內毒素血癥（endotoxemia），是全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的常見誘因，嚴重創傷、感染、胃腸道黏膜缺血壞死、機體免疫力下降，甚至機械通氣均有可能導致內毒素血癥的發生 ^［1-3］。而在圍手術期，內毒素血癥更是常見。內毒素可導致腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、白介素、組胺、5-羥色胺、前列腺素、激肽等炎癥介質釋放，從而引起一系列病理生理改變，如果不能及時很好地處理和治療，嚴重可發生急性心力衰竭、肺損傷、腎損傷甚至多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），常常是導致患者死亡的主要原因 ^［4-6］。雖然目前關于其機制以及治療方式已有不少研究，但是由于內毒素血癥所致的全身病理生理改變極其復雜，目前切實有效的治療措施不多，抗感染治療療效甚微，深入研究了解內毒素血癥時炎癥反應機制、探索有效的干預措施，對臨床具有重要的意義。

EGFR是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。該家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3 （erbB3）及HER4（erbB4）。EGFR包括其家族成員是細胞膜表面的一種重要的跨膜蛋白，具有受體酪氨酸激酶活性 ^［7］。EGFR及其家族成員在被激活后產生的磷酸化作用，在細胞的增殖、遷移、黏附、分化和凋亡，以及腫瘤的形成與發展調控中具有重要的作用 ^［8，9］。EGFR早期的研究主要關注于腫瘤。近年來，EGFR參與炎癥反應信號通路的調控作用逐漸被發現并受到重視。對EGFR炎癥反應信號通路機制的闡明，不僅能深入了解內毒素血癥的發病機制和治療，而且對于炎癥和腫瘤相互關系將會有全新的認識。

EGFR是分子量約為170KDa的單次跨膜受體，由三個不同結構域組成：胞外區為N-末端配體結合區，跨膜區為單鏈α螺旋，胞內區為C-末端酪氨酸激酶區 ^［10］。

EGFR的激活往往需要結合相應的配體，目前發現與EGFR特異性結合的配體有表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉化生長因子α（transforming growth factor-α，TGF-α）、雙向調節蛋白（Amphiregulin）、β細胞素（β-cellulin）、肝結合EGF樣生長因子（HB-EGF）、表皮調節素（epiregulin） ^［11］。HER受體家族中HER2目前還沒有發現相應的配體，認為是一種孤受體，但是能與其他受體形成異型二聚體被激活而參與信號轉導 ^［12］。HER3的配體為神經調節蛋白（neuregulin，NRGs），HER4除擁有與EGFR同樣的配體β-cellulin、HB-EGF，還有NRGs ^［9］。

受體酪氨酸激酶的二聚體作用和低聚反應對信號通路的激活極其重要，這種作用稱為別構效應，具有協同作用。EGFR與其相應的配體結合后，導致受體聚合，形成二聚體的受體。EGFR可以形成同型二聚體，也可以和HER2、HER3或者HER4形成異型二聚體，其他受體同樣如此 ^［13-15］。EGFR的二聚化作用激活其本身的酪氨酸激酶，最終導致EFGR酪氨酸殘基的自磷酸化。這些酪氨酸殘基作為其他有特殊結構域的分子位點，形成蛋白質之間相互作用。EGFR酪氨酸磷酸化在下游信號通路的激活以及級聯反應中起著關鍵性的作用 ^［10］。研究表明，雖然HER家族受體能被激活形成同型二聚體，但是更傾向于形成異型二聚體，這種結合更有利于信號轉導。其可能的原因是異型二聚體在早期形成內含體時就能很快解離，解離出來的EGFR能被循環利用，大大提高了受體的利用效率，而同型二聚體必須在細胞內才能解離 ^［16］。EGFR主要與HER2結合，這是因為形成的異型二聚體相比EGFR同型二聚體以及EGFR和HER3形成的異型二聚體，信號轉導作用更強更穩定 ^{［16，17］}。

Toll樣受體（Toll like receptor，TLR）家族成員誘導的炎癥反應信號通路中比較經典的信號通路是（Toll/IL-1R）/ MyD88/IRAK4/IRAK1/TRAF6/MAPK或NF-κB信號通路 ^{［18，19］}。

腫瘤壞死因子α轉化酶（tumor necrosis factor-α-converting enzyme，TACE）屬于整合素-金屬蛋白酶家族，能夠裂解和釋放膜聯蛋白的胞外段，這些膜聯蛋白包括細胞因子、黏附分子、受體、配體以及酶類。目前發現脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）能夠促進TACE裂解并釋放更多的TGF-α ^［20］。TGF-α結合并激活EGFR，EGFR的磷酸化能激活下游的MAPK信號通路以及NF-κB信號通路 ^［20-22］。

目前已有很多相關研究證明EGFR參與TLR炎癥信號通路的調控。Koff等研究發現，EGFR的激活參與多種TLR家族信號通路。氣道上皮細胞表達的TLR1、TLR2、TLR3、TLR5、TLR6的配體通過Duox1/ROS/TACE/TGF-α/EGFR磷酸化信號通路，激活EGFR產生信號級聯放大效應參與機體固有免疫反應，釋放IL-8和血管內皮生長因子（VEGF） ^［23］。EGFR中和抗體能抑制EGFR與配體結合及其磷酸化，提示在炎癥反應中，EGFR的激活具有配體依賴性。

在氣道上皮細胞中，具有促炎癥作用的中性粒細胞彈性蛋白酶（Neutrophil Elastase，NE）能同時激活EGFR和TLR4形成復合體，促進炎癥因子IL-8的表達 ^［24］。NE與TLR4結合后能夠促進金屬蛋白酶meprin-α的表達，類似于TACE的meprin-α繼續激活氣管內皮細胞釋放TGF-α，TGF-α作為配體與EGFR結合形成二聚體激活其酪氨酸激酶活性，促進IL-8的表達。使用TLR4信號通路抑制劑MyD88不僅使IL-8釋放減少，也能抑制TGF-α的表達，這表明NE/meprin/TGF-α/EGFR/IL-8信號通路和NE/TLR4/ MyD88/IL-8信號通路存在交互作用。

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與調節細胞增殖、分化、凋亡及細胞間的功能同步等過程。MAPK信號通路包括三個并行的信號通路：細胞外信號調節激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、c-Jun氨基端激酶（JNK）和P38絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）。在炎癥反應中，EGFR磷酸化能使MAPK信號通路被激活并導致炎癥介質釋放。

EGFR及其家族其他成員在腸上皮細胞中表達豐富，在炎癥性腸病、壞死性小腸結腸炎以及腸外營養相關炎癥反應的發病機制發揮重要地位 ^［11］。研究發現，腸上皮細胞經TNF-α刺激后釋放IL-8依賴于EGFR和HER2共同參與的MAPK信號途徑 ^［25］。腸上皮細胞經TNF-α刺激后可溶性TGF-α釋放增多，給予金屬蛋白酶抑制劑batimastat能下調TGF-α的釋放，使用抗體中和TGF-α下調EGFR和ERK的磷酸化作用。EGFR和HER2參與TNF-α誘導的IL-8產生，同時給予EGFR抑制劑AG1487和HER2抑制劑AG879能抑制ERK1/2的磷酸化和IL-8的釋放。同理使用siRNA基因沉默抑制腸上皮細胞HER2的表達，能顯著減少ERK的磷酸化，同時IL-8釋放減少50%。EGFR自磷酸化能被EGFR激酶抑制劑AG1478阻斷，同樣也能被Src-激酶抑制劑和金屬蛋白酶抑制劑batimastat抑制。

環氧合酶（Cycloxygenase，COX）是催化花生四烯酸合成前列腺素、血栓烷素、白細胞三烯的限速酶，分為COX-1 和COX-2。COX-2是一種重要的炎癥介質，TLR4能激活下游的NF-κB信號通路和MAPK信號，正向調節COX-2的表達 ^{［22，26］}。Zhao等在腎髓質內皮細胞的研究中發現，高滲透壓導致的COX-2的表達主要是激活了EGFR并轉激活下游的ERK1/2信號通路 ^［22］。Küper等同樣研究證實在腎髓質集合管細胞中EGFR的磷酸化能激活下游的MAPK家族的p38、ERK1/2磷酸化，進而激活轉錄因子SP-1（specifcity protein-1），誘導產生COX-2 ^［20］。MAPK信號通路的三個途徑參與EGFR導致的炎癥反應的機制不完全相同。需要特別指出的是MAPK信號通路中P38、ERK1/2的激活依賴于TLR4信號通路釋放的TGF-α激活EGFR，P38、ERK1/2的激活不影響TLR4-NF-κB的信號轉導；而JNK的激活不依賴EGFR。相反，JNK負調控下游的NF-κB的信號轉導 ^{［21，22］}。Tse等還發現由LPS誘導的TLR4生成不同的炎癥介質信號通路不同，LPS刺激脊神經節細胞依賴TLR4產生的IL-1β完全是由于TLR4激活NF-κB信號通路產生的，而LPS誘導COX-2的生成一部分通過TLR4直接激活NF-κB信號通路但不依賴于EGFR，另一部分通過轉激活EGFR激活下游的MAPK信號通路的ERK1/2和P38途徑 ^［21］。這也說明了炎癥反應機制的復雜多樣性。

PI3K/Akt信號通路參與增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。PI3K是磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase），本身具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性；Akt是蛋白激酶B（protein kinase B，PKB又稱Rac），在細胞代謝、細胞生長周期調控等發揮重要的生物學作用。有科學家發現，長期LPS刺激會導致氣道黏膜的上皮細胞膜上的EGFR被磷酸化，進而引起Akt的磷酸化 ^［27-29］。Akt的激活會磷酸化叉頭轉錄因子O3A（forkhead transcription factor O3A，FOXO3A），并促使FOXO3A與14-3-3伴侶蛋白結合并定位于胞漿，使得FOXO3A不能進入細胞核而發揮對炎癥因子轉錄的負調控作用 ^［30］。而可逆性EGFR磷酸化抑制劑Erlotinib能夠抑制EGFR的被激活，從而一定程度上抑制由LPS所導致的慢性阻塞性肺疾病（COPD）氣道黏膜上皮細胞炎癥因子的過度釋放 ^［28］。在細胞受到刺激時，含SH2結構域的肌醇5＇-磷酸酶（Src homology domain 2-containing inositol 5＇-phosphatase，SHIP2）與EGFR結合，從而阻止c-Cb1與EGFR結合，減少EGFR的降解，通過EGFR的磷酸化激活MAPK/ERK信號通路以及PI3K/Akt信號通路，最終導致血管內皮細胞的血管黏附蛋白1（vascular cell adhesion protein 1，VA～1）、ROS表達增加以及血管通透性增加，誘發炎癥反應 ^［31］。LPS刺激時，PI3K/Akt的磷酸化在半個小時就達到高峰而EGFR的磷酸化需要1小時才能到達高峰 ^{［32，33］}，這種時間差異一方面有可能是TLR4信號通路直接激活PI3K/Akt信號通路而不依賴于EGFR，另一方面有可能TLR4通過PI3K轉激活了EGFR，這種推測還有待證實。

目前發現的各信號通路并不是獨立的，各信號之間存在交互作用，形成復雜的信號網及正反饋和負反饋環，使細胞受到多種因素的綜合調控。我們發現目前關于EGFR參與炎癥反應調控的機制，主要是通過TLR家族信號通路誘導TACE或者與TACE類似的金屬蛋白酶表達增高促使TGF-α裂解并釋放，之后TGF-α作為配體與EGFR結合，EGFR發生二聚體作用及磷酸化后激活下游的MAPK、PI3-K等信號通路，最終調節細胞因子的轉錄發揮作用。然而，EGFR是否能夠不依賴于TLR家族參與炎癥反應的調控？除了通過TACE金屬蛋白酶途徑激活EGFR，有沒有其他新的途徑激活？EGFR是如何激活下游的信號通路？很多問題目前尚未清楚，非常值得進一步深入研究。相信隨著研究深入，能夠不斷填補EGFR信號轉導機制的空白，也對內毒素血癥的治療提供新的方向。