血管緊張素Ⅱ的受體包括1型受體（angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R）和2型受體（angiotensinⅡtype 2 receptor，AT2R），二者與血管緊張素Ⅱ的親和力相似，為G蛋白偶聯受體。血管緊張素Ⅱ不僅在循環系統內發揮重要的調節作用，近年的研究表明炎癥、免疫細胞均擁有獨立的腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）。血管緊張素Ⅱ以自分泌或旁分泌的形式與AT1R作用，通過刺激單核/巨噬細胞趨化移行、誘導樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）分化成熟、促進T淋巴細胞活化增殖、增強Th1/ Th17的免疫功能，進而參與炎癥、免疫損傷的病理進程 ^［1，2］。與AT1R相比，人們對AT2R的生理功能知之甚少，研究表明AT2R在心腦血管疾病中介導了舒張血管內皮、抑制炎癥反應、促進損傷修復等生理作用，提示AT2R可能對抗AT1R的功能，進而在病理進程中發揮保護性的功能 ^［3-5］。本文對近年來血管緊張素Ⅱ及其AT1R/AT2R在心血管疾病、急性肺損傷、自身免疫病中的病理機制和治療作用的研究進展進行綜述，以期為其付諸于臨床應用提供思路。

在高血壓等心血管疾病中，血管緊張素Ⅱ-AT1R通過促進血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、選擇素、血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecules-1，VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecules-1，ICAM-1）的表達刺激炎癥免疫細胞和血管內皮細胞的相互作用，維持血管內皮的炎癥微環境 ^［6，7］。研究表明，促炎因子TNF-α和IL-1β過表達參與到血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓性心肌損傷，拮抗TNF-α和IL-1β后可以降低黏附分子VCAM-1、ICAM-1和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的水平進而緩解損傷心肌中炎癥免疫細胞的浸潤 ^［8］。

通過刺激趨化因子的產生，血管緊張素Ⅱ可以募集大量炎癥免疫細胞趨化至血管的炎癥損傷部位。研究表明，自發性高血壓大鼠體內的血管緊張素Ⅱ水平顯著升高，血管緊張素Ⅱ通過上調主動脈中MCP-1及其受體CCR2的表達進而促進巨噬細胞的浸潤，阻斷血管緊張素Ⅱ-AT1R可能通過下調MCP-1及其受體CCR2的表達緩解血管中炎癥細胞浸潤 ^［9，10］。DCs表達血管緊張素Ⅱ和AT1R，血管緊張素Ⅱ與AT1R作用后可以增強DCs的趨化、成熟和抗原呈遞能力。研究表明，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）和心肌梗死（myocardial infarction，MI）患者體內DCs的血管緊張素Ⅱ和AT1R表達顯著升高 ^［11］。另外有研究表明，AT1R阻斷劑氯沙坦可以顯著緩解血管緊張素Ⅱ誘導的DCs聚集和成熟，進一步抑制Th1和Th17的極化 ^［12］。血管緊張素Ⅱ-AT1R還可以誘導巨噬細胞過表達CD14、Ⅰ型膠原蛋白、TNF-α和IL-1β參與心肌炎癥、纖維化和心肌重構 ^［13］。氯沙坦阻斷AT1R可以減輕肥胖小鼠腎臟中巨噬細胞浸潤，抑制促炎的M1型巨噬細胞表面標志物的表達 ^［14］。

作為適應性免疫重要的效應細胞，T淋巴細胞在血管緊張素Ⅱ誘導的炎癥反應中發揮重要作用。血管緊張素Ⅱ通過自分泌或旁分泌的方式與T淋巴細胞上的AT1R作用后，可以促進T淋巴細胞增殖、分化和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生。研究表明，缺乏T、B淋巴細胞的RAG-1 ^-/-小鼠體內，血管緊張素Ⅱ未能誘導血壓升高，且血管功能基本正常 ^［15］。進一步的研究表明，T淋巴細胞過繼轉移至RAG-1 ^-/-小鼠體內后，血管緊張素Ⅱ誘導小鼠血壓升高，血管功能異常，提示T淋巴細胞在血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓反應和相關的血管異常中發揮重要作用 ^［16］。在血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓小鼠主動脈血管內，浸潤的T淋巴細胞ICAM-1，CCR-5，TNF-α表達顯著升高。血管緊張素Ⅱ可以誘導Th17細胞過表達促炎因子IL-17，在IL-17 ^-/-小鼠體內血管緊張素Ⅱ誘導的異常血管功能，超氧化物產生和T淋巴細胞的浸潤均得到顯著緩解 ^［17］。另外，過繼轉移調節性T細胞（T regulatory cells，Tregs）顯著緩解血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓，降低ROS的產生、黏附分子表達和T淋巴細胞、巨噬細胞的浸潤 ^［18］。

在機械通氣誘導肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI）、膿毒癥誘導肺損傷和博來霉素誘導肺損傷等各種急性肺損傷（acute lung injury，ALI）患者的肺組織中血管緊張素Ⅱ和AT1R的表達顯著升高，而AT1R介導的促炎、促損傷作用可能參與了ALI的病理機制。研究表明，高容量的機械通氣導致了VILI大鼠模型肺組織中血管緊張素Ⅱ-AT1R的活化，進而引起炎癥損傷反應 ^［19］。ACEIs卡托普利和AT1R阻斷劑氯沙坦通過減輕促炎因子的產生，抑制肺泡上皮細胞的凋亡，緩解高容量機械通氣誘導的肺損傷 ^{［20，21］}。注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導肺損傷大鼠模型中，給予AT1R阻斷劑氯沙坦可以抑制肺組織DCs的成熟和Th1、Th17細胞介導的免疫反應，進而緩解血管緊張素Ⅱ-AT1R引起的肺組織炎癥損傷 ^［22］。氯沙坦減輕膿毒癥誘導肺損傷大鼠體內TNF-α、IL-6、IL-1β的水平可能與抑制NF-κB的激活、p38MAPK和ERK-1/2的磷酸化有關 ^［23］。也有研究表明，氯沙坦緩解香煙煙霧引起的ALI可能與抑制TGF-β信號轉導有關 ^［24］。AT1R阻斷劑依貝沙坦可能通過PPAR-γ介導的抗炎作用緩解了博來霉素誘導的肺損傷 ^［25］。給予小鼠體內持續輸注血管緊張素Ⅱ可以引起糖尿病樣的肺纖維化和肺炎癥損傷，小鼠肺組織中過表達的NADPH氧化酶可能參與了血管緊張素Ⅱ對肺損傷的病理進程，而氯沙坦在緩解肺損傷同時NADPH氧化酶的活性也得到抑制 ^［26］。

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、多發性硬化（multiple sclerosis，MS）患者體內的ACE活性和AT1R表達異常增高，血管緊張素Ⅱ-AT1R介導的炎癥免疫損傷在自身免疫病的發生、發展中發揮重要作用。研究表明，MS模型小鼠體內過表達的血管緊張素Ⅱ-AT1R通過促進Th1/ Th17細胞的免疫功能，增高IFN-γ、IL-17的產生，參與對中樞神經的炎癥免疫損傷；AT1R阻斷劑坎地沙坦通過調節NF-κB信號轉導，不僅抑制Th1/Th17免疫功能，還可誘導免疫抑制性的Treg產生，恢復MS模型小鼠的免疫平衡 ^［27］。另外，AT1R阻斷劑還可以通過降低MS模型小鼠體內CCL2、CCL3、CXCL10的表達抑制炎癥脊髓中DCs和巨噬細胞的趨化、浸潤 ^［28］。RA患者過表達的血管緊張素Ⅱ-AT1R可以增強外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）和關節滑膜細胞的功能，促進患者體內的自身免疫反應和對關節滑膜局部的損傷；氯沙坦可以促進滑膜細胞凋亡，改善RA動物模型的關節損傷，緩解RA患者異常升高的血沉和C反應蛋白水平 ^［29-31］。氯沙坦與甲氨蝶呤聯合用藥治療實驗性關節炎不僅抗炎、抗損傷效果更好，而且可以減輕對肝臟的毒性 ^［32］。

AT2R由363個氨基酸組成，分子量41. 2kDa，其基因定位在Xq22-23，含有3個外顯子和2個內含子。AT2R一般在胚胎時期表達較多，出生后其表達大幅降低，但在病理狀態如炎癥、損傷、梗死等情況下，AT2R表達較正常生理狀態顯著增高，活化AT2R及其信號通過介導抗炎和損傷修復在疾病的發展中發揮保護性作用。

MI、AS患者體內AT2R表達上調，AT2R介導抗炎、損傷修復進而拮抗AT1R在疾病進展中的促進作用。研究表明，給予MI動物模型AT2R激動劑C21可以顯著改善梗死后大鼠的心臟功能和縮小心肌梗死面積 ^［33］。MI大鼠模型梗死發生6周后，給予AT2R激動劑C21依然可以發揮心肌保護作用，包括改善動脈血管硬化，減輕心肌細胞膠原蛋白的沉積，并且AT2R激動劑C21的這種緩解心肌重構的作用與對TIMP1/MMP9的調節有關 ^［34］。研究表明，在馬方綜合征動物模型中，相較于野生型小鼠，AT2R基因缺乏的Agtr2 ^-/y小鼠更容易誘發升主動脈瘤和主動脈血管破裂等心血管意外 ^［35］。另外，利用apoE ^-/-小鼠建立AS模型，高表達AT2R的Agtr2 ^+/+轉基因小鼠的血管損傷顯著減輕，給予apoE ^-/-小鼠AT2R激動劑CGP42112后，血管斑塊穩定性和血管內壁順應性得到顯著提高 ^［36］。AT2R活化后主要通過抑制NF-κB的活性和氧化應激來發揮抗炎、損傷修復的作用。

研究表明，與健康對照組相比，肺移植引起的細支氣管損傷患者體內支氣管肺泡細胞AT2R表達顯著增高 ^［37］；相較于空白對照組，博來霉素誘導肺損傷大鼠和高潮氣量通氣引起的VILI大鼠的肺組織中AT2R的mRNA和受體表達均顯著升高 ^{［19，38］}；在小鼠酸吸入誘導肺損傷模型中，相較于野生型小鼠，AT2R基因缺失的Agtr2 ^-/y小鼠的肺損傷病情顯著加重，死亡率顯著增高，提示AT2R可能在肺損傷中發揮保護性作用 ^［39］。利用藥理學工具研究發現，AT2R激動劑LP2-3顯著緩解高氧誘導新生鼠的肺損傷，抑制損傷肺組織中炎癥細胞的浸潤 ^［40］；進一步研究發現，AT2R拮抗劑PD123319可以阻止AT2R激動劑LP2-3對肺損傷的保護效應 ^［41］，提示活化AT2R及其信號在急性肺損傷中具有抗炎、損傷修復的保護性作用。

研究發現，表達AT2R的CD8 ⁺AT2R ⁺T淋巴細胞產生的IL-10具有抗炎、損傷修復作用，將這種CD8 ⁺AT2R ⁺T淋巴細胞過繼轉移至缺血性心肌損傷小鼠心臟內可以改善心肌缺血損傷、縮小心肌梗死面積 ^［42］。給予體外培養的T淋巴細胞AT2R激動劑處理后，T淋巴細胞中Treg的比例顯著增高，Th1/Th17分化被顯著抑制，提示活化AT2R及其下游信號可能抑制自身免疫反應。研究表明，給予RA動物模型關節腔注射AT2R激動劑CGP42112，可以有效緩解關節滑膜的增殖，炎癥細胞浸潤，組織水腫等關節滑膜炎表現 ^［43］。

既往的研究表明，血管緊張素Ⅱ通過AT1R介導的促炎作用在不同疾病的病程發生、發展中促進了病理損傷，而利用藥理學工具阻斷血管緊張素Ⅱ-AT1R相互作用進而緩解炎癥損傷，為相關疾病的轉化醫學研究提供了新的思路和選擇。一般而言，當AT1R被阻斷時，游離的血管緊張素Ⅱ水平會隨之增高，并且反饋性與另一個受體AT2R結合，激活AT2R下游信號轉導繼而發揮AT2R的生理作用，這在AT1R阻斷劑治療主動脈瘤、高血壓腎病和RA的研究中都被予以證實，但是目前AT2R在疾病病理機制中的確切作用還有待深入研究。