第四節(jié)　新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和利益

作為充滿挑戰(zhàn)、錯(cuò)綜復(fù)雜并且有著嚴(yán)格法律規(guī)范約束的科技創(chuàng)新工程，新藥研發(fā)的結(jié)果必然通過(guò)可觀的經(jīng)濟(jì)效益予以體現(xiàn)。新藥上市后真正盈利品種僅為總上市藥物的30%，而研發(fā)費(fèi)用30年間增長(zhǎng)了近7倍，新藥研發(fā)面臨著投入與產(chǎn)出嚴(yán)重不均衡的挑戰(zhàn)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（pharmaceutical economics）是藥學(xué)與經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域的新興交叉學(xué)科，是意義重大而艱巨的課題。在新藥研發(fā)之初就應(yīng)該充分調(diào)研、評(píng)估、平衡其利益與風(fēng)險(xiǎn)，以有效保障項(xiàng)目決策的科學(xué)合理性。

一、新藥研發(fā)的特點(diǎn)

新藥研發(fā)涉及人才、市場(chǎng)、資金、技術(shù)、管理、政策、環(huán)境等多種因素，其基本特點(diǎn)可以概括為以下四個(gè)方面。

1.多學(xué)科交叉滲透

新藥研究是一項(xiàng)多學(xué)科相互滲透、相互合作的技術(shù)密集型系統(tǒng)工程，需要藥學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等多類學(xué)科的技術(shù)人員協(xié)同攻關(guān)；國(guó)家整體科學(xué)技術(shù)水平往往決定著新藥研究水平。通過(guò)對(duì)美國(guó)10家著名制藥公司近30年的統(tǒng)計(jì)分析表明，藥學(xué)領(lǐng)域的學(xué)科滲透程度直接影響新藥成果的產(chǎn)生。

2.多角度、深層次

新藥不僅需要研究候選藥物結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系（構(gòu)-效關(guān)系），還要研究結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系（構(gòu)-毒關(guān)系），以及結(jié)構(gòu)與代謝之間的關(guān)系（構(gòu)-代關(guān)系）等，經(jīng)歷發(fā)現(xiàn)與篩選、合成與改造、制劑與設(shè)計(jì)、工藝與質(zhì)量、藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)研究、安全性與臨床評(píng)價(jià)、注冊(cè)審批和上市監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié)。必須解決諸多難題，才能使新藥成功應(yīng)用于臨床。

3.周期長(zhǎng)、成功率低

為了保證新藥的安全有效，各國(guó)法律法規(guī)都對(duì)新藥研制實(shí)施規(guī)范管理，新藥需要經(jīng)歷一個(gè)復(fù)雜而漫長(zhǎng)的研究周期（表1-2）。在各個(gè)環(huán)節(jié)縮短時(shí)間，是提升效率、最大化實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)的重要保障。即便如此，資料顯示一類新藥從初篩發(fā)現(xiàn)到批準(zhǔn)投產(chǎn)上市，美國(guó)一般需要10～15年時(shí)間，我國(guó)也要6～10年的時(shí)間。其中，開(kāi)發(fā)研究周期相對(duì)固定，采取國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)是效率較佳的研究方式。

新藥研發(fā)中會(huì)出現(xiàn)許多令人無(wú)法預(yù)料的情況，每一個(gè)階段都有可能失敗，導(dǎo)致新藥研發(fā)的低成功率。FDA統(tǒng)計(jì)資料表明，能夠進(jìn)行臨床前研究的先導(dǎo)化合物少于5%，僅有2%符合臨床試驗(yàn)要求，但進(jìn)入Ⅰ期試驗(yàn)的臨床候選藥物80%會(huì)在上市前被淘汰。也就是說(shuō)，在新藥審批完成之前的研發(fā)過(guò)程中，總留存率約在1/5000。此外，新藥上市應(yīng)用后仍存在退市的風(fēng)險(xiǎn)。

4.經(jīng)費(fèi)投入巨大

其他類型的高科技公司用于研發(fā)的經(jīng)費(fèi)約占其銷售額的4%，而制藥公司需要銷售額的10%～25%用于新藥研發(fā)。歐美等國(guó)家的一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)參與新藥研究，實(shí)際操作的資金主要來(lái)自制藥公司。我國(guó)由于病源豐富、招募患者比較快等原因，新藥研發(fā)成本僅為歐美國(guó)家的20%～30%，每個(gè)化學(xué)創(chuàng)新藥經(jīng)費(fèi)接近10億元人民幣，仿制藥開(kāi)發(fā)費(fèi)用也達(dá)到千萬(wàn)級(jí)以上。在美國(guó)，一個(gè)擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥平均耗資8億～10億美元，而制藥公司要保持創(chuàng)新潛力還需至少每年1億美元的投入。

創(chuàng)新藥物在研制過(guò)程中利用資源很多、代價(jià)昂貴，需要世界上不同地區(qū)的人群和研究者共同參與，還需要在有限的時(shí)間內(nèi)完成?？鐕?guó)制藥公司是世界新藥研發(fā)的主體，為此投入了巨大的資金，每年研究費(fèi)用多數(shù)在10億美元以上，如輝瑞約為28億美元、默克約為21億美元，羅氏、諾華等均達(dá)到這一水平；還有通過(guò)兼并重組實(shí)現(xiàn)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的研究經(jīng)費(fèi)可能達(dá)到數(shù)十億美元。

二、新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)

新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是指在新藥開(kāi)發(fā)、工藝放大、產(chǎn)業(yè)化和商品化的過(guò)程中，由于研究難度、研究主體綜合創(chuàng)新能力制約以及各種不確定性因素，使得項(xiàng)目失敗或未達(dá)到預(yù)期效果，造成巨大經(jīng)濟(jì)損失或其他嚴(yán)重不良后果的可能性危險(xiǎn)。主要包括技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)、政策風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)等多個(gè)方面。

1.技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源于能否以現(xiàn)有的技術(shù)能力完成對(duì)新藥項(xiàng)目的研制。一是由于技術(shù)本身存在若干缺陷而使新藥研發(fā)可能終止或失敗，如尋找治療多基因疾?。[瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病等）和抗病毒感染（艾滋病、肝炎等）的有效藥物至今仍很困難；而當(dāng)更新的技術(shù)比預(yù)期提前出現(xiàn)時(shí)，原有技術(shù)也會(huì)遭受被提前淘汰的結(jié)局。二是由于科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，使得上市藥物面臨新的考驗(yàn)，如新藥成功上市后所發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)等。

技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的高低或者說(shuō)新藥研發(fā)的難易程度一般取決于技術(shù)的可行性。在考察技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程中，通常應(yīng)從技術(shù)先進(jìn)性、技術(shù)成熟性、技術(shù)配套性、技術(shù)生命周期等角度，結(jié)合實(shí)際研究條件加以綜合分析與評(píng)估，從而在盡可能短的時(shí)間內(nèi)，以盡可能低的成本推出高質(zhì)量的新藥。

比如，治療艾滋病的藥物是很有前景的項(xiàng)目，但對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的要求較高，所以介入的研究者較少。如果待開(kāi)發(fā)項(xiàng)目在新藥指導(dǎo)原則中尚沒(méi)有疾病研究模型，新建立模型難度又很大，這樣的問(wèn)題需要及早考慮和慎重決策。此外，患者都更傾向于使用經(jīng)過(guò)實(shí)踐檢驗(yàn)的療法，而不愿意嘗試最新的療法，這使很多新藥臨床試驗(yàn)因招不到足夠數(shù)量的志愿者而中斷，也是發(fā)達(dá)國(guó)家各大制藥公司逐漸將新藥臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)移到發(fā)展中國(guó)家進(jìn)行的原因之一。

一個(gè)時(shí)期以來(lái)，藥物創(chuàng)制的發(fā)現(xiàn)難度增大、研究周期延長(zhǎng)、開(kāi)發(fā)費(fèi)用提高等加劇了新藥研發(fā)的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。圖1-9分析了候選藥物中斷開(kāi)發(fā)的原因，其統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)提示除了藥效學(xué)（活性篩選）、不良反應(yīng)等因素以外，盡早開(kāi)展先導(dǎo)物的藥動(dòng)學(xué)或成藥性研究極其重要。顯而易見(jiàn)，前期的評(píng)價(jià)篩選要有門(mén)檻，不能等到進(jìn)入第二階段、第三階段再發(fā)現(xiàn)問(wèn)題；新藥研究中失敗環(huán)節(jié)出現(xiàn)得越早，伴隨的風(fēng)險(xiǎn)就越小，投資的損失也越少。經(jīng)驗(yàn)豐富的制藥公司會(huì)大力推進(jìn)有前景的研究，而對(duì)前期結(jié)論不支持的后續(xù)研究則及早終止，這是降低風(fēng)險(xiǎn)、減少損失的明智選擇。

新藥上市后的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)同樣不可低估，對(duì)其療效以及不良反應(yīng)、濫用情況等應(yīng)該持續(xù)給予關(guān)注。比如，2018年7月因發(fā)現(xiàn)纈沙坦原料藥中含有微量基因毒性雜質(zhì)NDMA，引發(fā)了較大范圍的藥品召回事件。被限制使用甚至退市的藥物不勝枚舉，涉及抗生素、抗真菌藥、抗高血壓藥、抗腫瘤藥等；有些新藥上市僅幾個(gè)月就出現(xiàn)致患者死亡事件而被撤市。輝瑞、葛蘭素史克和雅培等大型制藥公司均經(jīng)歷了藥物退市的風(fēng)波（表1-3），主要源于新藥的安全性問(wèn)題。

新藥因嚴(yán)重不良反應(yīng)退市，意味著藥企先前的巨額投入損失殆盡。在美國(guó)、瑞典等國(guó)家，存在有關(guān)藥品不良反應(yīng)的險(xiǎn)種，制藥公司通過(guò)購(gòu)買(mǎi)藥品保險(xiǎn)或幾大制藥企業(yè)聯(lián)合購(gòu)買(mǎi)集團(tuán)保險(xiǎn)的方式，可在一定程度上降低風(fēng)險(xiǎn)。此類險(xiǎn)種2008年在我國(guó)也已出現(xiàn)。

2.市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)

新藥具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，比如療效顯著、臨床上緊缺甚至空白等；卓越的新藥完全經(jīng)得起市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的考驗(yàn)，也是避免市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)的前提條件。但需要注意的是市場(chǎng)表現(xiàn)也決定著新藥的命運(yùn)。醫(yī)藥市場(chǎng)處于不斷變化之中，一系列復(fù)雜的市場(chǎng)因素可能會(huì)引起銷售危機(jī)，比如市場(chǎng)定位、推廣力度、品牌影響、價(jià)格質(zhì)量、供貨渠道、終端服務(wù)、競(jìng)爭(zhēng)品種、醫(yī)療保險(xiǎn)、產(chǎn)品包裝等。

新化合物的專利保護(hù)期為20年，扣除研制時(shí)間，新藥上市銷售期限一般為7～8年。期滿后就會(huì)失去市場(chǎng)排他性地位，原研藥的盈利空間會(huì)因?yàn)榉菍＠a(chǎn)品的上市沖擊而不斷被壓縮。例如，每年為制藥巨頭輝瑞帶來(lái)百億美元收益的立普妥，2011年11月失去在美國(guó)的專利保護(hù)，再加上絡(luò)活喜、萬(wàn)艾可等其他暢銷藥的專利相繼到期，輝瑞營(yíng)收來(lái)源由此縮水70%以上。故制藥公司應(yīng)該充分利用擁有的壟斷銷售良機(jī)，加大市場(chǎng)開(kāi)發(fā)力度，及時(shí)獲取新藥的巨大收益。

新藥的科技含量、附加值高，又是一種特殊商品，市場(chǎng)開(kāi)發(fā)有其自身的特點(diǎn)。企業(yè)家必須針對(duì)目標(biāo)市場(chǎng)，積極展示產(chǎn)品的鮮活個(gè)性，創(chuàng)造性地進(jìn)行資源優(yōu)化組合，尋找競(jìng)爭(zhēng)突破口，快速培育市場(chǎng)，實(shí)現(xiàn)利益最大化。新藥上市前充分進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)研，對(duì)營(yíng)銷方案深思熟慮，包括組織、實(shí)施、控制等均需細(xì)致統(tǒng)籌規(guī)劃，制定切實(shí)可行的階段性和長(zhǎng)遠(yuǎn)性推廣目標(biāo)。新藥進(jìn)入市場(chǎng)后，無(wú)論醫(yī)生、患者、中間商還是藥企營(yíng)銷人員都有一個(gè)從藥理學(xué)、毒理學(xué)以及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行的教育培訓(xùn)過(guò)程，需要投入足夠的人力、財(cái)力和時(shí)間。營(yíng)銷手段還應(yīng)注重選擇有效的廣告方式和開(kāi)展多方位的公關(guān)活動(dòng)，密切關(guān)注國(guó)際國(guó)內(nèi)同類競(jìng)爭(zhēng)品種的發(fā)展趨勢(shì)、醫(yī)藥市場(chǎng)政策等信息，及時(shí)調(diào)整營(yíng)銷策略開(kāi)拓、鞏固和發(fā)展市場(chǎng)。同時(shí)，新藥的銷售、質(zhì)量和服務(wù)管理必須按藥政法規(guī)辦事，容不得絲毫馬虎，否則就會(huì)功虧一簣，造成企業(yè)不可挽回的損失。

3.政策風(fēng)險(xiǎn)

世界各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)不斷提高新藥上市標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)督管理與審核日益強(qiáng)化。完成新藥注冊(cè)過(guò)程必須符合國(guó)家相關(guān)法規(guī)，包括以《藥品注冊(cè)管理辦法》為基礎(chǔ)制定的注冊(cè)受理要求、研究規(guī)范以及相關(guān)的指導(dǎo)原則等，還要面臨著“更安全，更有效，更經(jīng)濟(jì)，更快速”的嚴(yán)峻考驗(yàn)。新藥研發(fā)應(yīng)該準(zhǔn)確把握注冊(cè)審評(píng)的政策信息、國(guó)家基本藥物及醫(yī)療保險(xiǎn)目錄變動(dòng)、藥品集中采購(gòu)制度改革等，主動(dòng)順應(yīng)法規(guī)調(diào)整并積極防范政策風(fēng)險(xiǎn)。

比如，最為昂貴的專利生物藥顯現(xiàn)的政策風(fēng)險(xiǎn)?？焖侔l(fā)展的生物制藥技術(shù)使得生物藥在疾病治療中脫穎而出，全球暢銷藥品排行榜中的生物藥愈加多見(jiàn)，市場(chǎng)業(yè)績(jī)斐然，立普妥之后連續(xù)三年最暢銷的藥物即為年銷售額過(guò)百億美元的生物藥修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）。但由于每位患者使用專利生物藥的耗費(fèi)高達(dá)10萬(wàn)美元/年，而生物類似藥（biosimilar）即“生物仿制藥”卻有20%～30%的價(jià)格折扣，因此各國(guó)政府陸續(xù)出臺(tái)相關(guān)鼓勵(lì)政策，以促進(jìn)生物類似藥的研發(fā)。2013年，歐盟批準(zhǔn)了兩個(gè)類克（英夫利昔單抗）的生物類似藥Remsima和Inflectra，對(duì)生物藥發(fā)展方向具有標(biāo)志性意義；2014年，全球共有12個(gè)生物類似藥獲準(zhǔn)上市；2015年3月，諾華公司的Zarxio作為安進(jìn)公司抗腫瘤生物藥Neupogen（非格司亭）的生物類似藥首個(gè)在美國(guó)被FDA批準(zhǔn)上市，這對(duì)全球制藥業(yè)意味著一個(gè)重要拐點(diǎn)：專利生物藥已面臨生物類似藥的激烈競(jìng)爭(zhēng)。根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，僅針對(duì)修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）目前就有11個(gè)在研生物類似藥。有關(guān)2020年的銷售預(yù)測(cè)認(rèn)為，基于在歐洲市場(chǎng)面臨生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)，賽諾菲的來(lái)得時(shí)（甘精胰島素）銷量將下降9%；強(qiáng)生和默沙東的類克（英夫利昔單抗）銷量將下降5%；其余生物藥的市場(chǎng)份額也均有下降。

新藥研發(fā)的專利風(fēng)險(xiǎn)容易發(fā)生在兩個(gè)方面，一是在藥物創(chuàng)新過(guò)程中使用相關(guān)專利技術(shù)時(shí)未經(jīng)專利人許可，導(dǎo)致創(chuàng)新成果不具合法性；二是在藥物創(chuàng)新過(guò)程中未注意從知識(shí)產(chǎn)權(quán)的角度保護(hù)創(chuàng)新成果，被他人廉價(jià)使用或侵犯，導(dǎo)致新藥收益下降或損失。需要指出，專利與新藥并不一定相關(guān)，即化合物不等于藥物，有化合物專利并不代表能將其開(kāi)發(fā)成為上市新藥。

除了上述風(fēng)險(xiǎn)以外，新藥研發(fā)的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)等在這里不做贅述。新藥是高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，如果能夠充分認(rèn)識(shí)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)和規(guī)律，同時(shí)進(jìn)行科學(xué)有效的組織管理，對(duì)于同一項(xiàng)目可使成功率提高30%、周期縮短20%～60%、成本降低8%左右，因而可使新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

三、新藥研發(fā)的利益

盡管伴隨著無(wú)數(shù)的挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)，但新藥研發(fā)永恒的魅力觸發(fā)著科學(xué)家的激情。這源于人類對(duì)生命質(zhì)量的追求，也包含著勇于探索的科學(xué)精神和經(jīng)濟(jì)層面的因素。

新藥研發(fā)的最根本利益在于提升人類的生命水平和生存質(zhì)量。19世紀(jì)人類的平均壽命只有39～40歲；因?yàn)槿祟惿顮顩r的不斷改善，也因?yàn)閷?duì)疾病有了更好的診斷方法以及新藥應(yīng)用，至21世紀(jì)約增加了一倍，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)已達(dá)到80歲以上（表1-4）。創(chuàng)制藥物改變了疾病發(fā)展的自然過(guò)程，如抗生素、胰島素的發(fā)現(xiàn)和使用為延長(zhǎng)人類壽命作出了重要貢獻(xiàn)?？茖W(xué)家對(duì)人類基因組更多地了解和發(fā)掘后，便可以根據(jù)疾病遺傳機(jī)制設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)新藥，這將對(duì)以往治療沒(méi)有效果的人群起作用。預(yù)計(jì)在未來(lái)的50年內(nèi)，人類將攻克那些曾經(jīng)被認(rèn)為無(wú)法治愈的疾病。

新藥凸顯制藥企業(yè)經(jīng)濟(jì)利益最大化之所在。研究表明，20%的藥品能夠產(chǎn)生70%的利潤(rùn)；事實(shí)上，只有新藥才能達(dá)到這種令人瞠目的業(yè)績(jī)。受到專利保護(hù)的原研藥產(chǎn)生高額壟斷利潤(rùn)，是藥企最核心的競(jìng)爭(zhēng)力，并推動(dòng)其持續(xù)良性發(fā)展。按平均水平估算，一個(gè)成功的新藥年銷售額達(dá)10億～40億美元，利潤(rùn)可達(dá)銷售額的30%以上；而高度同質(zhì)化的仿制藥常引發(fā)惡性競(jìng)爭(zhēng)，只能獲得低微利潤(rùn)，難以產(chǎn)生穩(wěn)定的經(jīng)濟(jì)效益?？梢哉f(shuō)，沒(méi)有新藥開(kāi)發(fā)的藥企便有生存危機(jī)的隱憂。

統(tǒng)計(jì)資料顯示，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的利潤(rùn)位居各行業(yè)之首，在全球500強(qiáng)乃至50強(qiáng)中，醫(yī)藥企業(yè)占有相當(dāng)比例（表1-5）。究其原因，新藥對(duì)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的提升功不可沒(méi)。

國(guó)際上通常把年銷售額超過(guò)10億美元的品牌藥稱為“重磅炸彈”級(jí)藥物；其主要特點(diǎn)是針對(duì)常見(jiàn)病和多發(fā)病、適應(yīng)人群廣泛，引領(lǐng)國(guó)際主流藥品市場(chǎng)。顯然，“重磅炸彈”級(jí)藥物是衡量醫(yī)藥科技創(chuàng)新綜合實(shí)力的重要標(biāo)志，也是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主要盈利點(diǎn)。大型制藥公司為了維持其發(fā)展，每年都要推出2～3個(gè)“重磅炸彈”級(jí)新藥。

總體來(lái)看，新藥發(fā)明主要源于美國(guó)和英國(guó)的制藥公司，其次是瑞士、德國(guó)和日本。2017年6月，NMPA加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）。隨著國(guó)際化進(jìn)程的推進(jìn)，我國(guó)已建立一批實(shí)力相當(dāng)?shù)难芯繖C(jī)構(gòu)，培養(yǎng)了相關(guān)研究人員，每年申報(bào)新藥發(fā)明專利的數(shù)量在不斷增加，藥企逐步成為新藥研發(fā)的主體而漸入佳境?？梢云诖覈?guó)新藥創(chuàng)制必定在世界研發(fā)領(lǐng)域中占據(jù)應(yīng)有的位置。

思考題

1.簡(jiǎn)述新藥的定義和類型。

2.簡(jiǎn)述基因組藥物的含義和類型。

3.簡(jiǎn)述分子藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容。

4.簡(jiǎn)述新藥研發(fā)的基本特點(diǎn)。

5.簡(jiǎn)述新藥研發(fā)的基本過(guò)程。

6.簡(jiǎn)析新藥研發(fā)的政策風(fēng)險(xiǎn)。

7.新藥研究為何是一種特殊的科學(xué)研究？

8.生命科學(xué)研究對(duì)新藥研發(fā)有何重要作用？