全身麻醉主要包括四大要素：意識消失、反射抑制、鎮痛以及肌肉松弛，其中意識消失是最具特征性的表現之一，而意識消失可改變覺醒和認知狀態，通過探討全身麻醉與睡眠-覺醒環路的關系能深入地揭示全麻機制 ^［1］。睡眠是一種覺醒降低的狀態，而覺醒是由位于下丘腦、腦干以及基底前腦的核團被激活引起的。腦功能成像和腦電圖（electroencephalogram，EEG）研究發現，全身麻醉意識消失與深睡眠之間有一定的相似性 ^［2］。毀損覺醒系統的局部區域，如藍斑（locus caeruleus，LC）、結節乳頭狀核（tuberomammillary，TMN）以及基底前腦（basal forebrain，BF），可增強全身麻醉的效能 ^［3］。麻醉藥是怎樣介導和維持全身麻醉，這在藥理學和神經科學領域都是一個很重大的難題，通過進一步探討全身麻醉與睡眠-覺醒環路之間的關系能更加全面地解答此難題。此篇綜述主要討論全身麻醉與睡眠-覺醒環路的關系，并著重探討五大類靜脈麻醉藥的神經機制和分子作用靶點。

全身麻醉維持期的EEG在不同階段主要表現為四種模式。一期，即淺麻醉狀態，EEG以β波（13～30Hz）減少以及α波（8～12Hz）、δ波（0～4Hz）增多為特征性表現 ^［4］。二期，即中間狀態，EEG表現為β波減少以及α波、δ波增加，增加的α波和δ波類似于一期，且與三期出現的EEG模式有關 ^［4］。二期的EEG模式類似于三期，即non-REM睡眠（慢波睡眠）。三期處于麻醉程度較深的狀態，EEG以在α波和δ波之間散在分布平臺期為特征性表現，即暴發性抑制模式。隨著麻醉進一步加深，相繼出現α波所需的時間延長，且α波和β波的振幅降低。外科手術時麻醉深度通常維持在二期或三期。四期是全身麻醉最重要的狀態，EEG出現等電位（完全平坦）。在神經外科手術期間，丙泊酚麻醉時出現等電位EEG，這可起到大腦保護的作用。吸入麻醉藥（乙醚、異氟烷）和靜脈麻醉藥（戊巴比妥、丙泊酚）介導的深麻醉期間，海馬和額皮層的高頻率（70～ 100Hz）的γ波被抑制 ^［5］。

全身麻醉意識消失與慢波睡眠有一定的相似性。全身麻醉意識消失呈現特異的EEG模式，最常見的是隨著麻醉程度的加深，低頻率高振幅的波逐漸增多 ^［1］。睡眠周期可分為兩種狀態：快動眼（rapid-eye-movement，REM）睡眠和非快動眼（non-rapid-eye-movement，non-REM）睡眠，其中REM睡眠EEG表現為活躍的高頻率低振幅節律，而Non-REM睡眠EEG表現為較高振幅較低頻率的節律 ^［1］。覺醒狀態時，新皮層EEG呈現同步破壞的波形，稱之為低壓快波活動（low-voltage fastactivity，LVFA），包括高振幅的γ波（30～60Hz）。運動或活躍覺醒狀態的實驗動物，其海馬EEG呈現出高振幅的θ波（4～10Hz）和γ波（30～100Hz）。

下丘腦視前區腹外側核（ventrolateral preoptic，VLPO）是關鍵的促睡眠核團，VLPO的絕大部分是γ-氨基丁酸能（gamma-amino butyric acid，GABA）神經元，其中去甲腎上腺素抑制型［（noradrenaline-inhibited type，NA（-）］神經元是主要的促睡眠神經元 ^［6］。在慢波睡眠期間，VLPO內的GABA能神經元高表達c-Fos，且毀損雙側VLPO后導致慢波睡眠減少且覺醒增加 ^［7］。VLPO核團主要是抑制上行的覺醒環路引起non-REM睡眠，功能性毀損VLPO后覺醒時間延長，全身麻醉意識消失的能力降低 ^［7］。電生理研究提示，丙泊酚和異氟烷麻醉后VLPO的c-Fos活性增強，毀損VLPO后致丙泊酚和異氟烷致意識消失的效能降低，說明VLPO參與全身麻醉致意識消失過程 ^{［7，8］}。丙泊酚麻醉時，促睡眠的NA（-）神經元激活，NA（-）神經元釋放至促覺醒核團TMN的GABA增多，使得TMN釋放至皮層的谷氨酸減少，最終導致意識消失 ^［6］。

大腦內主要的促覺醒通路包括：乙酰膽堿能覺醒通路、組胺能覺醒通路、去甲腎上腺素能覺醒通路、多巴胺能覺醒通路和阿立新能覺醒通路，且促覺醒通路為麻醉復蘇提供了理論依據。

離體電生理研究提示，丙泊酚致意識消失過程中，乙酰膽堿能M1受體參與其中 ^［9］。TMN和LC是關鍵的促覺醒核團，其中TMN內主要是組胺能神經元，LC內主要是去甲腎上腺素能神經元 ^［7］。丙泊酚降低TMN神經元內c-Fos的表達，說明TMN神經元的活性被GABA能麻醉藥降低 ^［7］。另外，GABA _A受體阻滯劑gabazine注入TMN后，減少了丙泊酚致意識消失的持續時間 ^［3］；毀損TMN的組胺能神經元后，異氟烷麻醉導致的意識消失效應增強 ^［3］。光遺傳學研究提示，激活LC的去甲腎上腺素能神經元后，異氟烷麻醉的EEG被激活 ^［10］。右美托嘧啶抑制LC后，作用于內源性non-REM促睡眠通路發揮鎮靜作用 ^［11］。文獻報道，激活膽堿能覺醒通路和多巴胺覺醒通路后能使全麻動物從意識消失過程中蘇醒 ^［12］。相反，發作性嗜睡患者（缺乏阿立新能促覺醒神經元導致睡眠紊亂）相對于正常組而言，從全身麻醉復蘇的過程異常的緩慢，且缺乏阿立新能神經元的大鼠研究也得到相類似的結論 ^［13］。

改變覺醒的五大類靜脈麻醉藥：γ-氨基丁酸A型（gamma-amino butyric acid type A，GABA _A）受體激動劑，N-甲基天冬氨酸（N-methyl-d-aspartate，NMDA）受體拮抗劑，阿片受體激動劑，α2受體激動劑以及多巴胺（dopamine，DA）受體拮抗劑 ^［14］。

GABA _A受體激動劑類麻醉藥（丙泊酚、硫噴妥鈉和依托咪酯）有鎮靜和意識消失的作用，小劑量導致鎮靜，大劑量導致意識消失。從分子水平而言，GABA _A受體廣泛分布于中樞神經系統，是GABA能麻醉藥主要的分子作用靶點。全身麻醉導致GABA抑制性增強，使大片腦區失活，從而導致意識消失；丙泊酚可增強皮層GABA能的傳遞，增強覺醒中心的抑制性投射，從而導致意識消失 ^［1］。位于皮層的椎體神經元接受膽堿能，單胺能以及阿立新能覺醒通路的興奮性傳入，以及局部中間神經元的抑制性信號傳入 ^［14］。另外，電生理研究和功能磁共振成像研究為全身麻醉致意識消失的機制也提供了支持證據 ^［15-17］。

全麻誘導時，全麻藥物快速作用于呼吸中樞（腦橋、脊髓）和覺醒中樞（腦橋、中腦、下腦、基底前腦）的GABA能神經元。GABA能麻醉藥作用于腹側延髓控制呼吸的網絡的GABA _A型中間神經元后，可能導致窒息。丙泊酚導致肌肉松弛可能是由于丙泊酚作用于位于脊髓、腦橋網狀核和脊髓網狀核的GABA能環路，這些區域控制著抗重力肌 ^［1］。

NMDA受體是突觸后興奮性神經遞質谷氨酸離子型受體，氯胺酮優先與NMDA受體結合，產生激活的EEG模式 ^［1］。氯胺酮改變覺醒也是通過與抑制性GABA能中間神經元上的NMDA受體結合引起的。通過選擇性地下調GABA能的抑制性，氯胺酮去抑制椎體神經元，導致包含有眾多腦區異常的興奮從而改變覺醒狀態。在氯胺酮麻醉下，椎體神經元的活性增加也能解釋活躍的EEG模式、增加的大腦代謝率以及大腦血流量 ^［1］。

阿片類藥物（芬太尼、瑞芬太尼）的主要作用是鎮痛以及在全麻過程中用于維持意識消失的輔助用藥，其主要分子靶點是μ，κ和δ受體。因為抑制疼痛過程會導致覺醒降低，而阿片類藥物有鎮痛以及抗傷害性感受的作用。阿片類藥物還可通過抗膽堿能作用改變覺醒狀態。覺醒期間，背外側被蓋核（lateral dorsal tegmental nucleus，LDT）和腦橋腳被蓋核（peduculopontine tegmental nucleus，PPT）的乙酰膽堿能神經元激活腦橋旁正中網狀結構（medial pontine reticular formation，mPRF）和丘腦 ^［18］。mPRF釋放興奮性神經遞質谷氨酸輸入到丘腦后，丘腦傳遞興奮性信號至皮層；與此同時，BF釋放興奮性膽堿能信號至皮層 ^［19］。芬太尼通過降低mPRF的乙酰膽堿從而降低覺醒，而嗎啡通過抑制LDT、mPRF和BF神經元的活性從而降低覺醒 ^［18］。

右美托咪定是α2腎上腺素受體激動劑，有鎮靜催眠作用，但與GABA _A激動劑導致的鎮靜效應有所差異，應用右美托咪定的患者易喚醒且幾乎沒有呼吸抑制現象。行為學研究提示，右美托咪定主要作用于LC神經元上的α2受體改變覺醒狀態。研究提示，在覺醒期間，LC釋放去甲腎上腺素抑制性調節下丘腦的視前區（preoptic area，POA） ^［19］；LC還釋放腎上腺素興奮性調節BF，丘腦的板內核和皮層 ^［19］。POA神經元釋放GABA和加蘭肽抑制性調節上行的中腦覺醒中心、腦橋上部和下丘腦，因此抑制POA區域會導致覺醒 ^［19］。睡眠啟動后，LC被抑制，其釋放去甲腎上腺素抑制性調節POA末端，POA激活后，POA內GABA能神經元和加蘭肽神經元抑制上行覺醒中心 ^［20］，這可能是啟動non-REM睡眠的機制。右美托咪定導致LC釋放的去甲腎上腺素降低對POA去抑制。因此，去抑制的POA抑制上行覺醒通路，阻斷興奮性信號輸入至BF、丘腦的板內核和皮層，從而導致鎮靜 ^［13］。

DA拮抗劑（氟哌啶醇）可用于麻醉輔助藥，但單獨使用此類藥物來作為麻醉鎮靜效果是不夠的。DA受體主要可以分為兩大類：D1類（D1、D5），D2類（D2、D3、D4）。這五類DA受體都是7次跨膜的G-蛋白偶聯受體，D1受體通過激活G-蛋白后刺激了環狀腺苷酸復合物；相反，D2受體通過激活G蛋白抑制性調節導致抑制了環狀腺苷酸復合物形成，抑制鈣電流，激活受體門控性鉀通道。研究提示，激活DA覺醒通路會使動物從全麻過程中蘇醒，而抑制DA覺醒通路會延長全麻動物的蘇醒時間 ^［12］。因此，DA拮抗劑產生鎮靜效應與此相關。

本綜述主要概括了全身麻醉與睡眠-覺醒環路的關系，主要包括以下幾方面：全身麻醉意識消失與自然睡眠的EEG模式具有一定的相似性；全身麻醉意識消失時，促睡眠的VLPO神經元活性增加，而促覺醒的TMN和LC神經元活性降低；大腦內主要的促覺醒通路參與了全身麻醉復蘇過程。通過分析五類改變覺醒狀態的靜脈麻醉藥，總結了藥物的特異性神經環路和分子作用靶點。總而言之，通過探討全身麻醉意識消失與睡眠-覺醒環路之間的關系，能更深入地揭示全麻機制，為開發臨床新藥提供新思路。