臨床心胸外科麻醉中常會面臨肺通氣（V）或肺血流（Q）發生改變，從而會引起V/Q異常，影響患者氧合，這時機體為了適應肺通氣的改變會自動調節肺血流，導致急性缺氧性肺血管收縮（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）；而在一些老年肺血管病患者以及一些發紺型先天性心臟病患者也存在慢性缺氧所致的肺血管病變和肺動脈高壓，這種慢性缺氧導致HPV以肺動脈壓力持續升高和低氧血癥為主要病理特征，肺動脈壓力升高后，右心后負荷增高及缺氧酸中毒可直接抑制心肌的舒縮功能，產生右心室的損害，且隨著病情的發展，最終導致右心室肥厚、心律失常、心力衰竭等并發癥，危及患者生命。研究該類疾病發病機制、發生和發展對改善患者癥狀，延緩患者生命有重要意義。因此麻醉醫師了解HPV的發病發展情況，對圍手術期更好地管理患者有諸多益處。

HPV是一個重要的自身調節機制，它可以使低氧肺泡的血流減少而使較多血流轉移到通氣較好的肺泡，使通氣和血流更好的匹配，減少功能性分流。其主要機制為急性缺氧直接作用于肺血管平滑肌細胞膜上的Ca ²⁺通道，使Ca ²⁺內流增加。同時也作用于肺血管的內皮細胞，引起花生四烯酸的代謝產物增加，由之催化生成的三磷酸肌醇（inositol1，4，5-triphosphate，IP3）增加，以及縮血管物質和舒血管物質平衡改變，導致肺血管平滑肌收縮性短暫增強。

慢性缺氧肺血管也發生改變，人與動物無論是常壓慢性缺氧、還是低壓慢性缺氧均可降低HPV。平原人長期居住高原其肺血管對缺氧反應性降低；不同種系大鼠慢性缺氧后HPV也均有所降低且存在差異，其中Hilltop鼠較SD鼠更為明顯。但也有實驗表明慢性缺氧增強HPV，或者復氧數天后顯著增強HPV。這主要與實驗方法，包括動物年齡、缺氧程度、持續時間、恢復時間等不同有關。如有研究發現慢性缺氧可使成年鼠及老年鼠HPV下降，而幼鼠HPV增強。另外，慢性缺氧對HPV的影響還與其后發生的急性缺氧程度有關，Karamsetty等發現大鼠慢性缺氧2周后，肺血管對嚴重急性缺氧反應降低，而對較輕的缺氧反應則無明顯改變。然而在實際實驗中，由于精確控制急性缺氧程度較難，很難定量觀察肺血管對急性缺氧敏感性及反應性變化，因此往往造成實驗結果不一致。

慢性缺氧后肺血管對其他血管收縮劑和舒張劑的反應變化，文獻報道多有矛盾，多數表明它是增強的，如肺血管對KCl、血管緊張素Ⅱ（AgⅡ）、前列腺F2α（PGF2α）、去甲腎上腺素（NE）、血栓素A ₂（TXA ₂）、內皮縮血管肽-1（ET-1）、5-羥色胺（5-HT）等收縮反應增強，再如對鉀通道開放劑、心房利尿鈉多肽、ACh的舒張反應增強。但也有不少實驗得出相反結論，如有報道慢性缺氧可降低肺血管對KCl、NE、去氧腎上腺素（PE）的收縮反應及對ACh舒張反應，不影響對AgⅡ、一氧化氮（NO）的反應性等。分析這些實驗結果時應注意以下問題：①慢性缺氧時間、程度的差異；②動物種屬差異；③離體灌流肺實驗與肺動脈環實驗結果的差異；④離體肺動脈環實驗時應注意不同節段動脈間以及動、靜脈間存在很大差異，同時還應注意肺血管基礎張力對實驗結果的影響。有資料顯示在較高前負荷時慢性缺氧動物肺血管對高鉀敏感性高于常氧動物，而在較低前負荷時則無此改變；⑤應注意慢性缺氧可增加肺血管重量。

急性缺氧引起肺血管收縮取決于三個環節：①缺氧對血管平滑肌的直接作用，引起細胞膜去極化，導致Ca ²⁺跨膜內流增加，引起血管收縮；②缺氧間接地通過神經、體液因素作用于血管引起收縮反應；③血管平滑肌的收縮性。慢性缺氧降低HPV機制尚未完全弄清，可能是由于上述三個環節均發生改變所致，另外還有一些肺微血管方面的調節。

肺血管平滑肌的收縮起始于細胞膜興奮導致胞內游離鈣離子濃度的升高。近年提出肺動脈平滑肌細胞可通過膜上鉀離子通道蛋白感受缺氧刺激，引起膜電位降低，從而導致電壓依賴性鈣離子通道的開放，使胞質內鈣離子濃度升高，細胞收縮。肺動脈平滑肌細胞依據其缺氧后細胞形態、電生理反應、血管相對分布等特征可分為三型①缺氧敏感型；②缺氧不敏感型；③混合型。缺氧時這些蛋白通道的開放是不同的，而這些蛋白通道常與縫隙連接的改變有關。

　HPV是內皮依賴性的，急性缺氧時內皮細胞能產生多種縮血管因子如ET、TXA ₂等，也可產生多種舒血管因子如NO、前列素I ₂（PGI ₂）、內皮衍生性超極化因子（EDHF）等，內皮對HPV的影響是這些因子綜合作用的結果。在HPV過程中肺血管內皮細胞綜合效應是介導作用，因為絕大多數實驗表明去內皮可使HPV減弱。慢性缺氧可使肺血管內皮細胞水腫變性，內皮細胞與其下基質分離，血管內皮依賴性舒張反應明顯降低。肺血管內皮細胞結構和功能受損可使其介導作用降低從而降低HPV。有研究發現：肺血管內皮細胞功能與HPV呈顯著平行關系，慢性缺氧使前者明顯受損，后者也明顯降低，如缺氧后復氧一天，兩者可同時恢復正常。

NO能直接松弛血管平滑肌產生明顯舒血管效應，在HPV過程中起調節作用。慢性缺氧可使肺血管收縮、張力增加，刺激內皮細胞一氧化氮合酶（NOS）酶基因表達，NO生成增多，從而對HPV調節作用加強。

前列腺素是由花生四烯酸通過環氧合酶（COX）途徑生成，包含縮血管物質如PGF2α、TXA ₂，和舒血管物質如PGE1和PGI ₂。用吲哚美辛等環氧合酶抑制劑可增強HPV，說明低氧時主要是擴血管性前列腺素分泌增加，即前列腺素在HPV中起調節作用。慢性缺氧對前列腺素的影響研究較多，一般認為慢性缺氧可刺激前列腺素生成，使其對HPV的調節作用增強。慢性缺氧48小時可使豬肺動脈內皮細胞COX基因表達增加，PGI ₂生成增多。COX有兩個同工酶：COX-1在機體為組成性表達，而COX-2的表達可為多種因素（包括缺氧）所誘導，為即刻早期基因。慢性缺氧不影響COX-1但可增加COX-2基因表達，其機制可能是缺氧誘導了缺氧誘導因子-1的生成，后者再與COX-2基因調控序列結合啟動轉錄所致（此結合的部位可能是紅細胞3’端增強子或類似序列）。

慢性缺氧可使神經、體液因素對HPV所起的介導作用降低，如交感神經的作用，急性缺氧時交感神經興奮可通過肺血管的腎上腺素α受體引起血管收縮，慢性缺氧可使α受體功能下調，從而使其介導作用減弱，降低HPV。再如慢性缺氧可使H ₁受體功能下調，H ₂受體功能上調，使組胺由縮血管作用轉變為擴血管作用進而降低HPV。

缺氧導致肺微血管內皮細胞（EC）損傷，結構改變，影響EC代謝和分泌血管舒縮物質的平衡，組織損傷時縫隙連接蛋白的表達和分布是可變的。微血管內皮細胞間的連接方式主要有黏附連接、緊密連接、縫隙連接和韌帶連接，這些連接方式的動態變化構成了血管通透性調控的基礎，即根據不同的功能要求，微血管內皮細胞能夠快速改變細胞間連接的構型，允許血漿成分和循環的血細胞通過。近年來研究發現肺動脈HPV是內皮依賴性，在缺氧時內皮細胞的糖酵解和肌內皮縫隙連接（myoendothelial junction）發生改變，導致內皮細胞及時地控制平滑肌的增殖及其收縮。研究發現縫隙連接（gap junctions，GJ）連接著肺內皮細胞與肺血管平滑肌細胞，在肺血管內皮細胞功能改變，肺血管重建和肺動脈高壓方面發揮著重要的作用。但目前對肺血管內皮縫隙連接蛋白（connexin）的表達認識仍然不足。完整的血管內皮功能依賴多種信號轉導機制，包括細胞與細胞之間通過縫隙連接的直接交流。縫隙連接蛋白在肺內皮細胞上表達主要包括connexin37，connexin40，和connexin43 （Cx37，Cx40和Cx43），這些不同的縫隙連接蛋白亞型在血管內皮細胞和血管平滑肌細胞上都有表達。縫隙連接存在于內皮細胞之間，內皮細胞與平滑肌細胞之間，平滑肌細胞之間，而且縫隙連接可以讓ATP，IP3/Ca ²⁺，cAMP，cGMP等第二信使通過。縫隙連接的改變會影響血管的收縮和舒張。在HPV中這些縫隙連接蛋白改變的機制還未闡明，當組織損傷時縫隙連接蛋白的表達和分布是可變的。縫隙連接在肺血管內皮發生重構，特別是縫隙連接蛋白Cx40、Cx43和Cx37在肺小動脈中層平滑肌細胞間和內皮細胞間的表達變化，影響著肺血管的收縮。在HPV時，微血管內皮細胞正常結構的損傷使其屏障功能喪失，縫隙連接主要通過縫隙連接蛋白的改變，調節內皮完整性，引起血管的通透性升高，導致組織水腫和其他的病理改變。因此縫隙連接蛋白與HPV有密切關系。

目前已有文獻報道阿片類鎮痛藥對中樞神經元縫隙連接蛋白有一定影響，大部分研究為麻醉藥物對縫隙連接蛋白Cx43的影響，主要集中在麻醉藥物對中樞神經系統的縫隙連接蛋白和心肌細胞的縫隙連接蛋白的影響，其中七氟烷對離體心肌細胞Cx43的影響為保護作用。Cx43在肺泡上皮和肺血管內皮細胞高表達，在多種肺損傷的病理過程中起重要作用。Cx43的表達和功能受多種因素的調節，絲裂原激活的蛋白激酶（MAPKs）是主要的調節途徑。

研究發現丙泊酚劑量依賴性抑制鼠肺動脈環的HPV反應，其可能機制是丙泊酚對于肺動脈平滑肌細胞內鈣的敏感性、內鈣釋放以及多種鈣離子通道的抑制作用。對其與縫隙連接蛋白的相關性尚缺乏研究。其他麻醉藥物對縫隙連接蛋白的影響還有待于進一步研究，麻醉藥物通過改變縫隙連接蛋白來改變HPV，從而改善患者的心肺功能狀態需要不斷的有研究證實。

綜上所述，慢性缺氧可降低HPV反應，其機制尚未完全清楚，可能與慢性缺氧鈍化細胞膜對氧的感受，降低平滑肌的收縮性，以及HPV過程中神經體液因素的介導作用減弱，調節作用加強等有關。縫隙連接蛋白在慢性HPV中起重要作用，因此有必要在這方面進行深入細致的研究，以加深人們對這種疾病的進一步認識和找尋新的治療靶點。