急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是指由于某些直接因素如肺炎、誤吸，或間接因素如膿毒癥、嚴重創傷等打擊后，引起肺微血管通透性增加、炎癥細胞大量浸潤，以彌漫性肺間質和肺泡水腫為主要病理改變、頑固性呼吸窘迫和進行性低氧血癥為主要臨床表現的常見呼吸系統危重癥。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是ALI的晚期表現 ^［1］。

流行病學研究資料顯示美國每年約19萬人發生ALI/ ARDS，死亡人數高達7. 5萬 ^［2］，ALI已成為全球臨床醫師和研究人員面臨的亟待解決的難題。ALI的病因和發病機制復雜，其中膿毒癥是ALI/ARDS的最主要原因。研究資料顯示46%的直接肺損傷和33%的間接肺損傷是由膿毒癥引起，膿毒癥引發的ALI的死亡率約占ALI/ARDS總死亡率的50% ^［3］。因此，加強對膿毒癥致肺損傷的受體和信號通路機制研究，對ALI的防治具有重要意義。

目前研究已表明，Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）在調節ALI后的炎癥和修復機制方面扮演著重要的角色，尤其是TLR2和TLR4，可通過由Toll樣受體依賴的NF-κB通路和干擾素調節因子的激活以及其后的轉錄表達調控，繼而產生高水平的前炎癥介質和低水平的抗炎癥分子，最終導致ALI的發生 ^［4］。近期研究發現一些非Toll樣受體信號通路在膿毒癥致肺損傷的發生發展中也可發揮重要作用。本文將系統闡述包括離子通道受體、G蛋白偶聯受體、核受體和免疫球蛋白超家族在內的非Toll樣受體信號通路在膿毒癥致肺損傷中的研究進展。

離子通道型受體以自身為離子通道，接受其化學配體控制將化學信號轉變為電信號，繼而完成信號轉導，影響細胞功能。

TRPM通道是位于細胞膜上的陽離子通道家族，屬于瞬時受體電位TRP（transient receptor potential，TRP）通道超家族的一員。TRPM家族包含8個成員：TRPM1～TRPM8，在體內分布廣泛，蛋白結構由6個跨膜片段和胞內N-/C-殘端結構域組成，TRPM蛋白氨基端結構域高度保守，各成員之間具有高度同源性。TRPM2和TRPM6/7蛋白C-端結構域具有酶活性而被稱為“通道酶” ^［5］。研究表明TRPM蛋白通過聚合為四聚體形成離子孔道，從而發揮離子通道受體功能 ^［6］。

TRPM2可表達在包括固有免疫細胞（如樹突樣細胞、單核/巨噬細胞）和適應性免疫細胞（如T細胞、B細胞）在內的多種細胞表面 ^［7］，并通過C-端具有焦磷酸酶活性的Nudix樣區域與腺苷二磷酸核糖（adenosine diphosphate ribose，ADPR）結合而維持其關閉狀態。TRPM2受體與炎癥免疫反應密切相關。研究發現，TRPM2是氧化應激誘導NLP3炎性體活化過程的關鍵因子 ^［8］。此外，脂多糖（LPS）誘導TRPM2 ^-/-小鼠炎癥后，與野生型小鼠相比，其肺組織中促炎轉錄因子NF-κB表達增多、炎性細胞浸潤增加和肺水腫嚴重程度增強 ^［9］，故推斷TRPM2對肺組織具有保護作用。新近研究發現，TRPM2還可通過調節血紅素氧合酶-1 （HO-1）的表達調控膿毒癥細菌清除過程繼而發揮其保護作用 ^［10］。

P2受體即胞外核苷酸受體，包括P2X 和P2Y兩個家族。P2X家族是一類非選擇性的配體門控離子通道，包含P2X1至P2X7七個亞型，主要表達在包括Ⅰ型肺泡上皮細胞、肺內皮細胞和定居型免疫細胞在內的多種細胞胞膜上。P2X受體家族具有相同的結構特征，即兩個跨膜結構域、一個細胞外環和位于細胞內的C末端和N末端。ATP是其天然配體，胞外ATP與P2X受體結合后開放離子通道，導致Na ⁺、Ca ²⁺內流和K ⁺外流 ^［11］。P2X7以寡聚體方式分布在細胞膜上，其在單核細胞的表達量是淋巴細胞的4～5倍，且隨著單核細胞向巨噬細胞的分化，細胞表面的受體數量增多 ^［12］。P2X7因其下游信號通路耦合到促炎級聯反應，尤其是它在單核細胞和巨噬細胞中的重要作用，而得到廣泛關注。研究表明，P2X7受體的活化可觸發SAPK信號通路的強烈激活 ^［13］，還可調節巨噬細胞和樹突樣細胞的凋亡，肺部相關免疫反應以及LPS誘導后巨噬細胞促炎因子的產生 ^［14］。研究顯示，LPS刺激雖然增加了野生型和P2X7-/-小鼠肺實質中F4/80巨噬細胞數，但在P2X7-/-小鼠中這些細胞并未被激活，且對P2X7-/-小鼠的肺功能和結構重塑無影響 ^［15］，故認為P2X7受體在巨噬細胞活化中具有一定作用。新近研究表明，P2X7的激活可刺激糖原合酶-3β及蛋白酶體繼而抑制Wnt/β-catenin信號通路的抑制，導致Ⅰ型肺泡上皮細胞的死亡，故Wnt激動劑（Wnt3a）或P2X7抑制劑可減少Ⅰ型肺泡上皮細胞（AECI）死亡，限制ALI的嚴重程度 ^［16］。綜上所述，P2X7抑制劑或許可成為防治膿毒癥致肺損傷的有效抗炎藥物，但仍需要進一步臨床試驗解決其有效性、副作用及最佳劑量等問題。

G蛋白偶聯型受體是與GTP結合蛋白三聚體偶聯的單體蛋白，與配體結合可激活所偶聯的G蛋白，啟動信號轉導通路并導致各種生物效應。其氨基端位于胞外側，羧基端位于胞內側，且反復跨膜七次，故也可稱為七次跨膜受體。近年來，其中成員1-磷酸鞘氨醇受體備受關注。

受體S1P受體屬于G蛋白偶聯受體，包括S1P1至S1P5五個成員，在體內廣泛表達，不同細胞類型中表達水平差異較大，其中S1P1和S1P5與Gi蛋白偶聯，SlP2可與所有G蛋白偶聯，S1P3可與Gi、Gq和G _l2/13偶聯，S1P4可激活Gi和G ₁₂但不能激活G _s或G _q/11 ^［17］，故血漿中S1P可以通過不同受體干預靶細胞多種生物學過程 ^［18］。研究顯示，S1P可誘導全身外周血淋巴細胞螯合到二級淋巴器官中，繼而產生免疫抑制作用。高滲透性肺水腫是ALI的首要病理生理特征，研究表明，在LPS誘導肺損傷小鼠模型中，S1P與相關受體結合后可顯著增強肺上皮細胞的完整性及血管內皮的屏障功能，并抑制血管的通透性和肺泡水腫，同時應用S1P 或S1P類似物FTY720可顯著降低該模型小鼠的肺血管滲漏和炎癥程度。此外，有研究顯示，S1P缺陷可對LPS誘導的ALI起保護作用 ^［19］，小鼠氣管內滴注LPS后S1P裂解酶（S1P lyase，S1PL）表達增加，肺組織中S1P水平降低，而胞內合成的S1P可減輕ALI ^［20］。

核受體是一類配體激活的轉錄因子超家族，可分為類固醇激素受體、非類固醇激素受體和孤兒核受體三類。核受體廣泛分布于體內，可與特定基因上的應答元件結合，調控其表達，從而在細胞的生長、分化和凋亡等生物學過程中發揮重要調節作用。

NR4A屬于孤兒核受體亞家族，包括NR4A1（Nur77/TR3）、NR4A2（Nurr1）、NR4A3（NOR1）三種亞型，表達在包括血管細胞，炎性細胞在內的多種細胞胞內。NR4A核受體結構與其他核受體相似，包括A/B、C、D、E、F五個區域，其中A/B區是至少包含一種配體非依賴性的轉錄激活域（AF-1）；C區是高度保守的DNA結合區；D區是鉸鏈區、E區是配體結合區；F區高度可變，但功能尚不明確。在膿毒癥中，肺巨噬細胞可通過模式識別受體識別各種內外源的感染/損傷分子，活化并啟動胞內信號級聯反應，合成和釋放多種炎癥因子、趨化因子，繼而進一步募集中性粒細胞擴大炎癥反應，導致肺損傷 ^［21］。新近研究表明，NR4A核受體組成性表達于巨噬細胞，作為早期反應基因，可被細菌成分和炎癥因子快速誘導表達，以非配體依賴性轉錄因子的形式調節巨噬細胞的極化和炎癥免疫功能 ^［22］。研究顯示，NF-κB信號通路是巨噬細胞中的NR4A核受體誘導性表達的主要調節者 ^［23］。已有研究表明，NR4A核受體在癌癥和動脈粥樣硬化等疾病中通過調節巨噬細胞的極化繼而調控其炎癥免疫功能的過程中起重要作用。然而，肺巨噬細胞中的NR4A核受體在膿毒癥致肺損傷中能否同樣介導肺巨噬細胞極化，調節肺組織炎癥發應，繼而成為防治膿毒癥致肺損傷的新靶點，還需要進一步的研究證實。

PPARs屬細胞核激素受體超家族成員，可分為PPAR-α、PPAR-β（PPAR-δ或NUC-1）和PPAR-γ 3種亞型，且三者在組織中的分布和表達不盡相同 ^［24］。PPAR-α在肺泡巨噬細胞中有一定表達，PPAR-γ表達于脂肪細胞、單核細胞和巨噬細胞、肺泡及呼吸道上皮細胞和血管內皮細胞等。PPAR-α激活后可抑制機體炎性細胞（單核/巨噬細胞和中性粒細胞）的活性，減少趨化因子或促炎因子的釋放 ^［25］。研究顯示在LPS誘導呼吸道炎癥的PPAR-α剔除小鼠模型中，肺泡灌洗液中有大量中性粒細胞和巨噬細胞，而PPAR-α激活后肺臟中單核和中性粒細胞的浸潤減少，且它還可抑制NF-κB路徑，故PPAR-α 在ALI/ARDS中起保護作用 ^［26］。PPAR-γ是一種配體激活轉錄因子，其異源二聚體與維A酸X受體結合到基因啟動子過氧化物酶體增殖反應元件上。PPAR-γ配體的激活與IκB激酶復合物的減少、JNK的激活、STAT和NF-κB及激活蛋白酶l的減少相關。已有研究表明PPAR-β/δ在炎癥性疾病中具有保護作用，近期的研究證明，PPAR-β/δ可通過抑制過度炎癥對ALI起保護作用 ^［27］。總之，PPAR作為一種配體依賴的核受體轉錄因子，可作用于炎性信號轉導的多個途徑，抑制細胞因子/趨化因子/黏附因子的產生，具有抗炎作用 ^［28］，可減輕組織損傷，對ALI也有一定的保護作用。因此，隨著對PPAR研究的深入，PPAR及其配體將可能成為ALI一種新的有效治療手段。

免疫球蛋白超家族即分子結構中含有免疫球蛋白（Ig）樣結構域的蛋白質分子，是參與細胞間相互識別、相互作用的黏附分子。

TREM是Bouchon于2000年首先發現的新型免疫球蛋白超家族受體 ^［29］。TREM主要以膜型受體和可溶型受體兩種形式存在，膜型受體包括TREM-1、TREM-2、TREM-3、TREM樣受體-1（TREM like receptor-1，TLT-1）、TLT-2及TLT-4；可溶型受體包括sTREM-1、sTREM-2和sTLT-1。TREM蛋白在固有免疫和適應性免疫中發揮重要作用，其中TREM-1具有促炎作用，可放大機體的免疫反應；TREM-2具有抑炎作用，被認為是負性調節因子 ^［30］。

TREM-1以膜表面TREM-1和可溶性sTREM-1兩種形式選擇性表達于中性粒細胞，CD14 ⁺單核/巨噬細胞等固有免疫的效應細胞上，在正常組織中也可選擇性表達于肺泡巨噬細胞上 ^［31］。TREM-1由三部分組成：①含194個氨基酸殘基的胞外域；②9個氨基酸的跨膜域；③5個氨基酸的胞質尾，不含信號域。TREM-1和其配體結合，跨膜區的賴氨酸殘基可與接頭蛋白DAP12跨膜區內的天冬氨酸相偶聯，通過DAP12胞漿區中的免疫受體酪氨酸活化基序（immune-receptor tyrosine-based activation motif，ITAM）來傳遞活化信號 ^［31］。一旦ITAM中的酪氨酸被磷酸化，即可與酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SyK）的SH2結構域相結合觸發下游信號轉導。SyK可使CBL和生長因子受體結合蛋白2（GRB-2）磷酸化，繼而分別激活PI3K及ERK信號轉導途徑，引起胞內Ca ²⁺的動員，同時ELK-1、NFAT、AP-1和NF-κB等轉錄因子活化，轉錄編碼促炎因子和細胞表面分子的基因，最終導致細胞分泌促炎因子并表達細胞表面分子 ^［32］。

TREM-2由胞外免疫球蛋白樣結構域、跨膜結構域和胞質部分，其中胞質部分與DAP12結合，起到信號轉導功能。TREM-2是一種主動免疫抑制性受體，可誘導趨化因子的表達，并可調節樹突狀細胞功能；抑制TLR配體對巨噬細胞的激活；促進骨髓來源的巨噬細胞對細菌的吞噬，故其可能在調控并改善嚴重膿毒癥中發揮重要作用。新近研究表明，回輸TREM-2過表達的骨髓髓系細胞可以提高盲腸結扎穿孔（cecal ligation puncture，CLP）膿毒癥小鼠模型的生存率，并可以改善膿毒癥導致的器官損傷 ^［33］。

NOD樣受體是一類含有核苷酸結合寡聚域（nucleotide-binding oligomerzation domain，NOD）的蛋白質家族，NLRs家族由至少23種胞內模式識別分子（pattern-recognition receptors，PRRs）組成，廣泛存在于人類細胞的胞漿內。NLRs結構包括：①中央的核苷酸結合寡聚化區域（NACHT），是NLRs家族共有結構，對NLRs的寡聚化和活化非常重要；②N末端效應結合區域，即N-末端蛋白-蛋白相互作用的結構域，如半胱氨酸蛋白酶激活和募集結構域（caspase activation and recruitment domain，CARD）；③C末端富含亮氨酸的重復序列（LRRs），可識別受體 ^［34］。根據N端結構，NLRs可分為以下5類：NODs，NALPs，IPAF，NAIPs，CIITA。其中NODs和IPAF包含CARD受體結構域，而NALPs含有PYD結構域，NAIPs擁有BIR結構域。NLRs可識別胞內危險信號分子，包括對胞內菌的識別，NLRs識別相應配體之后能夠激化Caspase-1和NF-κB、MAPK信號途徑，促進促炎因子的產生，從而啟動固有免疫和獲得性免疫 ^［35］。

NOD1和NOD2首先被報道具有作為模式識別受體（Pattern Recognition Receptor，PRRs）識別肽聚糖（peptidoglycan，PGN）衍生肽的功能。NOD1能夠特異性地識別G-細胞壁肽聚糖中的二氨基庚二酸（-DAP），而NOD2可特異性識別G-和G+的胞壁酸二肽 ^［36］。

NOD1和NOD2在識別相應的配體之后，通過自身聚合形成二聚體，并以其CARD結構募集具有同樣CARD結構的RICK分子，活化的RICK能夠直接結合IKKγ，激化的IKKγ能夠催化它的輔酶，并使IKKα和IKKβ激活，進而形成活化的IKK。IKK能夠使NF-κB的抑制因子IκB磷酸化，最后導致NF-κB被激活而進入到胞核中，啟動相應的基因轉錄 ^［37］。活化的NOD1和NOD2也可始動促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信號途徑導致p38和ERK的活化。此外，NOD1信號通路還可活化JNK信號通路 ^［38］。NOD1、NOD2通過激活NF-κB、MAPK和JNK信號通路導致細胞產生多種包括IL-6/ 8、CXCL1/2、CCL2/5在內的促炎細胞因子和趨化因子，加劇了肺組織損傷。

NALP3是組成NALP3炎性體的核心蛋白，是NLRs家族成員之一。它能迅速識別各種外源性微生物以及內源性危險信號，始動NALP3炎性體的組裝，激活NALP3炎性體，使pro-caspase-1自身酶解生成具有生物活性的caspase-1。caspase-1的活化則進一步促使pro-IL-1β加工為成熟的有生物活性的IL-1β并被分泌到胞外。IL-1β進一步激活IL-1受體復合物，誘導多種與炎癥級聯反應相關的細胞因子的表達及活化，產生相應的炎癥免疫應答反應 ^［39］，導致肺泡上皮通透性增加，促進ALI病程晚期的組織修復以及肺纖維化病變。

ALI/ARDS具有較高發病率和死亡率，其中膿毒癥是引起或導致ALI/ARDS的最主要因素。在膿毒癥并發的多器官損傷中，肺臟是最易受損的器官 ^［40］。完善膿毒癥致肺損傷的發病機制，明確其發生發展的病理生理過程將為其預警和診治提供分子靶向，闡述非Toll樣受體在膿毒癥致ALI/ARDS發病和防治中的作用，將是該領域研究的學者們要引以重視的方向。