1.3.3　配體-受體相互作用的物理學性質

分子間相互作用的強弱可以用分子間相互作用能U的大小來衡量，它是一個勢能量，為分子間距離r的函數。如圖1.8所示，它有一個在長程相互吸引的區域，其力為－U(r)/r。它在較近的范圍是排斥區，圖中rm是相應于能量最低點的分子間距離，σ表示分子間勢能為零的距離，ε表示吸引勢阱的深度。U(r)函數曲線的形式會因分子的不同而略有差異，但它們是具有共同特征的[12]。

分子間相互作用主要包括：離子或電荷基團、偶極子、誘導偶極子等之間的相互作用力，氫鍵力，疏水基團相互作用力及非鍵電子推斥力等，大多數分子間作用能在10kJ/mol以下，比通常的共價鍵鍵能小一、二個數量級，作用范圍約為0.3～0.5nm，其中，氫鍵、離子-偶極及偶極-偶極作用具有方向性，除氫鍵外，一般沒有飽和性。表1.1列出了幾種分子間相互作用能與分子間距離的函數關系。

1.3.3.1　van der Waals力

以上表1.1中作用能與1/r6成正比的三種作用力統稱van der Waals力。它是人們在研究氣體行為時，發現在氣相中分子之間存在吸引和排斥的作用，用van der Waals方程以校正實際氣體對理想氣體的偏離時提出來的。如果氣體占據的體積為V，氣體分子占據的體積為b，那么(V－b)為氣體中分子自由移動空間。分子間的吸引力使得氣體體積縮小，正比于密度平方，因此引入常數a來表征這一影響。

(V－b)＝RT

van der Waals力分為三種：

(1)靜電力或永久偶極相互作用力　極性分子有永久偶極矩，永久偶極矩間可以產生靜電作用使體系能量降低。理論計算得到這種靜電作用的平均能量為：

E靜＝－

式中，μ1和μ2是兩個相互作用分子的偶極矩；r是分子質心間的距離；k為Boltzmann常數；T為熱力學溫度；ε0為絕對介電常數。

由此可見，分子間靜電作用能隨分子的偶極矩增大而增大，對同類分子來說靜電作用能和偶極矩四次方成正比。當溫度升高時，破壞偶極子的取向，相互作用能降低，故它是和熱力學溫度T成反比的。

靜電相互作用的強度變化很大。對于像核酸這樣帶電多的分子，靜電相互作用在分子的識別和結合中起到非常重要的作用。然而，所有類型的配體-受體復合體在結合面上都表現出靜電的互補性[13](圖1.9)。這時，電荷分布要遠比分子的凈電荷重要。比如，帶同號凈電荷的兩個蛋白質分子仍能夠通過靜電互補的界面結合在一起。

(2)誘導力　即偶極子-誘導偶極子間作用力。非極性分子在極性分子偶極矩電場的影響下會發生“極化作用”，即電子云會發生變形，產生所謂“誘導偶極矩”。此“誘導偶極矩”和極性分子永久偶極矩間會產生吸引作用使能量降低。理論計算得兩個分子相互作用平均的誘導作用能為：

E誘＝－

式中，μ1是極性分子偶極矩；α2是被極化分子的極化率，它和分子的電子數目和電子云是否容易變形有關。

對于極性分子間相互作用而言，除靜電力之外，也有相互誘導的“極化作用”，產生“偶極偶極矩”使相互作用進一步加強。

(3)色散力　非極性分子間也有相互作用力的存在，稱為“色散力”，因為它的計算和光的色散作用有些類似而得名。它可以被看做是分子的“瞬間偶極矩” 相互作用的結果，即分子間雖然無偶極矩，但分子運動的瞬時狀態有偶極矩，這種“瞬時偶極矩”會誘導臨近分子也產生和它相吸引的“瞬時偶極矩”，反過來也一樣，這種相互作用便產生色散力。理論計算這種力的作用能是：

E色＝－

式中，I1，I2是兩個相互作用分子的電離能；α1，α2是兩個相互作用分子的極化率，對于同類分子間的作用，色散力和分子的極化率的平方成正比。

靜電力只存在極性分子之間；誘導力存在于極性分子之間及極性分子與非極性分子之間；色散力則無論是非極性分子還是極性分子之間都存在。

實驗表明，對大多數分子而言，色散力是主要的，表1.2列出一些分子的三種分子間作用力的分配情況。

1.3.3.2　電荷基團間的相互作用

電荷基團間的相互作用力又稱為鹽鍵，本質上是一種靜電作用力，由Coulomb定律可知，其作用能和基團間的距離成反比而與荷電荷數的數量成正比。例如RCOO－與NH之間的靜電作用。

1.3.3.3　非鍵電子推斥作用

非鍵電子推斥作用存在于一切基團之間，與Pauli斥力有關，是短程作用力。

1.3.3.4　次級鍵

次級鍵(secondary bond)是典型的強化學鍵和弱范德華作用之間的各種化學鍵的總稱。氫鍵(X—H┄Y)和沒有氫原子參加的(X┄Y)間弱化學鍵都屬于次級鍵。次級鍵可根據原子間的距離、核磁共振譜和光譜等實驗數據來確定?；瘜W反應過程中形成的過渡態正是以次級鍵為特征的中間體或活化絡合體。次級鍵在物質的結構和性質的研究以及生物體系中起著重大作用。

氫鍵X—H┄Y是由兩個電負性都很高的元素(例如F、O、N等)通過三中心四電子鍵形成的，其中X—H是極性鍵，由于X電負性高，氫原子相當于一個裸露的原子核，所以可以和另一個強電負性元素原子Y產生強烈的相互作用而形成氫鍵。氫鍵的鍵能較強，一般在40kJ/mol左右。

對于生物大分子的結構和相互作用來講，氫鍵是一個關鍵因素。在蛋白質分子中，氫鍵模式是二級結構的主要標志。在單個蛋白質分子中連接β-片層相鄰鏈上主鏈原子的氫鍵模式，同樣也會出現在兩個蛋白質分子延伸鏈的連接中[圖1.10(d)]。配體和受體間的氫鍵模式也會采取其他的排布方式(圖1.10)。

1.3.3.5　疏水效應

疏水效應是分子間相互作用的一個重要組成，它在分子識別過程中起著重要的作用。

分子間疏水效應是一個復雜的過程，它主要決定于熵效應。水由松散的動態的氫鍵網絡組成，當存在非極性分子時，水的氫鍵網絡會發生重排。為了保持氫鍵數目，水分子會在非極性溶質表面有序地形成籠狀排列。當受體分子和配體分子作用的時候(圖1.11)，非極性溶質受體表面的有序水被非極性底物所替代，這部分有序的水變成無序的水，引起熵增。

1.3.3.6　空間性質

按照鎖鑰模型，形狀互補對配體-受體結合及特異性來說是非常重要的。電子-電子排斥阻止了配體和受體的原子重合，所以，碰撞會導致大的能量懲罰。配體-受體相互作用研究中，這個能量懲罰模型通常由Lennard-Jones能量函數的第一項來描述。

ELJ＝∑－

這個能量是所有配體-受體原子對的能量和，同時也是每對原子間距離r的函數。

A＝0.5C(rL＋rR)6

式中，C由Slater-Kirkwood公式[14]給出，它取決于原子極化性和有效電子數；rL和rR分別為配體原子和受體原子的有效半徑。

Lennard-Jones能量函數中的吸引項描述的是由分散吸引引起的范德華作用。偶極誘導的相互作用依賴于r－6，盡管比推斥作用對距離的依賴要小，但它還屬于短程相互作用。

配體-受體結合過程包括配體-受體相互作用和水-水相互作用替代配體-水相互作用和受體-水相互作用。范德華作用是否有利于配體-受體的親和，依賴于配體-受體相對于與水分子作用的范德華作用的強度。由于這種平衡的存在，范德華作用對于結合親和度的貢獻會特別小。

然而，考慮空間互補性對于配體設計卻是很關鍵的。配體和受體結合界面上的真空凹穴在能量上是非常不利的，因為自然界“不喜歡”真空。另外，盡管范德華作用力很弱，但當配體-受體由于互補性而產生大面積接觸就會使它們的作用力總和與氫鍵甚至靜電作用相當。