一般認為：中樞炎癥反應是術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的主要病理機制，但手術創傷引起的為外周炎癥反應，外周炎癥信息如何傳遞到中樞神經系統（central nervous system，CNS），激發和放大中樞炎癥反應？這一問題值得關注。血-腦屏障（blood brain barrier，BBB）結構和功能完整性的破壞在外周手術創傷后發生中樞炎癥的過程中發揮著不可或缺的作用。外周創傷通過各種途徑破壞BBB的完整性，導致BBB通透性的改變，引起和擴大中樞炎癥，從而影響學習記憶和認知能力。BBB通透性的改變是外周手術致中樞炎癥的關鍵，但外周手術后BBB的變化及其與中樞炎癥和認知下降的具體機制尚不清楚。本文對外周手術創傷后血-腦屏障通透性的改變與中樞炎癥的關系及其對POCD影響的相關研究進行歸納和綜述如下。

有關POCD的病理機制已有多種學說，如中樞炎癥學說、腦內Aβ蛋白代謝紊亂學說、神經細胞凋亡學說、中樞膽堿能神經系統退化學說等。其中，POCD的中樞炎癥學說已被大多數學者公認。有文獻報道手術創傷可以活化天然免疫系統引起外周炎性細胞因子的釋放，相關免疫信息傳入大腦，導致中樞相關的細胞釋放炎性細胞因子，作用于海馬神經元，引起認知功能下降。Maze M等人在動物實驗中發現，骨科手術創傷可以導致老年小鼠海馬中IL-1β表達增多，導致海馬相關的學習記憶能力受損。我們前期動物實驗結果也證實，小鼠行70%肝切除術后，海馬中TNF-α、IL-1β和IL-6三種炎性細胞因子的表達升高，小鼠術后認知功能下降，給予米諾環素抑制中樞炎癥后，小鼠術后認知功能得到一定保護；老年大鼠剖腹探查術實驗中，預防性的術前一周腹腔注射氯化鋰，可減少海馬中p-GSK-3β和IL-1β水平的表達，顯著降低術后空間記憶的損傷。由此可見，手術創傷后外周炎癥反應與中樞炎癥反應之間有一定信息交流。

BBB是介于腦組織與外周血液之間的動態界面，起到選擇性阻礙物質通過的作用。它由腦的連續毛細血管內皮及其細胞間的緊密連接、完整的基膜、周細胞以及星形膠質細胞腳板圍成的神經膠質膜構成。正常生理情況下，血-腦屏障結構和功能保持完整，可防止外周的生物化學復合物、病原菌及外周的免疫細胞進入中樞，維持CNS的內穩態。一旦BBB的完整性被打破，即BBB通透性升高，就會擾亂CNS的內穩態，導致CNS疾病的發生。

Maze領導的團隊在小鼠實驗中發現：藥物耗盡骨髓源巨噬細胞后行脛骨骨折內固定術，可降低術后外周炎癥介質的釋放，減少外周炎癥細胞向中樞的遷移，并明顯抑制了認知功能損傷的發生，這表明參與術后中樞炎癥的單核巨噬細胞主要來源于外周。在脫髓鞘疾病形成的病理過程中，外周細胞（包括外周免疫細胞和直接參與脫髓鞘疾病形成的細胞）進入CNS發揮了至關重要的作用。毋庸置疑，外周相關細胞進入中樞，必須通過BBB。Terrando，N等人的動物實驗中，首先利用LysM-Cre/Iκβ ^F/F基因敲除鼠，敲除骨髓源單核巨噬細胞表達IκκβF的等位基因，阻斷外周NF-κB的激活和TNF-α的釋放，可預防BBB結構完整性的破壞，有效防止術后神經炎癥的發生。同時利用Ccr2 ^RFP/+ 和Cx3cr1 ^GFP/+兩種轉基因鼠，紅光標記外周骨髓源單核巨噬細胞表面趨化因子CCR2，綠光標記中樞原有小膠質細胞表面趨化因子CX3CR1，術后24h對各腦區激活的單核巨噬細胞用CD11b行免疫熒光染色發現，在海馬實質和室周腦區有大量CCR2紅光陽性的單核巨噬細胞聚集，但CX3CR1綠光陽性的小膠質細胞并未發生明顯變化。從而得出結論：外周手術創傷激活機體固有免疫系統，通過NF-κB通路釋放炎癥因子破壞BBB的完整性，可使外周的巨噬細胞遷移至中樞導致海馬區炎癥，最終導致記憶受損。由此可見，BBB通透性的改變和外周炎癥細胞向中樞的遷移是中樞炎癥發生發展的必備條件。

Larochelle C等人在多發性硬化癥模型研究中表明：外周促炎白細胞進入CNS是BBB破壞和神經炎癥的早期標志，外周免疫細胞的激活可導致BBB的通透性損傷，白細胞透過BBB的遷移可以進一步提高BBB的通透性，有助于白細胞向中樞的浸潤。在腦脊髓膜炎模型的早期研究中已證明：外周白細胞進入中樞通過兩種途徑，一種是通過脈絡叢或軟腦膜血管進入腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF），在此處內皮細胞表面有E選擇素和P選擇素表達，敲除這兩種選擇素可以抑制白細胞向CSF滾動黏附透過；另外一種是通過腦實質毛細血管和毛細血管微靜脈（即BBB）進入血管周隙，此處血管內皮細胞不表達E/P選擇素，大多數白細胞向中樞的遷移發生于此。因此，在外周白細胞遷移導致中樞炎癥的研究中，可以僅考慮BBB相關的病理因素。

外科手術后，細胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β、IL-8等）會在短時間內大量快速地釋放，引起局部的炎癥并導致BBB通透性升高，炎癥信號通過受損的BBB由外周傳遞進入中樞，激活中樞的免疫相關細胞，釋放多種炎性物質，在參與中樞炎癥的各組分間形成多組正反饋，進一步放大炎癥信號，對中樞神經元造成不可逆的損傷。

BBB通透性到底是如何升高的呢？目前認為主要的參與者有外周免疫相關細胞、中樞免疫相關細胞以及它們釋放的炎癥因子、迷走神經反射環路紊亂。

現已證明外科手術后外周血單核細胞（PBMCs）會釋放多種炎性物質，包括細胞因子和可溶性因子（TNF-α、IFN-γ、IL-6、組胺、神經營養因子等）、活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和金屬蛋白酶等，直接或間接地作用于BBB內皮細胞，引起BBB通透性的改變。

BBB的內皮細胞表面有TNF-α受體1（TNF-αR1）和IFN-γ受體（IFN-γR）的表達，外周單核細胞釋放的TNF-α、IFN-γ可分別與其相應受體結合協同作用于BBB的內皮細胞，介導其釋放大量的趨化因子、細胞因子和細胞黏附蛋白。TNF-α可促進BBB的內皮細胞分泌CCL2、CXCL8和CCL5等趨化因子，IFN-γ可促進BBB的內皮細胞分泌CXCL10，此外，TNF-α和IFN-γ之間還存在協同作用，一方面可提高BBB的內皮細胞CXCL10、CXCL9、CX3CL1、CCL3、CCL4和CCL5的表達，另一方面還會介導BBB內皮細胞CCL2和CCL3的重新分配，促進外周白細胞向BBB內皮細胞的趨化和黏附并介導白細胞通過BBB向中樞遷移。但其對BBB通透性的具體作用仍有爭議，有待進一步驗證。Tsuge M等人在小鼠實驗中發現外周注射TNF-α可以提高BBB的通透性；Lv S等人在大鼠實驗中發現，外周高濃度的TNF-α會使BBB內皮細胞的閉合蛋白表達量下調，提高BBB的通透性；但在人體微毛細血管內皮細胞實驗中發現：給予TNF-α對內皮細胞的兩種緊密連接蛋白（閉合蛋白和ZO1）均無直接作用；相反也有研究者發現，TNF-α可作用于人體微毛細血管內皮細胞的Tolls樣受體，間接下調緊密連接蛋白的表達，從而升高BBB的通透性。另外，早期就有研究者證明，外周白細胞透過BBB的遷移可以提高BBB的通透性，有助于接下來白細胞和炎性物質向中樞的浸潤；而且，外周促炎白細胞進入CNS被認為是BBB完整性破壞和中樞炎癥的早期標志。

IL-6作為一種多向性的炎癥因子，有促炎作用也有抗炎作用。TNF-α和IFN-γ可促進人體微血管內皮細胞分泌IL-6，且IFN-γ可以通過提高SOCS-3的表達量，干擾下游IL-6導致的STAT3的表達，使IL-6發揮促炎作用。近期的研究證實，在CNS內，IL-6可以介導BBB內皮細胞表面血管細胞黏附因子（VCAM）的表達，招募脊髓白細胞向中樞遷移。但PBMCs釋放的IL-6是否可以破壞BBB的完整性還有待證實。

組胺本身有促炎和抗炎兩方面的作用，具體的表型取決于配體與其受體（H1-H4）的選擇性結合。我們前期的細胞實驗證明：H1和H4發揮促炎作用，H2和H3起到神經保護作用；組胺可以與小膠質細胞表面的H1和H4受體結合，激活小膠質細胞，釋放炎癥因子。盡管堿性粒細胞/巨噬細胞/淋巴細胞和神經元也可以釋放組胺，但不論外周還是中樞，組胺最主要的來源是肥大細胞。BBB內皮細胞表達組胺受體，外周或中樞釋放組胺，都會提高BBB的通透性。早期的研究顯示：預先給予H2抑制劑而非H1抑制劑可以緩解組胺對BBB完整性的破壞；與此相反，一項最近的研究顯示：H1受體敲除小鼠對BBB滲透性有保護作用。因此，組胺對BBB的具體影響還需進一步探討。

小膠質細胞作為CNS最常見的免疫細胞，幾乎參與所有中樞神經系統退行性疾病的發病機制，其激活后合成和釋放的主要促炎細胞因子是IL-1β和TNF-α。前期就有綜述提出：Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）4在小膠質細胞的激活中發揮重要的作用，并與中樞炎癥和術后認知的改變密切相關。沉默或敲除TLR4，可以明顯抑制小膠質細胞的激活，避免或改善中樞炎癥的發生發展。

星形膠質細胞是哺乳動物CNS中分布最為廣泛、數目最多的一種細胞，是CNS炎癥細胞因子和趨化因子的重要來源，參與多種慢性炎癥以及神經退行性疾病。星形膠質細胞作為BBB的一個組成部分，參與維持BBB結構和功能的完整性，生理情況下可釋放神經營養因子等一些物質，對保持BBB的完整性有很重要的作用，但在病理情況下，星型膠質細胞會釋放炎癥因子和趨化因子，導致BBB的損傷和中樞炎癥的發生；星形膠質細胞的分化與極化與血管內皮細胞的分化和BBB的成熟呈正相關。

肥大細胞是機體固有免疫系統的第一道防線，存在于機體的外周組織（如：皮膚、腸道、呼吸道）和CNS（尤其位于血-腦屏障周圍），其在CNS的作用近年來才逐漸被揭曉。生理情況下，少部分活化的肥大細胞釋放組胺、絲氨酸蛋白酶和各類細胞因子，維持正常的神經系統功能（如：調節激素分泌、情緒、感覺、認知等）。同時，腦內的肥大細胞也參與CNS的退行性變（多發性硬化、帕金森病、阿爾茨海默病等）。肥大細胞不僅可以被IgG抗體復合物激活，而且可被抗原相關模式分子、補體、細胞間接觸和細胞因子激活。激活的肥大細胞會產生脫顆粒，釋放組胺、類胰蛋白酶、5-羥色胺、糜酶等發揮生物學效應。

正常情況下，這些中樞免疫相關細胞可以釋放一些可溶性因子（如成纖維細胞生長因子、轉錄生長因子、膠質細胞源性神經營養因子），調控BBB內皮細胞的表型，對維持BBB結構和功能的完整性發揮重要作用。但是如前所述：一旦外周炎癥釋放的物質導致BBB通透性升高，外周炎性因子透過BBB進入CNS，就會激活中樞免疫相關細胞（如星型膠質細胞、小膠質細胞、肥大細胞等），釋放大量的炎性細胞因子（如TNF-α、組胺、INF-γ等），進一步激活BBB血管內皮細胞，加劇BBB結構和功能完整性的再破壞，從而加重外周炎癥因子和炎性細胞進入中樞，形成正反饋。Alvarez J. I等人還提出，神經元同小膠質細胞一起也參與調節BBB的通透性：不僅本身可釋放一些炎性因子作用于BBB內皮細胞，而且還可誘導BBB血管內皮細胞釋放趨化因子和細胞黏附因子，招募外周白細胞的遷移浸潤，進一步影響BBB的完整性。

此外，中樞免疫相關細胞間還會相互作用，進一步放大中樞炎癥，導致中樞炎癥的不可逆發展。激活的星形膠質細胞除分泌大量的炎癥細胞因子外，還可以釋放一些趨化因子（CCL-2，CXCL12等），一方面招募外周的免疫細胞（如：T細胞，單核細胞，DCs等）通過BBB，進一步升高BBB通透性；一方面可與小膠質細胞表面的CCR2結合，進一步激活小膠質細胞釋放大量炎癥因子。激活的肥大細胞也可通過脫顆粒釋放類胰蛋白酶和組胺等物質，進一步作用于小膠質細胞表面的受體，激活小膠質細胞，放大炎癥反應。Ferreira R等人發現，肥大細胞釋放的組胺對小膠質細胞誘發的中樞炎癥有雙重作用，一方面組胺本身可以激活小膠質細胞，另一方面組胺還可以抑制LPS誘導下小膠質細胞的遷移和IL-1β的釋放；組胺可與小膠質細胞表面的組胺受體4（H ₄R）結合，控制炎癥狀態下小膠質細胞的惡化。我們前期實驗結果顯示，肥大細胞脫顆粒釋放的類胰蛋白酶可與小膠質細胞表面的PAR2受體結合，通過PAR2-MAPK-NF-κappaB通路激活小膠質細胞，釋放炎癥細胞因子介導中樞炎癥。此外，炎癥細胞因子本身又可激活星形膠質細胞、小膠質細胞和肥大細胞，形成眾多反饋環，使炎性物質級聯釋放，直接或間接作用于BBB內皮細胞，進一步破壞BBB的完整性，提高BBB的通透性。

3.迷走神經反射環路紊亂　早期《Nature》就有報道：中樞和外周之間為相互調控的關系，由迷走神經反射環路調節機體中樞和外周免疫系統之間的穩態。乙酰膽堿為迷走神經末梢釋放的神經遞質，在調節中樞神經元的活動和突觸可塑性方面起重要作用，一般情況下處于基礎發放狀態，當機體受到外界刺激時，即處于激活狀態保護中樞免受進一步的損害；另一方面，外周感染或創傷釋放的分子產物可刺激外周的感覺神經，由中間神經元把信號經迷走神經傳入支傳遞到中樞，從而興奮中樞的迷走神經，通過迷走神經傳出支終止于腹腔的迷走神經節，刺激外周T細胞釋放乙酰膽堿，與免疫相關細胞表面的a7煙堿型乙酰膽堿受體（a7-nAChR）結合，抑制炎癥細胞因子的釋放。M. Hijioka等人在小鼠實驗中發現，提前連續三天腹腔注射a7-nAChR激動劑后建立腦缺血模型，可抑制中樞小膠質細胞的激活，有明顯的神經保護作用；同時，Thomsen MS等人在細胞實驗中也發現，小膠質細胞表面也表達a7-nAChR，給予a7-nAChR激動劑，可以降低LPS刺激下小膠質細胞TNF-α的釋放。此外，炎癥神經反射活性的下降會加劇創傷或感染后機體本身的固有免疫反應，從而導致結局向壞的方向發展。Terrando N等人的小鼠在體實驗發現，預先給予a7-nAChR特異性的興奮劑，可有效減少BBB表面纖維蛋白原的沉積，防止BBB結構和功能的損傷，降低中樞炎癥；相反，預先給予a7 nAChR特異性的抑制劑PHA 568487，可加劇術后BBB的破壞，擴大中樞炎癥。因此，迷走神經反射也參與BBB通透性的改變，在中樞炎癥的發生中有不可忽視的作用。

在生理情況下，患者術后的中樞炎癥在一定的時間內及時消退，不會引起機體認知功能的改變。中樞內穩態一旦被打破，將會演變為持續性的神經炎癥，導致諸如POCD等并發癥的發生。隨著老齡化的日益嚴重，POCD的發生越來越常見，術后中樞神經系統的損傷逐漸成為一個公眾的話題。

中樞炎癥導致認知下降的學說已經很成熟，但是外周手術創傷后，炎癥信號是如何通過BBB傳遞到CNS引起中樞炎癥，并把炎癥信號進一步放大最終導致認知功能的下降，BBB通透性的改變是否在其中起到關鍵性的作用，還知之甚少。因此，我們還需要就BBB通透性改變在外周手術創傷后外周致中樞炎癥中的作用展開深入研究，以為POCD的預防和治療提供新的思路。