腫瘤的篩查就至關(guān)重要。70%抗AMPAR相關(guān)腦炎合并有惡性腫瘤，30%～50% GABA _BR腦炎患者常合并小細胞肺癌，而LGI1抗體腦炎合并惡性腫瘤的比例不足10%。③克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD），多發(fā)于中老年人，亞急性起病，病變累及大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、小腦、錐體外系等多部位，表現(xiàn)為嚴重的進行性認知功能障礙，精神異常、人格改變、行為異常，伴有面部表情減少、震顫、活動緩慢、行走不穩(wěn)、肌陣攣等。腦電圖可見典型的“三相波”或周期性活動。早期頭顱MRI彌散加權(quán)成像（Diffuse weight image，DWI）可見大腦皮質(zhì)“鑲邊樣”高信號，中晚期在基底節(jié)區(qū)、小腦發(fā)現(xiàn)多發(fā)長T ₁、T ₂異常信號，腦萎縮明顯。腦脊液14-3-3蛋白陽性。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，是一組累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性血管病，常與免疫異常相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征呈局限性或彌漫性，多有頭痛、局灶性神經(jīng)功能缺損和彌漫性腦損害癥狀。多數(shù)患者在影像學檢查上會出現(xiàn)廣泛的皮質(zhì)和髓質(zhì)損害，少見孤立性邊緣系統(tǒng)受累，增強后軟腦膜可出現(xiàn)強化。腦血管檢查可發(fā)現(xiàn)節(jié)段性動脈狹窄或閉塞。

LGI1抗體腦炎一線治療包括口服或靜脈應用糖皮質(zhì)激素，靜脈滴注丙種球蛋白或兩種治療方法聯(lián)合使用。二線治療包括應用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯。一線治療的有效率達到80%，平均開始改善的時間為2周。免疫治療后癲癇及FBDS癥狀好轉(zhuǎn)很快，但是認知功能恢復較慢。對于具體哪種免疫治療方法更有效，目前沒有確定的結(jié)論。

大多數(shù)LGI1抗體腦炎對免疫治療敏感，預后良好。但27%的患者會出現(xiàn)臨床復發(fā)，復發(fā)時間大多數(shù)為3年內(nèi)。復發(fā)患者再次應用免疫治療后癥狀可以好轉(zhuǎn)。對免疫治療反應差和臨床復發(fā)是預后不良的預測因子。

本例患者為中年男性，亞急性起病，以認知功能下降伴發(fā)作性四肢抽搐為主要臨床表現(xiàn)，查體以認知功能障礙為主要特點，頭顱MRI見雙側(cè)海馬異常信號，腦電圖可見癲癇樣放電。且患者有低鈉血癥、多汗和自主功能障礙表現(xiàn)，睡眠中有面部和上肢的不自主活動，腦脊液的LGI1抗體（+）。經(jīng)過免疫治療后，患者認知功能改善，多汗癥狀消失，低鈉血癥糾正，復查腦脊液LGI1抗體陰性，因此LGI1抗體腦炎診斷明確。

在臨床診療中，需要提高對自身免疫性腦炎的認識，對伴有頑固低鈉血癥的腦炎患者要考慮到LGI1抗體腦炎的可能性，盡早檢測相關(guān)抗體，早期診斷，早期應用免疫治療，改善患者預后。

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