電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channels，VGSCs）由一個α亞基和一個或多個β亞基組成的含2016個氨基酸的跨膜糖蛋白 ^［1］。它由4個同源跨膜結構域（DI～DIV）組成，每個結構域由6個跨膜片段組成，是參與動作電位產生及傳播的重要成分，在心肌細胞的同步去極化及啟動興奮收縮中起著關鍵作用。

早期普遍認為電壓門控鈉離子通道主要參與動作電位0相去極化的快速鈉離子內流的形成，開放的鈉通道在1～3ms內自發快速失活，不再有鈉離子經該通道流入細胞，直到下一個刺激造成的動作電位的產生。直到1975年，Dubois和Bergman ^［2］在蛙的郎飛氏結發現了一個持續存在的電流，該電流對河豚毒素敏感。之后更多的研究證實了該電流的存在，且隨著研究的深入，更多的證據顯示該電流對心肌的影響，可能不亞于快鈉通道對心肌的作用，并逐漸將其命名為延遲鈉電流（late I _Na）。

正常心肌細胞的內源性延遲鈉電流非常小，僅為峰鈉流的1%左右。但作為動作電位復極化的平臺期重要的內向離子流之一，其發揮著至關重要的作用。延遲鈉電流的微小變化就會影響動作電位，使機體產生各種生理病理變化。目前人們已經發現延遲鈉電流與很多疾病的發生和發展有著密切的關系，并可能成為這些疾病預防與治療的重要靶點。

心肌延遲鈉電流可以在胞膜去極化后10～100毫秒時被記錄到，其對河豚毒素敏感 ^［3］，其產生機制尚不十分明確。最早，Kiyosue ^［4］等人通過對豬心室肌細胞的研究提出延遲性鈉電流的產生依賴于一些散在的鈉離子通道在細胞復極過程中延遲性的開放，并提出“爆發式開放”（burst mode）可能是其產生的主要機制。此觀點已被普遍接受。隨后的研究發現，鈉離子通道可在細胞復極過程中改變其構象 ^［5］，這可能是導致其未能完全失活，以“爆發式”再開放，形成一個持續的細胞內向電流的重要基礎。但是，延遲性鈉電流產生的門控通道非常復雜，其具體機制尚不十分明確。

目前關于延遲鈉電流產生的物質基礎主要存在兩種觀點：一種觀點認為，電壓門控鈉離子通道可能具有多樣性，心肌表達的Nav1. 5可能還有其他同種表型的存在，而這可能是產生延遲鈉電流的基礎。因為產生延遲鈉電流時，不僅有散在開放的鈉離子通道，還有呈“爆發式開放”（burst mode）的鈉離子通道，這種現象在動作電位去極化過程中并未觀察到 ^［6］。然而，在轉染的只表達Nav1. 5的HEK293細胞系中，并未觀察到其他鈉通道亞型的存在，但確可檢測到延遲鈉電流的產生，且其具有心肌細胞延遲性鈉流所有的門控特性 ^［7］。另一種觀點認為延遲鈉電流的產生可能與去極化鈉流具有相同的分子機制，病理情況下延遲鈉電流的增加可能反映了電壓門控鈉離子通道的異常。

此外，有研究顯示，心肌鈉離子通道的組成成分對延遲鈉電流也有影響。心肌鈉離子通道β1亞基可減慢鈉離子通道的失活，增加延遲鈉電流，但是β2亞基無此作用，而β3亞基卻有與之相反的作用，它可以促進鈉離子通道失活，減少延遲鈉電流 ^［8］。這些均說明，心肌鈉離子通道的輔助亞基對于維持其正常的電生理功能可能具有重要的作用。但是，目前尚不清楚一些病理過程所導致的延遲鈉電流的改變是否與這些輔助亞基有關，有賴于進一步的研究。

延遲鈉電流的改變可影響動作電位，造成心肌結構和功能的異常。最早關于延遲鈉電流的研究主要集中于先天性的SCN5A基因突變。心肌內鈉離子通道基因SCN5A很多突變型，如N1325S，R814W等，均可影響延遲鈉電流。

先天性的長QT（LQT）綜合征是較早發現的有臨床表型的延遲鈉電流增加的SCN5A突變型。其中N1325S是發現于LQT3型患者中的一種基因突變型 ^［9］，主要表現為延遲鈉電流增加，心室復極延遲，動作電位時程延長，引發尖端扭轉型室速（TdP），臨床表現為暈厥，癲癇等，常導致猝死。TUNEL檢測發現表達該突變型基因的小鼠的心肌凋亡增加 ^［10］。其機制可能是：通過激活caspases3和caspases9促進線粒體通路的心肌細胞凋亡 ^［10］；另外，也可能是由于延遲鈉電流的增加，使鈉/鈣交換增加，引起細胞內鈣超載，加速心肌凋亡和壞死的發生，最終導致心肌結構和舒縮功能異常。

然而，SCN5A的另一種突變型，R814W，雖然也可使延遲鈉電流增加，但卻與N1325S有不同的臨床表現，其大多為擴張型心肌病，房顫，不連續性室速等。說明不同的基因型均能導致延遲鈉電流增加，但對心肌可能有不同的作用機制，同時也說明心肌延遲鈉電流可能受到多基因的調節，不同基因對延遲鈉電流的影響可能對心肌結構和（或）功能具有不同的作用。

近幾年研究顯示，不僅僅是先天性的基因突變導致的心肌缺陷，許多后天獲得性的心肌損害，如心肌缺血缺氧、心肌梗死、心肌肥大及各種原因造成的心衰等均可有延遲鈉電流的改變 ^{［11，12］}。說明無論是先天性因素，還是后天獲得性因素所導致的延遲鈉電流的增加，均可造成心肌結構和功能異常。

目前研究認為各種病理過程導致延遲鈉電流的增加可能是由于病理過程促進了動作電位復極過程中電壓門控鈉離子通道的“爆發式開放”，改變了細胞內鈉離子和鈣離子的濃度，影響心肌細胞的功能。增加的延遲鈉電流，可使心肌細胞內鈉離子濃度升高，增強鈉-鈣交換，使舒張性細胞內鈣離子濃度（diastolic［Ca ²⁺］）增加，同時也可激活細胞內活性氧自由基。舒張性鈣離子增加可導致線粒體鈣超載，使心肌舒縮功能受限，增加氧耗同時影響血液運輸和氧的供應，導致心肌重塑及功能失常 ^［13-15］。另外，細胞內鈣離子是啟動心肌肥厚轉錄起始的關鍵調控因子，舒張性細胞內鈣離子增加或活性氧自由基，可通過激活鈣/鈣調素依賴的蛋白激酶Ⅱ（CaMKII）影響基因的轉錄調節、蛋白磷酸化等過程 ^{［5，16-18］}。激活的CaMKII又可使心肌Nav1. 5磷酸化，減慢其失活，進一步增加延遲鈉電流，形成一個正反饋的惡性循環過程 ^［19］。此外，有研究顯示延遲鈉電流本身可直接參與心肌細胞重塑的調控 ^{［20，21］}。

盡管延遲鈉電流增加舒張期鈣離子濃度的具體機制尚不十分清楚，但最近研究顯示：增加的延遲鈉電流對內質網內的鈣離子濃度及L形鈣離子通道本身幾乎無影響，但確可使鈣瞬變增加 ^［22］。這說明延遲鈉電流對相關鈣通道蛋白的表達影響不大，可能主要通過增加鈣離子的釋放，影響細胞內鈣循環穩態。鈣循環穩態被破壞后，鈣內流增多，鈣超載可導致細胞動作電位后去極的產生，此時動作電位時程延長，并產生異常T波，增加心律失常的發生率 ^［23］。動作電位時程主要取決于復極過程，而心律失常的恢復也依賴此過程 ^［24］。

此外，研究發現：無論是動物的還是人的心肌，在發生心臟衰竭時，T管（t-tubule）的結構被破壞 ^［25］，具體機制尚不明確。隨著T管的破壞，心肌功能也逐漸下降 ^［26］，但是抑制增加的延遲鈉電流后，細胞內T管破壞的數目會減少，破壞程度也會減輕，同時，心臟衰竭發生的進程也會減緩 ^［27］。這些均說明延遲鈉電流也可能通過心肌細胞內T管的重塑影響心肌的結構和功能。

雖然目前心肌延遲鈉電流的很多機制尚不明確，但是已經發現一些藥物可通過增加或抑制延遲鈉電流，影響疾病的發生和發展，因而可以確定延遲鈉電流可作為某些疾病，特別是心律失常的預防和治療的重要靶位點。

目前，發現很多心肌有關的藥物能夠抑制延遲鈉電流，如：雷諾嗪、胺碘酮、氟卡尼、利多卡因等 ^{［18，27-29］}。雷諾嗪是2006年被美國食品與藥物管理局FDA批準的可用于慢性穩定型心絞痛治療的藥物，早期研究證實其可通過抑制延遲整流鉀電流延長動作電位時程，而并不引發間尖端扭轉型室速的發生 ^{［30，31］}。目前有研究顯示雷諾嗪亦可選擇性抑制延遲鈉電流而并不影響快鈉電流，從而起到保護心肌的作用 ^{［18，31-34］}。它還可抑制由肺動脈高壓導致的延遲鈉電流的增加，減輕細胞內鈣超載，延緩心肌細胞的損害 ^［22］。雷諾嗪還能夠維持細胞內鈣循環平衡穩態，同時提高鈣循環與心肌細胞收縮的同步化，延緩心肌肥厚的產生并減少心律失常的發生，進而延緩心肌衰竭的發生和發展 ^［27］。

但是，有趣的是，Morgan Chevalier ^［35］等人發現雷諾嗪與藜蘆堿同時作用時，其對延遲鈉電流的抑制作用就會減弱。藜蘆堿，一種天然的類固醇類衍生生物堿，1μM藜蘆堿可使延遲鈉電流增加2. 5～3倍，使動作電位時程延長2倍左右 ^［35］。研究顯示其可能是通過與鈉通道膜內側亞基結合，維持開放狀態的穩定構象，增加開放的電壓門控鈉離子通道的數目，產生延遲性鈉電流 ^［36］。有學者猜想它們可能是通過不同的機制影響延遲鈉電流的：雷諾嗪可能是鈉離子通道的阻滯劑，它阻斷開放的鈉離子通道，但是并不影響其開放的比例；而藜蘆堿可能主要影響開放的鈉離子通道的數目。

此外，一些先前一直認為主要作用于鉀離子通道的抗心律失常藥，亦被發現對延遲鈉電流也有較大影響，如多非利特，它不僅可以阻滯鉀離子通道，也可直接與PI3K相互作用（具體機制尚不明確），抑制Akt的磷酸化，減慢鈉離子通道的失活，加快其失活后恢復再開放，增加延遲鈉電流，而且其作用可被PI3K的下游因子3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）抑制 ^［37］。

此外，其他具有鉀通道阻滯作用的藥物，如：E-4031、索他洛爾、甲硫噠嗪、紅霉素、氟哌啶醇等，也可增加延遲鈉電流，且可被雷諾嗪所抑制 ^［38］。但并不是所有的能抑制延遲整流鉀電流的藥物都對延遲鈉電流有調控作用，如莫西沙星，維拉帕米等對延遲鈉電流幾乎無影響。然而，PIP3能夠抑制尼洛替尼、多非利特等所致的延遲鈉電流的增加，但對于海葵素（ATX-II）所誘導的延遲鈉電流卻無影響。這說明了導致延遲鈉電流增加的途徑可能不同，同時也說明可能有多種不同的機制參與延遲鈉電流的產生和調控。

雖然臨床上常用的抗心律失常藥，如奎尼丁、美西律及局麻藥利多卡因等也均可通過減少延遲鈉電流產生抗心律失常的作用，但是由于對鈉離子通道的非選擇性，其在減少延遲鈉電流的同時，也可使鈉電流峰值降低，阻滯延遲整流鉀電流，產生一些副作用，甚至有致心律失常的危害 ^［38］。因而，目前主要集中在可特異作用于延遲鈉電流的藥物的研究。

GS967是近幾年發現了一種新的可特異性作用于延遲鈉電流的藥物。無論是體外試驗，還是在體試驗均證實GS967對延遲鈉電流具有較高的選擇性，可抑制動作電位的早后除極（EADs）或晚后除極（DADs）發揮抗心律失常的作用 ^［28］。GS967既可以抑制內源性延遲鈉電流，又可以抑制藥物（ATX-II）誘導的延遲鈉電流的增加，而與雷諾嗪不同的是，它對延遲整流鉀電流和鈉電流峰值幾乎無影響，它不會增加QT間期，也不延長動作電位時程 ^［28］，因而其副作用較非選擇性鈉離子通道阻滯劑小很多。此外，Pezhouman ^［39］等人證實GS967不僅可以預防室速或室顫的發生，而且可以逆轉已發生的心律失常。一個動物的大型Meta分析進一步證實GS967對于心肌去極化和復極化異常具有明顯的預防和保護作用 ^［40］，為其將來在臨床的應用提供了更為有力的證據。

電壓門控鈉離子通道作為心肌的重要離子通道，對心肌正常結構和功能的維持發揮著關鍵作用，心肌延遲鈉電流的存在及其作用進一步證實了這一點。作為動作電位平臺期的重要離子流，延遲鈉電流主要參與心肌細胞復極化過程，其形成機制目前尚不十分明確，有待進一步實驗證實。現已發現很多心肌有關疾病與延遲鈉電流的改變有關，并且證實抑制病理性延遲鈉電流的增加可以產生心肌保護作用，延緩疾病的發生和發展。因而，延遲鈉電流可作為疾病預防和治療的新靶點，為心肌細胞的臨床預防和治療提供更多更好的選擇。但是，作用于延遲鈉電流的藥物的開發和臨床應用仍有賴于進一步的深入研究的支持。