越來越多的證據表明小膠質細胞、星形膠質細胞參與的炎癥反應與中樞神經系統退行性病變進程相關。炎癥的及時消退對內環境穩態的重建以及限制過度的組織損傷，都是必要的。它依賴于多種細胞表達的各種抗炎促消退介質發揮生物學作用，以及炎性細胞凋亡和非炎性地清除凋亡細胞 ^［1］。這個過程任何一步的失敗都將導致慢性炎癥、組織破壞、纖維化，最終走向器官衰竭。

炎癥消退是由一系列生物合成、局部特異的抗炎促消退的脂質介質參與的主動程序化過程 ^［2］。脂氧素（lipoxins，LXs）是近年研究發現的內源性抗炎促消退介質，被稱為炎癥反應的“剎車信號” ^［3］，其主要的生物學效應為：抑制炎性細胞的趨化、黏附及遷移；調控促炎介質和抗炎介質的表達；促進單核巨噬細胞對凋亡細胞的吞噬，以及減輕組織纖維化。對脂氧素作用和機制的研究將為中樞神經系統急慢性損傷提供新的治療方向。本文就圍繞脂氧素與中樞神經系統炎癥消退的研究進展進行綜述。

LXs是第一個被發現具有抗炎、促消退雙重生物活性的脂質介質。人類細胞和組織中主要有三條合成途徑。第一條途徑為花生四烯酸（arachidonicacid，AA）在單核巨噬細胞、血管內皮細胞以及上皮細胞中15-脂加氧酶（15-lipoxygenase，15-LO）作用下轉換為中間產物15S-HPETE、15SHETE，再呈遞至中性粒細胞內，由5-LO催化合成LXs。第二條經典的合成途徑是AA被中性粒細胞中5-LO催化生成白三烯A ₄（leukotriene，LTA ₄），再進入血小板內通過12-LO途徑合成LXs。第三條途徑是在缺氧、炎癥等作用下，阿司匹林將不可逆地乙酰化由血管內皮、單核巨噬細胞等表達的環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），使其喪失合成前列腺素的能力，而轉化為15R-LO，并與中性粒細胞相互作用，催化生成15-立體異構體，15-epi-LXA ₄和15-epi-LXB ₄ ^［3］。

LXs在機體受到刺激后迅速產生，局部作用后將很快通過脫氫作用代謝為非活性物質。阿司匹林誘生型脂氧素（aspirin-triggered lipoxin，ATL）以及新的LX同型物，例如甲基酯化的LXA ₄（LXA ₄ME），能更長時間的保持它們結構的完整性和有效的生物活性。LXs和ATL通過與多種受體作用發揮生物學效應，包括活化高親和力，特異的G蛋白偶聯受體（ALXR），產生抗炎促消退作用；與LTs受體的半胱氨酰肽亞單位相互作用，或與胞內靶點的相互作用，例如生長因子受體、核受體 ^［4］，將抑制血管再生、腎臟系膜細胞增殖和纖維化。

神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、HIV相關癡呆、腦卒中以及多發性硬化癥中，炎癥發揮了重要的作用。在免疫炎性反應中，LXs和ATL對炎癥細胞有特別的調控作用。

中樞神經系統炎癥反應主要為小膠質細胞和星形膠質細胞共同參與。小膠質細胞是腦內固有的巨噬細胞，發揮免疫監視和吞噬功能。在腦缺血等損傷刺激后，小膠質細胞將活化、釋放神經營養因子，發揮神經保護作用。但如果小膠質細胞過度活化，將帶來顯著而極有害的神經毒性作用，產生一系列細胞因子，如超氧化物、氮氧化物（NO）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β），將導致有害的、進行性的神經毒性結果 ^［5］。許多研究已經顯示降低小膠質細胞產生的促炎因子水平能減輕神經系統的損傷 ^［6］。實驗發現，在LPS作用小鼠小膠質細胞系BV2造成的炎癥模型中，ATL能與BV2上特異的受體ALX1/FPR-rs1和ALX2/FPR2結合，濃度依賴性地降低LPS介導的炎性介質NO、TNF-α和IL-1β的產生，抑制iNOS、IL-1β和TNF-αmRNA的表達。其可能的機制是抑制活化的小膠質細胞中NF-κB、ERK以及p38MAPK通路蛋白的活化，以及抑制LPS介導的NF-κB和AP-1的DNA結合活性 ^［7］。小膠質細胞中氧化應激反應的主要介質為NADPH氧化酶（PHOX），LPS刺激小膠質細胞后，NADPH氧化酶的胞漿亞單位p47磷酸化，并從胞漿移位至胞膜與細胞色素b558亞單位結合組裝為有活性的PHOX，進而產生ROS。已有實驗證實，在LPS刺激小鼠BV2細胞的炎癥模型中，ATL與ALX作用，將抑制p47phox磷酸化水平，阻礙其向胞膜轉位，從而直接影響NADPH氧化酶組裝并活化，減少ROS產生 ^［8］。

　與小膠質細胞一樣，星形膠質細胞可分泌多種炎性介質，并通過與小膠質細胞對話，可阻止小膠質細胞活化或促進小膠質細胞過度活化，進一步加劇炎癥反應。有研究表明，星形膠質細胞表達多種受體直接與天然免疫相關，例如Toll樣受體、清道夫受體、補體受體和NOD樣受體 ^［9］。實驗證實，人星形膠質細胞系1321N1表達脂氧素受體，LXA4能抑制IL-1β介導的1321N1表達IL-8和ICAM-1，其可能的機制是抑制IL-1β介導的IκBα的降解，抑制NF-κB活性，從而降低IL-1β介導的1321N1星形膠質細胞系兩種促炎介質的表達，減輕促炎反應 ^［10］。在體和離體實驗顯示脊髓星形膠質細胞上表達脂氧素受體，通過鞘內注射的LXA ₄及其穩定的同型物將減輕炎癥介導的疼痛，并可能通過降低ERK和c-JNK活性，下調損傷介導的脊髓痛覺過程的易化 ^［11］。另外，在慢性壓迫背根神經節模擬的神經病理性疼痛模型中，每日鞘內注射LXA ₄可有效阻滯神經病理性疼痛的發展，濃度依賴性地抑制NF-κB活性及促炎因子TNF-α、IL-1β以及IL-6表達的上調 ^［12］。此外，LXA4還能緩解骨癌性疼痛中機械性異常疼痛 ^［13］，減輕嗎啡的鎮痛效應耐受，而不導致痛覺過敏，可能也與抑制小膠質細胞和星形膠質細胞的活化相關 ^［14］。

神經干細胞是一類具有增殖和分化能力的母細胞。有研究顯示，在小鼠胚胎大腦中分離出來的神經干細胞，受到LTB4和LXA4對其增殖分化的調節。LTB4刺激干細胞增殖，其受體抑制劑將引起細胞凋亡，而LXA4則抑制神經干細胞的生長，這種調控作用與生長相關基因的表達有關，如表皮生長因子及細胞周期蛋白E等 ^［15］。

LXs能有效抑制中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的聚集和活化，減少中性粒細胞趨化，附著和遷移，阻滯中性粒細胞與上皮細胞之間相互作用，阻斷活性超氧離子形成，降低CD11/CD18表達，抑制過氧亞硝酸鹽形成，減少AP1、NF-κB聚集，抑制IL-8基因表達。LXs和ATL對中性粒細胞基因表達的直接刺激作用（例如NAB1）與內源性抗炎促消退相關并能調控NF-κB活性 ^{［16，17］}。

LXs和ATL不僅僅是調控炎癥的爆發，還能促進炎癥消退的多個環節。LXs刺激單核細胞的趨化的黏附，并不導致活性氧物質的降解或釋放 ^［18］。LXs和ATL可促進體外凋亡細胞被人單核細胞起源的巨噬細胞進行非炎性吞噬 ^［19-21］。此外，LXs還能與纖維化反應相互作用，并通過減少成纖維細胞和系膜細胞的增生，來改善組織重構。

腦卒中是成人中最常見的致殘疾病，炎癥反應參與了腦缺血導致的神經系統損傷，因此，我們采用脂氧素干預缺血性腦卒中的動物模型。結果發現，在大鼠大腦中動脈永久性阻塞模型（pMCAO）及局灶性腦缺血再灌注模型中，予以LXA ₄穩定的同型物LXA ₄ME，能促進神經功能恢復，減少梗死容積，改善組織損傷，減少神經細胞凋亡，減少中性粒細胞聚集，抑制脂質過氧化反應、星形膠質細胞活化，下調TNF-α和IL-1β水平，上調抗炎細胞因子IL-10和TGF-β的表達，抑制NF-κB的活化 ^［22］。另外，實驗表明羅格列酮，即PPAR-γ受體激動劑，在大鼠MCAO模型中，能促進體內新合成5-LO，介導促炎因子LTB ₄向抗炎因子LXA ₄合成的轉換 ^［23］。另一方面，氧化應激反應也參與了缺血性腦卒中的病理過程。釋放至細胞外的高濃度活性氧（reactive oxygen species，ROS）對神經細胞有直接毒性，而細胞內的ROS將作為第二信使，介導轉錄因子合成，如NF-κB、缺氧誘導型因子1、干擾素調節因子1以及STAT3，從而誘導促炎基因表達，加重炎癥反應，最終導致線粒體抑制、鈣超載、再灌注損傷和炎癥加劇。已有實驗發現，用LPS刺激小鼠小膠質細胞系BV2可產生時間和濃度依賴性ROS的增高，而ATL能有效的抑制活性氧的產生，且此作用可被ALX抑制劑Boc-2所抑制 ^［24］。另外，神經血管單元的結構改變，比如血-腦屏障的降解，可能參與介導缺血性腦損傷的病理生理過程 ^{［8，25，26］}。在大鼠MCAO模型中，給予LXA ₄ME，能顯著減少同側半球血-腦屏障的通透性，腦水含量以及梗死容積。減輕血-腦屏障的破壞，降低基質金屬蛋白酶MMP-9蛋白水平和活性。可能的機制是增加MMP-9內源性抑制劑TIMP-1的合成來降低其活性，改變TIMP-1與MMP-9的表達和功能，并與抑制NK-κB，p42/44和p38有關。證實LXs能從基因層面降低MMP-9水平，減輕全腦和局灶性腦缺血損傷后的神經損傷 ^{［27，28］}。此外，在局灶性腦缺血后發生的腦實質細胞和基質相互作用后降解，與MMP-9介導的神經細胞凋亡相關，給予LXA ₄ME治療后，能有效抑制神經細胞凋亡 ^{［29，30］}。

在大鼠腦缺血再灌注損傷模型中，側腦室給予LXA4可直接上調轉錄因子NF-E2相關因子2（Nrf2）的表達和核轉位，Nrf2可通過產生血紅素加氧酶-1（haeme oxygenase-1，HO-1）以及谷胱甘肽（glutathione，GSH）來對抗過氧化損傷。BOC2并不能阻斷這些作用 ^［31］。最近有實驗表明，在大鼠慢性全腦缺血損傷（permanent bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO）模型中，經側腦室連續兩周注射LXA4能明顯減輕空間學習能力的降低和記憶的減退，同時減少海馬區CA1區域神經元的丟失。其機制可能是通過磷酸化ERK以及上調Nrf2的表達核轉位 ^［32］。

LXA4對阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）也有治療價值。小膠質細胞在神經系統的先天性免疫、內環境穩定和神經營養支持中發揮重要作用，在AD中則通過調節β淀粉樣蛋白，釋放炎癥因子和神經毒性物質影響疾病進展。尋找能促進吞噬細胞對Aβ攝取的物質在AD治療中很有意義。文章發現LXA4可減少NF-κappaB的激活和炎癥因子趨化因子釋放，同時升高抗炎因子IL-10和轉化生長因子TGF-β水平。這些變化導致小膠質細胞以另一種方式激活，激活標志為YM-1和精氨酸酶-1（arginase-1）升高，誘生型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，inos）降低。小膠質細胞這種激活方式表明有更強的吞噬功能，可以促進Aβ沉積物的清除，最終導致突觸毒性降低，認知功能提高 ^［33］。

同樣的，在腦外傷的機制研究中LXA4也有潛在治療價值。LXA4可降低外傷后血-腦屏障通透性的升高，緩解腦水腫，減少腦外傷后梗死面積。在分子層面，LXA4明顯減少各種炎癥因子信使RNA表達，皮層腦外傷24h后伴隨磷酸化ERK和JNK升高，LXA4可逆轉。在此模型中LXA4受體主要表達在星形膠質細胞，針對以上研究如果能設計出合理的藥物，將為腦外傷治療提供新思路 ^［34］。

脂氧素是一類具有抗炎、促消退效應的內源性脂質介質，能有效的延緩中樞神經系統退行性疾病的發展，對炎癥細胞、炎癥因子等有重要的調控作用。脂氧素對中樞神經系統炎癥消退的作用及機制的研究，將為中樞神經系統疾病提供新的治療方向。