隨著內源性抗炎、促炎癥消退介質脂氧素（lipoxins，LX）、消退素D（resolvin D，RvD）等的發現，人們了解到炎癥消退是由這些促炎癥消退介質介導的主動過程。LX通過與甲酰肽受體2（formyl peptide receptor-2，FPR2）結合而發揮生物學作用，因此FPR2也被稱為脂氧素A ₄受體（lipoxin A ₄receptor，ALX）。2009年，國際藥理學聯盟將其命名為FPR2/ALX。FPR2為G蛋白偶聯受體，屬于FPR超家族，其配體具有種類、結構及生物活性的多樣性。FPR2/ALX被不同配體激活后的功能也不同，在炎癥反應中發揮重要的調節作用。本文擬對FPR2/ALX及其促炎性配體和抗炎、促炎癥消退配體在炎癥過程中的作用進行綜述。

在人體發現3種FPR的表達，其基因位于19q13. 3～19q13. 4，國際藥理學聯盟根據其配體及發現時間分別命名為FPR1、FPR2/ALX和FPR3，FPR2/ALX與FPR1在細胞水平上的分布較為相近，在上皮細胞、甲狀腺濾泡細胞、腎上腺皮質細胞、肝細胞、肝Kupffer細胞、平滑肌細胞、內皮細胞、腦組織內的膠質細胞、脊髓的運動和感覺神經元等均有表達。近期研究發現癌細胞上也有FPR2/ALX表達，推測此受體可能與腫瘤發生發展相關。

FPR2/ALX分布于多種組織，如腦、腸系膜、眼和關節滑膜組織等，近年在子宮絨毛組織中也發現了FPR2/ALX的表達。在腦組織中，膠質細胞表達FPR2/ALX，對Aβ ₄₂的刺激作出反應，參與阿爾茨海默病腦組織內老年斑的形成；血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）激活外周血單核細胞表達的FPR2/ALX，在血管內皮細胞功能障礙等環境因素共同作用下，促進單核細胞吞噬低密度脂蛋白，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。

FPR2/ALX的促炎性配體主要來源于細菌、微生物及裂解的線粒體。這些配體通過結合細胞表面的FPR2/ALX而激發免疫細胞的活性，引發宿主防御反應。一些內源性的淀粉樣蛋白也作用于FPR2/ALX，參與炎性疾病的發生發展。

SAA是一種急性時相反應蛋白，在機體受到創傷、急性感染以及環境應激引起急性時相反應時濃度顯著升高，主要由肝細胞、激活的巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞和滑膜細胞等合成。SAA激活FPR2/ALX引發單核細胞、中性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞的趨化運動；刺激細胞因子的產生；誘導人單核細胞分泌基質金屬蛋白酶；增加細胞因子受體的表達；誘導巨噬細胞轉變成為泡沫細胞，表現出促炎癥發展的生物活性。有研究卻發現，低濃度SAA刺激單核細胞分泌TNF-α，高濃度SAA則可以刺激單核細胞分泌IL-10，兩種細胞因子功能相反，前者募集白細胞，促進炎癥發展，后者抑制炎癥進一步發展，促進組織修復，表明SAA通過FPR2/ALX表現出復雜的免疫反應調節作用。研究發現，SAA除了作用于FPR2/ALX之外，還可激動Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）、TLR4等發揮生物效應。

Aβ ₄₂是阿爾茨海默病的主要致病因子，Aβ ₄₂通過作用于FPR2/ALX引發膠質細胞的趨化運動，刺激膠質細胞活化，作為趨化因子參與炎癥過程。Yazawa H等首次闡明FPR2/ALX在阿爾茨海默病中的作用，Aβ ₄₂和細胞表面FPR2/ALX結合后迅速內化，30min后在細胞表面發現了標記的FPR2/ALX，而轉移至細胞內的Aβ ₄₂已被清除，證明FPR2/ALX可介導Aβ ₄₂的清除；然而細胞長時間暴露在Aβ ₄₂下，會造成Aβ ₄₂和FPR2/ALX復合物在胞質內的滯留，逐漸形成老年斑。Slowik A等的研究也證實FPR2/ALX 在Aβ ₄₂致病過程中同時介導了膠質細胞的活化和Aβ ₄₂的沉積過程，參與疾病的發生發展。

FPR2/ALX還可以結合朊病毒蛋白衍生物PrP _106-126。PrP _106-126復制了朊病毒蛋白的生物活性，結合FPR2/ALX后活化單核巨噬細胞，在朊病毒病的發生過程中至關重要。HIV的包膜蛋白gp120也是FPR2/ALX的配體之一，然而這一蛋白由體外合成，其在體內的功能及在HIV病毒致病過程中的作用尚不清楚。幽門螺桿菌蛋白片段Hp2-20也可以作用于粒細胞表面的FPR2/ALX，介導細胞的趨化運動。目前仍缺乏FPR2/ALX在上述肽類相關疾病中作用的在體實驗研究。

FPR2/ALX的抗炎性配體包括LX、RvD、膜聯蛋白A1、humanin及一些體外合成的化合物，它們特異的結合FPR2/ ALX，表現出抗炎、促炎癥消退的生物效應。

LX是內源性合成的具有抗炎促炎癥消退的脂質分子，阿司匹林作用于其合成通路關鍵酶后生成阿司匹林誘生型脂氧素（aspirin-triggered lipoxin，ATL），結構與生物效應與LX相近。LX和ATL被認為是促發炎癥消退的關鍵分子。研究表明這些脂質分子具有抗炎和促炎癥消退特性，發揮器官組織保護作用。LX能夠抑制促炎介質的表達、抑制粒細胞趨化及跨膜遷移、促進單核巨噬細胞趨化和黏附并增強其非炎性吞噬功能等，從多個環節抑制炎癥反應的強度并促進炎癥消退。

RvD1和阿司匹林誘生型消退素D1（aspirin-triggered resolvin D1，AT-RvD1）是二十二碳六烯酸衍生的具有抗炎、促炎癥消退作用的新型脂類分子。研究表明，RvD1與ATRvD1能夠激活FPR2/ALX，降低P-選擇素以及其配體CD24的表達、抑制粒細胞與血小板間的相互作用、下調核轉錄因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）的轉錄活性、減少細胞因子產生。Rogerio等的研究發現RvD1與AT-RvD1可以明顯減輕呼吸道黏膜內酸性粒細胞的聚集，抑制上皮細胞的化生；降低急性肺損傷炎癥峰值時肺泡灌洗液中中性粒細胞數目；抑制多個核細胞向炎癥部位聚集，有效的縮短黏膜反應間期，減輕呼吸道阻力，從而起到抗炎和器官保護的作用。

膜聯蛋白A1是一種內源性小分子物質，分布于靜息粒細胞的胞質和胞內微粒中。糖皮質激素及LX等作用于粒細胞時可以導致膜聯蛋白A1磷酸化，引發膜聯蛋白A1轉移到胞膜或釋放至胞外，通過自分泌和旁分泌的方式作用于自身及鄰近細胞，通過激活FPR2/ALX，抑制白細胞聚集，抑制粒細胞的黏附和移動，發揮抗炎效應。一些研究認為這一過程可能是糖皮質激素發揮抗炎生物效應的機制之一。膜聯蛋白A1的多肽衍生物ac2-26也表現出抗炎作用，兩者均可以減輕炎性疼痛。研究表明，ac2-26除了作用于FPR2/ALX，還可以作用于FPR1。

humanin是一種神經保護性肽，可以激動FPR2/ALX，抑制神經元凋亡，減輕腦缺血再灌注損傷，減輕認知功能障礙。humanin與Aβ ₄₂均作用于膠質細胞表面受體FPR2/ ALX，前者通過干擾Aβ ₄₂的作用來抑制單個核細胞的聚集和老年斑形成，同時抑制Aβ ₄₂誘導的細胞凋亡，由此推測它是通過抑制Aβ ₄₂作用于FPR2/ALX來發揮神經保護作用。Quin-C1是由喹諾酮類抗生素衍生的化合物，通過激活FPR2發揮抗炎作用。同屬于抗菌肽的還有LL-37，一種來源于中性粒細胞顆粒抗菌肽的酶解產物，除抗菌作用外，LL-37還通過FPR2/ALX在免疫調節和炎癥過程中起到重要作用。Byfield等的研究表明LL-37可以保護呼吸道黏膜上皮細胞的完整性，抵御銅綠假單胞桿菌的入侵，減輕黏膜損傷；同時增加細胞內纖維蛋白含量，增強細胞剛性。此外，LL-37可以刺激血管生成，在組織修復中發揮作用。

除上述抗炎及促炎相關配體外，一些體外合成的小分子化合物也可結合FPR2/ALX發揮生物作用。激動劑包括C43、MMK-1、WKYMVm等，阻斷劑主要有Boc1、Boc2、WRW4等，其中WRW4可以特異性阻斷FPR2/ALX，這些體外合成的化合物在FPR2/ALX藥理學研究中十分重要。

FPR2/ALX通過結合不同配體，表現出多樣的生物功能。一方面可以結合促炎性物質如SAA、Aβ ₄₂等，促進炎癥的發生發展，參與炎癥介導的組織損傷及疾病發生；另一方面結合促炎癥消退介質如LX、RvD1等，調節炎癥過程，促進炎癥消退，從而達到組織或器官保護作用。FPR/ALX生物功能的多樣性可能與受體配體結合位點的不同、受體結構和構象的變化、受體表達的調節及下游信號轉導通路不同有關。因此FPR2/ALX在炎癥過程中發揮重要的調節作用，為炎癥相關疾病的治療和新藥研發提供了可能的作用靶點和研究方向。然而，FPR2/ALX在炎癥中的作用及其機制仍需進一步研究。