中性粒細胞明膠酶相關性脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL），最早于1989年由Hraba-Renevey等從培養的感染類人猿病毒-40的小鼠腎臟細胞中純化得到，是由198個氨基酸組成的糖蛋白，分子量為25KD，屬脂質運載蛋白超家族成員。根據研究時期及研究對象的不同，NGAL還被稱為24p3、致癌基因24p3、p25、遷徙刺激因子抑制物（migration stimulating factor inhibitor，MSFI）、α1微球蛋白相關蛋白等。

人體正常情況下，NGAL主要由中性粒細胞合成，作為中性粒細胞顆粒成分之一，與髓過氧化物酶等共表達。NGAL不僅作為細胞內組分存在，更為重要的是，其還是一種可分泌的小分子蛋白。有研究發現，在A549、NHEK等細胞的培養液中，NGAL的濃度是其細胞內濃度的200倍以上。在中性粒細胞分化成熟的早期，NGAL表達水平較高，隨著中性粒細胞的逐漸成熟，NGAL被逐漸分泌至細胞外，而細胞內含量逐漸降低。與此同時，研究發現，NGAL在其他組織如腎、肺、心血管、氣管、結腸等組織細胞中也有少量的表達。在這些組織細胞發生損傷或癌變時，其表達和分泌NGAL的水平增加，可在外周血或體液中檢測NGAL的水平變化。然而，NGAL在腎、肺等組織器官中的作用與其在中性粒細胞中的作用不盡相同。

鑒于NGAL在不同組織中表達的廣泛性及功能的多樣性，近年來大量研究在不同對象（人和動物）及不同疾病模型中對NGAL進行了廣泛的探究。現就NGAL在臨床炎癥相關疾病中及在圍手術期應激創傷中的作用及機制研究進展進行綜述如下。

如前所述，NGAL是中性粒細胞顆粒組分之一，可作為中性粒細胞激活及分化成熟的標志物，在感染性或非感染性炎癥反應及急性或慢性炎癥性疾病中，其表達水平明顯上調，炎癥因子IL-1α、IL-1β、IL-17、TNF-α及胰島素樣生長因子等可誘導NGAL表達明顯增加，而抗炎處理可以降低NGAL的水平。研究指出，在炎癥反應及炎癥性疾病中，NGAL與基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）關系密切，其在炎癥性疾病中的作用可能與調節MMP-9的活性有關，然而在不同的疾病中二者作用關系存在明顯差異。

目前認為動脈瘤是一種炎癥性疾病。血管內皮損傷繼發的炎癥反應對血管壁的破壞是動脈瘤疾病發生的重要機制之一，炎癥因子IL-1β、C-反應蛋白、腫瘤壞死因子等均在動脈瘤疾病的發病過程中發揮重要作用。Raffaele Serra等研究發現，在顱內及外周動脈瘤患者的血漿及血管組織中NGAL表達水平明顯增加，并伴隨著MMP-9的表達上調，NGAL可能通過上調MMP-9的活性而參與動脈瘤疾病的發病。而抗感染治療或抗NGAL、MMP-9治療能否預防動脈瘤的發生或逆轉動脈瘤疾病的病程進展，尚無確切證據，需進一步研究。

同時，NGAL在炎癥性疾病中的作用及其機制可能存在多種尚待探索的機制。如研究報道銀屑病患者皮膚組織細胞中NGAL表達明顯增加，采用卡泊三醇治療14天并不明顯改變皮膚中NGAL的表達水平，而隨著疾病的逐漸愈合，NGAL表達水平逐漸降低。而其與動脈瘤疾病不同的是，NGAL與MMP-9在銀屑病的皮膚組織中無明顯的共表達趨勢，在MMP-9陽性的皮膚細胞中，NGAL呈陰性。可見與動脈瘤疾病不同，NGAL可能并非銀屑病的致病原因，而更可能是反映銀屑病發展進程的標志分子，或許具有疾病監測分子標志物的潛力。此外，在感染性心肌炎或心內膜炎、潰瘍性結腸炎、牙周炎等炎癥性疾病患者病變處組織細胞中NGAL表達水平明顯增加。在免疫功能抑制的患者中，如艾滋病患者，其與正常人群相比，血漿中NGAL水平降低，而經有效抗病毒治療后，血漿中NGAL水平可逐漸回升。

關于NGAL在炎癥反應或炎癥性疾病中的作用，存在很大爭議。有研究認為，NGAL是炎癥性疾病發病機制中的損害因素，促進疾病的發生和發展，如動脈瘤疾病。同時也有研究認為，NGAL是免疫反應的組分之一，可抑制MMP-9的活性，調節細胞內鐵離子濃度，具有抑制細菌增殖等保護作用。上述關于NGAL不同作用的爭議性結論可能與不同的疾病模型或疾病發展階段有關。

綜上可見，NGAL與炎癥反應及炎癥性疾病具有密切的關系，并且可能參與炎癥性疾病的發病，反映疾病發展進程，而其在不用疾病中的作用機制及預測或標志能力尚需進一步研究。

研究發現NGAL在缺血性損傷及缺血-再灌注損傷的器官組織或血漿中表達水平升高。研究發現，急性心肌梗死患者其血漿NGAL水平明顯高于穩定性慢性冠狀動脈疾病患者。心血管梗死或腦卒中患者其血漿中NGAL表達明顯升高。此外，即使是無癥狀性頸動脈粥樣硬化患者，其血漿中NGAL水平亦有一定程度的升高。缺血-再灌注損傷后尿中NGAL濃度也有明顯升高，而減輕缺血-再灌注損傷程度可降低尿中NGAL水平。

手術過程中發生的缺血損傷及缺血-再灌注損傷是圍手術期器官功能受損的重要機制之一。肝、腎移植或體外循環手術后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是臨床常見的術后并發癥，與術后發生的腎臟缺血損傷密切相關。如前文所述，近段腎小管細胞正常情況下低水平表達NGAL，而在腎臟發生缺血-再灌注損傷時，腎小管細胞NGAL表達水平明顯增高，表現為尿中NGAL濃度顯著升高。這一機制使得NGAL成為AKI早期預測標志物研究的焦點。

兩項分別針對小兒及成人的體外循環手術后AKI的研究均發現，術后兩組患者AKI較術前均明顯升高，而發生AKI的患者其尿中NGAL濃度明顯高于未發生AKI的患者，術后尿中NGAL升高對于預測術后AKI具有一定價值。Hry-niewiecka及Hollmen等報道，肝移植或腎移植術后NGAL的升高與術后AKI及移植腎功能恢復延遲（delayed graft function，DGF）密切相關。尚有大量研究就尿中NGAL升高對早期預測圍手術期AKI的價值予以證實。

目前，腎小管在缺血-再灌注損傷時表達的NGAL的作用尚不清楚，但大多認為NGAL并非AKI的致病因素，而更可能是一種對抗腎小管壞死的保護機制。研究發現，外源性給予NGAL可以增加腎小管細胞內鐵，上調血紅素氧合酶-1的表達量，保護腎小管細胞，減輕鼠腎的缺血-再灌注損傷。

同時，值得注意的是，手術引起的組織損傷及應激反應可顯著激活機體炎癥反應，鑒于NGAL與炎癥反應的密切關系，深入揭示圍手術期NGAL水平升高與AKI、圍手術期炎癥反應、缺血-再灌注損傷之間的關系，以及理清圍手術期炎癥反應和缺血-再灌注損傷在AKI發病中的作用角色，尚需進一步研究予以探索。而研究血漿與尿中NGAL變化的差異，以及其與機體炎癥反應標志物IL-1β、腫瘤壞死因子和C-反應蛋白的相互關系，可能是探索的方向之一。

如前所述，手術創傷是機體炎癥反應的重要激活因子。前述臨床研究結果顯示，體外循環手術后患者（不論是否發生AKI）尿中NGAL水平均有明顯升高。也有研究表明，體外循環手術后患者血漿中NGAL濃度同樣有明顯升高，而采用抗炎、抗交感神經藥物右美托咪定可減輕血漿NGAL濃度升高的程度。以上研究結果表明，NGAL也可較為敏感的反映圍手術期由手術創傷引起的機體炎癥反應。

研究發現，手術后多種并發癥的發病機制與圍手術期炎癥反應密切相關，尋求術后并發癥的早期標志物進行早期診斷、早期干預是目前臨床研究關注的重點。而對炎癥相關性術后并發癥而言，炎癥反應過程中的參與分子（炎癥因子、細胞因子等）是篩查早期標志物的焦點。NGAL作為與機體炎癥反應、炎癥性疾病以及缺血性損傷密切相關的分子，其是否可以作為分子標志物用于術后炎癥相關性并發癥的早期預測，尚無研究報道。不妨以術后認知功能障礙為例，進行大膽展望。

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是患者手術后發生的一種與認知功能改變有關的并發癥，主要表現為手術后發生持續一定時間的認知功能障礙，包括記憶力衰退、注意力下降、語言理解力下降、社會適應力減退等。手術引起的機體炎癥反應及中樞神經系統的神經炎癥（neuroinflammation）是POCD發病機制的關鍵。手術激活的機體炎癥反應通過血液轉運的直接途徑或免疫細胞的級聯反應和迷走神經的傳導效應引起中樞神經系統的神經炎癥反應，繼而損傷中樞神經系統的結構或功能，引起POCD。并且，研究發現抗炎藥物可以降低POCD的發生率。

基因水平研究發現，參與炎癥反應的重要分子P-選擇素和C-反應蛋白基因的多態性影響患者POCD的易感性。并且，近期有研究報道，術中及術后增高的C-反應蛋白水平及其他炎癥因子對于指導預測POCD具有一定價值。

前文已述及，手術可引起炎癥反應及血漿和尿液中NGAL濃度的升高，同時手術及炎癥反應又是POCD發生的重要原因和機制，而抗炎處理可以抑制炎癥反應程度、降低NGAL升高的程度，并具有一定神經認知保護作用。理論上推測，NGAL可能與P-選擇素和C-反應蛋白類似，成為POCD早期標志物，指導POCD的早期預測的潛在價值。

NGAL可敏感反映炎癥反應及組織細胞缺血性損傷，在多種病理狀態下表達增加，并且可分泌至血液及其他細胞外體液中而易于被檢測。在圍手術期，近年來大量研究關注于NGAL對AKI的早期預測作用，并證實其對AKI的早期診斷價值。然而，NGAL作為反映中性粒細胞激活或炎癥反應的敏感分子，其圍手術期表達水平的改變可能具有更多的信息價值，如早期預測其他炎性術后并發癥（如POCD）的發生、指示圍手術期應激反應水平等。而同時不容忽視的是，由于NGAL反應的敏感性及激活的多源性，如何辨別NGAL表達水平變化的原因及機制可能是其臨床合理檢測及解釋的關鍵。對于NGAL價值及應用的進一步揭示，尚需更多的研究予以探索。