患者，男性，50歲。因“右下肢無力6天”于2015年7月24日收入院。

現病史：患者6天前睡眠醒來發現右下肢無力，抬舉費力，走路略有拖沓，不伴麻木，右上肢及左側肢體活動正常。無頭暈、頭痛，無視物模糊、重影，無言語不清，無吞咽困難。自認為是著涼，未就診，自行按摩及熱足浴，癥狀無改善，隨來我院神經內科就診，查體：右下肢肌力4 ⁺級，右側膝反射較左側活躍，右側踝陣攣陽性。頭顱CT顯示：左側內囊后肢新鮮低密度影，雙側側腦室旁和基底節多發腔隙性低密度灶，腦室周圍廣泛略低密度影，以“急性腦梗死”收入院。

既往史：近1年來出現記憶力減退，近記憶力減退明顯。發現高脂血癥1年，口服立普妥20mg/次，每日1次。否認高血壓、糖尿病、心臟病病史。否認飲酒史。吸煙史20年，7～8支/d，已戒煙5年。否認頭痛病史。否認食物、藥物過敏史。

婚育史：適齡結婚，育有2女，愛人子女均體健。

家族史：患者父親及妹妹、大伯、二伯、三伯、三伯的女兒均于50歲左右出現腦血栓。

入院查體：神志清楚，言語流利。時間、地點和人物定向力正常，計算力、記憶力粗測正常。腦神經未見異常。右下肢近端肌力5級，遠端5 ^?級，輕癱試驗陽性，右上肢及左側肢體肌力5級，四肢肌張力正常，右下肢腱反射高于左下肢，右側踝陣攣（+），雙側病理征（?）。雙側指鼻試驗穩準，右側跟膝脛試驗欠穩準，左側跟膝脛試驗正常。深、淺感覺無異常。頸軟，雙側Kernig征（?）。

急性腦梗死，左側大腦中動脈分支

血常規正常。血生化：肝功能、腎功能、血糖、肌酸激酶和電解質均正常，血脂TC 3.47mmol/L（正常范圍：< 5.2mmol/L），TG 1.2mmol/L（正常范圍：< 1.7mmol/L），LDL-C 2.04mmol/L（正常范圍：< 3.12mmol/L），HDL-C 1.01mmol/L（正常范圍：> 1.04mmol/L），APO-A 1.35g/L（正常范圍：1.04～2.02g/L），APO-B 0.59g/L（正常范圍：0.66～1.33g/L）。血同型半胱氨酸正常，糖化血紅蛋白正常。凝血象：APTT 48.1s（正常范圍：23.3～38.1s），余項正常。紅細胞沉降率、CRP正常。ACA、ANA、ENA、ACL、SSA和SSB等自身抗體均陰性。HCV-Ab，HIV-Ab和梅毒抗體均為陰性。腫瘤標記物CA199、CEA、AFP、CA125、CA153均在正常范圍。心電圖正常。胸部正側位片未見異常。腹部B超：肝內實性結節，肝血管瘤可能性大。

認知功能檢查：MMSE：27分；臨床記憶：64分，很差；日常生活能力量表（ADL）：21分，輕度異常。漢密爾頓抑郁量表評分：9分；焦慮量表評分：12分，可能有焦慮。頸部血管B超：雙側頸動脈和椎動脈未見明顯異常。

2015年7月27日頭顱MRI：①左側內囊后肢急性腔隙梗死灶；②腦內多發陳舊性腔隙性腦梗死（雙側側腦室旁、雙側外囊和右側丘腦）；③雙側側腦室旁廣泛中度腦白質脫髓鞘（圖9-1）。頭顱MRA未見異常（圖9-2）。

給予阿司匹林100mg/次，每日1次，阿托伐他汀鈣20mg/次，每晚1次，以及改善腦循環藥物治療。患者病情穩定。

病史特點：①中年男性，沒有高血壓、糖尿病和心房顫動等危險因素，出現急性腦梗死和記憶力下降（臨床記憶評分僅為64分）；②頭顱MRI顯示多發腔隙性腦梗死和廣泛的腦白質異常，雙側顳極可見明顯的白質異常，T ₂ *WI像未見微出血；③患者家族父輩和同輩中有多人早發缺血性腦血管病。

診斷首先要考慮常染色體顯性遺傳性腦血管病，其中最常見的是伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral?autosomal?dominant?arteriopathy?with?subcortical?infarcts?and?leucoencephalopathy，CADASIL）。該病是由染色體 19 的 Notch3 基因突變造成，其臨床主要表現：短暫性腦缺血發作和反復腔隙性腦梗死，后期出現認知功能下降和癡呆。早期可以有幻覺的偏頭痛起病。頭顱MRI見腦白質異常和多發腔隙梗死，顳極白質異常是其特征性改變。腦白質異常出現早，出現偏頭痛的患者多數已有腦白質改變。該例患者的臨床表現非常符合CADASIL。確診需要外周血基因檢測或是皮膚或肌肉活檢發現小血管平滑肌細胞表面的嗜鋨顆粒。

因患者有腦血管病家族史，MRI又有廣泛腦白質改變，因此需要與遺傳性腦血管病或主要影響腦白質的疾病進行鑒別，包括以下疾病：①伴皮質下梗死和白質異常的常染色體隱性遺傳性動脈病，10號染色體的 HTRA1 基因突變導致，也是主要影響小動脈結構和供血。神經系統表現與CADASIL相似，但早期出現禿頂及腰椎管狹窄。②異染性腦白質營養不良是常染色體隱性遺傳病，由芳基硫酸酯酶A缺乏引起，髓鞘發育障礙造成腦白質異常，以及周圍神經脫髓鞘改變。多在嬰幼兒和青年起病，中年發病者少。不伴高血壓和糖尿病的患者出現腦卒中的少。③皮質下動脈硬化性腦病：多見于長期高血壓、糖尿病患者，也是小動脈病，可合并腦卒中。多在60歲以后出現癥狀，主要為逐漸進展的認知功能下降、失用等，頭顱MRI見側腦室周圍白質異常。影像學改變與CADASIL相似，但是起病晚，沒有家族史。④Fabry病：α-半乳糖苷酶缺乏引起的Χ-連鎖隱性病，酰基鞘氨醇己三糖苷累 積在全身中、小血管與組織內，出現早發腦卒中和白質異常。同時，有周圍神經和全身多部位受累的表現：發作性疼痛、感覺異常，蛋白尿、水腫、腎衰竭和皮損等。⑤多發性硬化：獲 得性自身免疫性中樞神經系統脫髓鞘疾病，多有緩解—復發的病程，腦白質脫髓鞘多在側腦室旁，并垂直于側腦室。

綜合此患者的臨床表現，首先考慮CADASIL，建議外周血基因學檢查。

2015年8月14日外周血基因學檢查：染色體19 Notch3基因的3號外顯子發生雜合突變，c.268C > T，第90位氨基酸殘基由精氨酸變為半胱氨酸。

患者妹妹基因學檢查結果與患者相同。建議患者女兒行基因學檢查，患者拒絕。患者血甲狀腺功能、腎上腺皮質激素和性激素水平在正常范圍，建議行垂體磁共振檢查，患者拒絕。

患者及其妹妹 Notch3 基因的3號外顯子基因突變，確診CADASIL。因 Notch3 基因存在多個突變位點，如果基因檢測未發現熱點突變，也不能行其他外顯子相關的基因檢測，需要皮膚活檢明確診斷。目前針對CADASIL沒有有效的治療，治療原則借鑒動脈粥樣硬化性腦血管病，繼續阿司匹林和他汀類藥物治療。

伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL）

伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL）是成年人遺傳性腦血管病和血管性癡呆中最常見的一種類型。青年或中年發病，成年人發病率為（1.98～4.15）/10萬。臨床表現主要為反復發作的缺血性腦卒中、進展性或階梯樣發展的智能減退及精神異常。病因是位于染色體19p13.2-13.1的 Notch3基因突變。 Notch3基因編碼Notch3跨膜受體，其主要分布在全身中小動脈的平滑肌細胞，負責調控平滑肌細胞的分化和成熟，維持動脈結構和功能的完整。 Notch3基因突變導致Notch3受體功能喪失，Notch3受體細胞外段在小動脈壁聚集，帶來平滑肌細胞的變性、減少，小動脈壁的纖維化和彈性下降，動脈自我調節功能下降，從而引發慢性低灌注和缺血性腦梗死。腦組織病理改變為側腦室旁和半卵圓中心白質脫髓鞘改變，皮質下、基底節、側腦室旁和腦干多發腔隙性梗死灶，血管周圍間隙擴大，皮質神經元凋亡和皮質萎縮；小動脈壁纖維化、內膜增厚、管腔變窄，以及動脈壁平滑肌細胞表面嗜鋨顆粒沉積。雖然CADASIL的病理改變最初是在腦內發現的，但是隨后的研究證實小動脈壁的嗜鋨顆粒（CADASIL特征性的病理改變）也見于其他部位，如腎、心臟、心包、皮膚等。可見，CADASIL是一種系統性疾病，累及全身小動脈，其中，腦組織缺血性損害的后果最為嚴重。

CADASIL主要表現五大癥狀：①有先兆的偏頭痛，即典型偏頭痛。視覺或感覺先兆20～30min后出現持續數小時的頭痛。常為首發癥狀，發病年齡16～48歲，平均發病年齡30歲。歐美國家報道典型偏頭痛見于20%～40% CADASIL患者，其發生率是普通人群的5倍。沒有幻覺先兆的偏頭痛發生率與普通人群沒有區別。亞洲CADASIL患者典型偏頭痛的發生率較低。日本報道25% CADASIL患者出現偏頭痛，我國報道其發生率僅為3%～5%。②皮質下缺血事件：主要表現為短暫性腦缺血發作和腦梗死，見于60%～85%的患者，發病年齡20～70歲，平均49歲。大多數患者，特別是年輕患者，沒有腦血管病的危險因素。缺血灶幾乎都位于皮質下和基底節區，個例報道CADASIL患者出現皮質和皮質下的分水嶺梗死。腔隙性腦梗死見于2/3的患者，臨床表現為純運動或感覺障礙，運動合并感覺障礙，構音障礙笨拙手綜合征等。反復發生腦缺血事件，逐漸出現行走困難和假性延髓性麻痹。③情緒障礙：見于20%的患者，常見嚴重抑郁，有時與躁狂交替。個別患者以雙向情感障礙起病。④淡漠：見于40%的患者，其與抑郁癥無關。⑤認知功能減退：認知障礙或癡呆見于28%～33%的患者，是CADASIL第二大臨床癥狀。患者開始表現為注意力、記憶力和執行能力的下降，可在腦血管病之前出現，隨年齡增長，逐漸進展為癡呆。CADASIL認知功能減退的特征與血管性癡呆相似，然而，嚴重的失語、失用和失認少見。其他臨床表現包括：癲癇見于5%～10%的患者，偶見顱內出血和帕金森綜合征等，以及腦外缺血性損害，如周圍動脈缺血性疾病。

大部分患者相繼出現上述五大癥狀，呈現了CADASIL的自然病程：30歲左右開始出現典型偏頭痛，40～60歲出現缺血性卒中和情緒異常，50～60歲出現癡呆，60歲行走困難，65歲左右臥床。平均壽命70歲左右。死亡原因依次為肺炎、猝死及窒息。

CADASIL的頭顱MRI表現具有一定特點，可以提示此病的診斷。主要表現為腦白質異常和皮質下梗死。①腦白質異常：主要位于皮質下、側腦室旁、半卵圓中心、內外囊和胼胝體。病灶從小點狀、結節狀開始，逐漸發展融合成片，病灶在雙側大腦半球大致對稱，T ₁WI呈稍低信號，T ₂WI和T ₂ FLAIR呈高信號。雙側顳極白質病變（O’Sullivan征）是CADASIL的特異征象，高度提示CADASIL的診斷。除少數偏頭痛患者早期MRI正常，腦白質異常的改變可早于其他臨床癥狀10～15年出現。②多發性皮質下腔隙性梗死灶：梗死灶多在腦白質異常的區域，也見于基底節和丘腦。T ₁WI呈低信號，急性梗死灶DWI呈高信號。頭顱MRI的其他改變包括血管周圍間隙增加、微出血和大腦皮質萎縮。25%～69%的患者有微出血，T ₂*WI呈低信號；CADASIL后期出現腦萎縮。另外，SPECT、PET、MRI和CT的灌注顯像可以顯示CADASIL早期腦血流量和代謝的降低。

CADASIL的確診需要基因或病理診斷。①基因診斷：采外周血行基因測定，致病性 Notch3基因突變是診斷該病的金標準。 Notch3基因含有33個外顯子，編碼含有2 321個氨基酸的跨膜蛋白，其胞外段含有34個表皮生長因子樣重復序列（epidermal growth factor repeats，EGFR），每個EGFR又包含6個半胱氨酸殘基，通過3個二硫鍵兩兩結合，維持蛋白質穩定性和蛋白-蛋白相互作用。 Notch3基因突變導致了半胱氨酸殘基的生成或丟失，產生奇數半胱氨酸殘基，破壞二硫鍵配對，使Notch3蛋白在胞外異常聚集。目前已報道的 Notch3基因突變位點超過150，與CADASIL有關的突變集中在2～24號外顯子（編碼34個EGFR），其中熱點突變為外顯子3，4，5，6，11，18，占所有突變的85%～95%，其中外顯子3和4的突變最多見。如果能夠基因檢測全部23個外顯子，與EGFR異常相關的CADASIL診斷陽性率能夠達到100%，可以避免既往組織活檢帶來的創傷。但是如果基因檢測不能涵蓋2～24號外顯子，基因篩查陰性者應行組織活檢病理診斷。另外，近來報道存在非EGFR異常相關的CADASIL患者。所以，對臨床、影像和家族史高度提示CADASIL的患者，基因篩查陰性者，需要行組織活檢，觀察小動脈壁是否存在特征性的嗜鋨顆粒。②病理：一般行皮膚活檢。電鏡下發現嗜鋨顆粒沉積在小動脈平滑肌細胞表面凹陷處。通過發現嗜鋨顆粒診斷CADASIL的特異性達到100%，也是診斷CADASIL的金標準。另外，免疫組化染色：Notch3受體抗體免疫組化染色發現小動脈平滑肌細胞壁呈陽性反應。

2007年，袁云教授總結了我國CADASIL的特點，提出了診斷標準，包含以下5點。①發病情況：中年起病，常染色體顯性遺傳，多無高血壓、糖尿病、血脂異常等血管病的危險因素；②臨床表現：腦缺血性小卒中發作，認知障礙或情感障礙等的1項或多項；③頭顱MRI：大腦白質對稱性T ₂WI高信號病灶，顳極和外囊受累明顯，伴有腔隙性腦梗死灶；④病理：血管平滑肌細胞表面嗜鋨顆粒或Notch3蛋白免疫組化染色呈陽性；⑤基因篩查檢出 Notch3基因突變。滿足前3條加第4或第5為確定診斷；只有前3條為可能診斷。臨床診斷時需與其他遺傳性腦血管病如：Fabry病，伴皮質下梗死和白質異常的常染色體隱性遺傳性動脈病，與皮質下動脈硬化性腦病、多發性硬化、腎上腺腦白質營養不良、異染性腦白質營養不良等疾病相鑒別。對于沒有高血壓、糖尿病等危險因素的早發缺血性腦卒中和/或認知功能下降的患者，結合其家族史，要考慮CADASIL，及時行頭顱MRI檢查，并進一步行 Notch3致病基因檢測。對于臨床和影像學檢查高度懷疑CADASIL的患者，基因檢查未發現異常者，行皮膚活檢病理診斷。

目前沒有針對CADASIL的有效治療，多為對癥治療。頻發的偏頭痛患者建議預防性給予抗癲癇藥或β受體阻滯藥以減少發作頻率；頭痛發作時給予傳統的鎮痛藥和非固醇類抗炎藥，需要注意的是避免使用麥角衍生物和曲普坦類血管收縮劑，以免加重腦缺血性損害。缺血性腦血管事件的預防參照非心源性卒中的方案，使用抗血小板藥物，而非抗凝血藥，以減少出血事件的發生，同時積極控制腦血管病危險因素：高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病等。最近意大利的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究觀察了血管擴張藥Sapropterin［合成的四氫生物蝶呤類似物，5mg/（kg·d）］對CADASIL患者的肢體動脈的作用，治療24個月，未發現Sapropterin的內皮依賴性的血管擴張作用。CADASIL是典型的血管性認知功能障礙。目前對于血管性癡呆尚無肯定有效的治療。一項隨機雙盲、安慰劑對照的安理申治療CADASIL的研究發現，安理申可以改善患者的執行能力，但對總的認知功能評分沒有影響。

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