炎癥是機(jī)體抵御病原微生物和組織損傷有效的宿主防御手段。在炎癥刺激的作用下，機(jī)體激活大量的炎癥細(xì)胞中和（或）清除致病因子，從而恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài) ^［1］。盡管炎癥對機(jī)體是有益的，但是炎癥持續(xù)存在將導(dǎo)致一些炎癥疾病的發(fā)生，如哮喘、動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、鼻炎和缺血再灌注損傷 ^［2-4］。

傳統(tǒng)的抗感染治療主要是用于降低促炎癥介質(zhì)的水平，同時抑制白細(xì)胞的募集和激活。常用的抗感染治療方法包括非甾體抗炎藥，糖皮質(zhì)激素受體激動劑和促炎癥細(xì)胞因子抑制劑。然而，近幾年研究證實(shí)促炎癥消退介質(zhì)能治療一些炎癥相關(guān)性疾病 ^［5］。炎癥消退是由內(nèi)源性促炎癥消退介質(zhì)調(diào)控的主動的程序化過程。促炎癥消退介質(zhì)能抑制中性粒細(xì)胞浸潤，減少促炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，下調(diào)促炎癥細(xì)胞因子或中性粒細(xì)胞存活相關(guān)的信號通路，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞非炎癥性清除凋亡的中性粒細(xì)胞并促進(jìn)其表型轉(zhuǎn)化，從多個環(huán)節(jié)終止炎癥，促進(jìn)炎癥消退。本文就炎癥消退的機(jī)制以及促炎癥消退藥物如何調(diào)控炎癥反應(yīng)作一簡單的綜述。

在公元1世紀(jì)Cornelius Celsus描述炎癥反應(yīng)的典型臨床特征為紅、腫、熱、痛。急性炎癥初期主要是伴有充血和血管通透性增強(qiáng)的血管炎癥反應(yīng)。起初，動脈血管一過性的收縮增加了炎癥部位的血流量，導(dǎo)致炎癥部位血管的充血。然后，血管內(nèi)皮通透性增大，血漿蛋白和組織液從血液滲入到組織間隙，同時伴有中性粒細(xì)胞從血液遷移到炎癥部位 ^［6］。

在機(jī)體受到外界刺激（如感染、機(jī)械性創(chuàng)傷、缺血、毒素、化學(xué)物質(zhì)、抗原等）的作用下，血液中的中性粒細(xì)胞與后微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞或肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用。首先，中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上滾動，它主要是由中性粒細(xì)胞表面CD24配體與內(nèi)皮細(xì)胞或血小板P-選擇素相互結(jié)合。中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上的滾動作用是受一些趨化因子的影響，如補(bǔ)體因子5a、IL-8/CXCL8、血小板激活因子、白三烯等。趨化因子受體的激活能上調(diào)整合素CD11/CD18家族的表達(dá)和親和性 ^［7，8］。整合素通過與細(xì)胞內(nèi)皮間黏附分子和血管內(nèi)皮黏附分子相互結(jié)合促進(jìn)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附作用。隨后，中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上爬行，最后移行到組織間隙中 ^［9］。中性粒細(xì)胞浸潤到炎癥組織后，進(jìn)一步激活并釋放大量的集落刺激因子、趨化因子、脂質(zhì)介質(zhì)和活性氧自由基。如果中性粒細(xì)胞不及時清除，最終會導(dǎo)致組織的損傷。因此，炎癥反應(yīng)除了能促進(jìn)機(jī)體清除損傷刺激因子外，還能導(dǎo)致周圍組織的損傷并加重炎癥的癥狀 ^［10］。

中性粒細(xì)胞凋亡和巨噬細(xì)胞清除作用能促進(jìn)急性炎癥的消退。炎癥消退能抑制中性粒細(xì)胞的浸潤，加速中性粒細(xì)胞凋亡，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化和吞噬功能，最終重建內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。理想狀態(tài)下，急性炎癥反應(yīng)是自限性的，并向炎癥消退演變。然而，炎癥反應(yīng)失調(diào)能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)向慢性炎癥發(fā)展，并導(dǎo)致組織纖維化和瘢痕的形成。因此，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡可能是調(diào)控炎癥相關(guān)疾病的新靶點(diǎn) ^{［11，12］}。圖19-1重點(diǎn)闡述了急性炎癥反應(yīng)向炎癥消退演變的過程。

Serhan最早發(fā)現(xiàn)了由非不飽和脂肪酸合成的一系列脂質(zhì)介質(zhì)，它們具有抗炎和促炎癥消退的作用。這些促炎癥消退介質(zhì)包括脂氧素（lipoxins，LXs），消退素（resolvins，Rvs），保護(hù)素和maresins ^{［13，14］}。動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，促炎癥消退介質(zhì)能調(diào)節(jié)一些炎癥相關(guān)性疾病，如關(guān)節(jié)炎，腹膜炎，缺血再灌注損傷，炎性疼痛和哮喘 ^［15-17］。

LXA ₄，LXB ₄和阿司匹林誘生的脂氧素（aspirin-triggered lipoxins，ATLs）是最早發(fā)現(xiàn)的由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）衍生的促炎癥消退介質(zhì) ^［18］。LXs和ATLs通過刺激甲酰肽受體2，發(fā)揮抑制中性粒細(xì)胞浸潤和促進(jìn)巨噬細(xì)胞非炎癥性清除凋亡細(xì)胞的作用 ^［19］。在體與離體研究證實(shí)LXs及其類似物具有促炎癥消退的作用 ^{［20，21］}。ATLs通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，促進(jìn)髓過氧化物酶誘導(dǎo)的急性肺損傷（acute lung injury，ALI）炎癥消退 ^［22］。相反，Prieto研究證實(shí)LXA4能通過激活PI3K/Akt和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）信號通路，抑制人和小鼠的巨噬細(xì)胞凋亡 ^［23］。這說明促炎癥介質(zhì)對細(xì)胞凋亡影響的差異可能與細(xì)胞的種類有關(guān)。除此以外，Souza在無菌性小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)LXs與IL-10的產(chǎn)生有關(guān) ^［17］。

除了AA外，σ-3脂肪酸，如十二碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），經(jīng)過酶的催化作用生成RvE、RvD、保護(hù)素和maresins ^［24］。Rvs與LXs類似，也具有促炎癥消退的作用。在腹膜炎、缺血再灌注損傷、炎性疼痛和過敏性氣管炎癥等動物模型中，Rvs能減少中性粒細(xì)胞浸潤，促進(jìn)炎癥消退 ^［25-27］。此外，RvE1能增強(qiáng)人巨噬細(xì)胞吞噬酵母聚糖A ^［28］。另有研究證實(shí)Rvs能促進(jìn)淚水的產(chǎn)生，保護(hù)角膜上皮細(xì)胞屏障的完整性，抑制角膜細(xì)胞分化為肌纖維母細(xì)胞，減少杯狀細(xì)胞的凋亡，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)T形淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng) ^［29］。這項(xiàng)研究結(jié)果對于臨床Ⅰ型和Ⅱ型干眼癥的治療提供了指導(dǎo)作用。

保護(hù)素在一些炎癥相關(guān)疾病中也發(fā)揮著促炎癥消退的作用，如腹膜炎，腎缺血再灌注損傷，哮喘和卒中等 ^{［15，30］}。

Maresins是由巨噬細(xì)胞合成的DHA衍生的促炎癥消退介質(zhì)。這類家族主要起吞噬調(diào)節(jié)作用，它們能抑制中性粒細(xì)胞遷移，同時激活巨噬細(xì)胞吞噬功能 ^［31］。Maresins主要是在炎癥過程中通過巨噬細(xì)胞，由14-脂肪氧化酶催化DHA合成中間代謝產(chǎn)物14S-hydro（peroxy）-4Z，7Z，10Z，12E，16Z，19Z-DHA（14S-Hp DHA），進(jìn)一步在13/14-環(huán)氧化酶的作用下縮合而成的。利用質(zhì)譜法分析小鼠炎癥滲出物，結(jié)果證實(shí)maresins合成途徑標(biāo)志物14S-HpDHA在炎癥消退期達(dá)到高峰，這說明maresins能重建內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài) ^［31］。Maresin 1（MaR1）是最早發(fā)現(xiàn)的maresins的化學(xué)異構(gòu)體，它在小鼠腹膜炎模型中抑制中性粒細(xì)胞浸潤，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬凋亡的中性粒細(xì)胞。此外，在渦蟲模型中MaR1和RvE1能促進(jìn)組織再生。同時MaR1能劑量依賴性地阻斷初級神經(jīng)元中一過性受體陽離子通道亞家族V成員1電流傳導(dǎo)，減輕炎癥反應(yīng)和化療引發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛?？偟恼f來，MaR1能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，刺激組織再生，控制疼痛，從多個環(huán)節(jié)減輕炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，促進(jìn)炎癥消退。

促炎癥消退介質(zhì)的研究加深了對炎癥消退機(jī)制的認(rèn)識，為臨床炎癥相關(guān)疾病的治療提供了新的方向。

成熟的中性粒細(xì)胞在血液中僅能存活幾個小時，而在炎癥介質(zhì)（如IL-6，IL-8，GM-CSF等）和細(xì)菌（脂多糖）的刺激下，炎癥部位的中性粒細(xì)胞存活時間延長。形態(tài)學(xué)觀察細(xì)胞凋亡的變化是多階段的。首先出現(xiàn)的是細(xì)胞體積縮小，連接消失，然后是細(xì)胞漿密度增加，細(xì)胞核固縮，DNA降解成核小體片段，胞膜呈小泡突起，膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸外翻到膜表面，最終凋亡的細(xì)胞被分割為幾個凋亡小體，凋亡小體迅速被周圍組織中的巨噬細(xì)胞吞噬 ^［32］。

研究證實(shí)caspases在中性粒細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用，參與了內(nèi)源性和外源性凋亡信號通路。在Fas和TNF-α的刺激下，外源性凋亡信號通路激活 ^［33］。caspase-8的前體活化并聚集引發(fā)caspases家族自身催化的級聯(lián)反應(yīng)，最終激活caspase-3，從而啟動凋亡過程。內(nèi)源性信號通路主要依賴于Bcl-2家族中促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白之間的平衡。在有毒物質(zhì)、紫外線照射或氧化應(yīng)激的刺激下 ^［34］，內(nèi)源性凋亡信號通路激活，Bcl-2家族促凋亡蛋白表達(dá)相對增加，線粒體細(xì)胞外膜通透性增強(qiáng)，細(xì)胞色素c釋放到細(xì)胞漿，激活caspase-9的前體和凋亡蛋白酶激活因子-1形成凋亡復(fù)合物，進(jìn)一步激活caspase-3，最終啟動凋亡過程 ^［35］。

中性粒細(xì)胞凋亡是受信號通路緊密調(diào)控的，如PI3K/ Akt，MAPKs，Bcl-2。這些信號通路能增強(qiáng)促存活分子的表達(dá)，降低促凋亡分子的表達(dá)，最終會導(dǎo)致一些炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生。因此，加深對凋亡信號通路的認(rèn)識，為臨床上治療炎癥相關(guān)疾病提供了新的策略。

在抗原、細(xì)胞因子、趨化因子等受體的刺激下，磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）被激活，同時激活下游信號通路Ser/Thr激酶、Akt、PDK1和BTK。PI3K及其下游的信號通路在細(xì)胞代謝，細(xì)胞周期，細(xì)胞存活或凋亡，蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞運(yùn)動，免疫功能等方面發(fā)揮著重要的作用 ^［36］。此外，PI3K還能調(diào)控白細(xì)胞的增殖，發(fā)育，募集，激活和凋亡 ^［37］。Pinho研究發(fā)現(xiàn)，在不同的趨化因子的刺激下PI3K能調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的遷移 ^［38］。另有研究證實(shí)，外源性注射C5a能促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移到肺泡腔，這一過程主要依賴于PI3K。

PI3K/Akt通過磷酸化下游的細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白，從而抑制細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)，在炎癥因子（脂多糖，TNF-α，粒細(xì)胞集落刺激因子）的刺激下，PI3K/Akt信號通路能抑制中性粒細(xì)胞凋亡和促炎癥發(fā)展。Kebir離體研究證實(shí)，ATL 和RvE1能通過阻斷PI3K/Akt信號通路，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡并加速炎癥消退 ^{［22，25］}。本課題組證實(shí)，在LPS離體刺激人中性粒細(xì)胞的模型中，MaR1能抑制PI3K/Akt信號通路，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡。

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族能整合和處理多種細(xì)胞信號。MAPK級聯(lián)反應(yīng)可激活下游的三種信號分子：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK1/2），c-Jun氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinases，JNKs）和p38 MAPK ^［39］。磷酸化的MAPKs通過激活細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)一些基因的表達(dá)，最終啟動生物反應(yīng) ^［40］?？偟恼f來，增殖或絲裂原刺激能激活ERKs，而紫外線照射、熱、滲透壓休克和炎癥刺激能活化JNKs和p38MAPKs ^［41］。然而，機(jī)體受到的刺激并不是單一的，而是多種刺激整合的結(jié)果。

研究證實(shí)MAPKs能調(diào)控炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，還能調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞遷移以及凋亡。Sawatzky在體研究證實(shí)，ERK1/2抑制劑PD98059通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，減少胸腔內(nèi)的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而加速角叉菜膠誘導(dǎo)的胸膜炎炎癥消退 ^［42］。然而在非炎癥狀態(tài)下PD98059并不直接影響中性粒細(xì)胞凋亡，這說明促凋亡的作用是通過抑制存活因子來實(shí)現(xiàn)的 ^［42］。Vago研究證實(shí)，重組膜聯(lián)蛋白A1的促炎癥消退作用與ERK被抑制有關(guān) ^［12］。另有研究證實(shí)在重組膜聯(lián)蛋白A1基因敲除的小鼠模型中，MAPK信號通路激活放大，同時促炎癥細(xì)胞因子大量表達(dá) ^［43］。

除了ERK被認(rèn)為是調(diào)控中性粒細(xì)胞存活的重要調(diào)控因子以外，目前p38 MAPK也能調(diào)控中性粒細(xì)胞存活。Kebir離體研究證實(shí)，ATL和RvE1能通過抑制ERK和p38磷酸化，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，并加速炎癥消退 ^{［22，25，44］}。本課題組研究證實(shí)，在LPS離體刺激人中性粒細(xì)胞的模型中，MaR1能抑制ERK和p38磷酸化，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡。

Bcl-2家族在維持線粒體完整性，激活細(xì)胞凋亡蛋白酶，以及調(diào)控內(nèi)源性凋亡信號通路的中發(fā)揮著重要的作用。根據(jù)功能的不同，Bcl-2家族成員可分為促凋亡和抗凋亡蛋白兩類。促凋亡的Bcl-2蛋白包括Bax和Bak，它們能增強(qiáng)線粒體外膜通透性并促使凋亡蛋白激酶激活。抗凋亡Bcl-2蛋白包括Bcl-2、Bcl-X _L、Mcl-1以及Bcl2A1，它們能抑制Bax和Bak的激活，從而抑制凋亡的發(fā)生 ^［45］。

大量研究證實(shí)，中性粒細(xì)胞能表達(dá)Bcl-2家族，其存活時間主要是受Bcl-2家族中促凋亡和抗凋亡蛋白相互作用調(diào)控的。Sawatzky研究證實(shí)，在角叉菜膠誘導(dǎo)的胸膜炎的炎癥消退期，機(jī)體高水平表達(dá)Bax，低水平表達(dá)Bcl-X _L。而在炎癥的高峰期給予Bax抑制劑能增加胸腔內(nèi)中性粒細(xì)胞，延遲炎癥消退 ^［42］。與前面的研究結(jié)果是一致的，重組膜聯(lián)蛋白A1能增加Bax的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡并加速炎癥消退 ^［12］。

Mcl-1在調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞凋亡上也發(fā)揮著重要的作用。事實(shí)上，抗凋亡蛋白Mcl-1的轉(zhuǎn)錄極不穩(wěn)定，其半衰期大概只有3h。此外，Mcl-1的表達(dá)還受一些刺激因子的調(diào)節(jié)，如粒細(xì)胞集落刺激因子，TNF-α，水楊酸鈉，cAMP，PI3K/Akt，重組膜聯(lián)蛋白A1等。Cross在離體培養(yǎng)人中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)高水平的TNF-α能通過激活凋亡蛋白激酶，從而促進(jìn)Mcl-1的降解 ^［46］。另有研究證實(shí)，在脂多糖誘導(dǎo)的胸膜炎模型中PI3K抑制劑能降低Mcl-1的胞內(nèi)水平，同時促進(jìn)炎癥消退 ^［17］。Wardle發(fā)現(xiàn)很重要的研究，降低Mcl-1的水平能促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡蛋白激酶的激活，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡的發(fā)生 ^［47］。Kebir離體研究證實(shí)，ATL和RvE1能通過抑制抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-2表達(dá)水平，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，并加速炎癥消退 ^{［22，25，44］}。本課題組研究證實(shí)，在LPS離體刺激人中性粒細(xì)胞的模型中，MaR1能抑制Mcl-1和Bcl-2表達(dá)水平，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡。

凋亡過程最重要的特點(diǎn)是凋亡細(xì)胞表面分子的改變。這種改變能促使巨噬細(xì)胞快速識別和吞噬清除 ^［48］。凋亡的中性粒細(xì)胞清除障礙將會導(dǎo)致自身免疫性疾病和慢性炎癥的發(fā)生。有效的清除凋亡的中性粒細(xì)胞能促進(jìn)炎癥的消退。Gregory提出吞噬凋亡細(xì)胞的“三步法”：識別、反應(yīng)和清除 ^［49］。

在識別階段，凋亡的中性粒細(xì)胞上調(diào)大量的趨化因子，從而激活單核/巨噬細(xì)胞遷移到凋亡部位。這些趨化因子包括CX3CL1，CCL2，溶血磷脂酰膽堿，鞘氨醇磷酸激酶1，ATP，UTP，核糖體蛋白S19二聚體，內(nèi)皮單核細(xì)胞多肽Ⅱ，重組人膜聯(lián)蛋白1，TGF-β以及血栓粘合素1 ^［50］。

研究證實(shí)，除了趨化因子的釋放以外，凋亡細(xì)胞還釋放LXs、乳鐵蛋白和重組人膜聯(lián)蛋白1，它們能抑制中性粒細(xì)胞的遷移，同時促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞遷移和吞噬作用 ^{［12，51］}。凋亡的中性粒細(xì)胞促進(jìn)膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸外翻到膜表面，同時釋放“吞噬信號”分子，如磷脂和核糖體。遷移到凋亡部位的單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，這些巨噬細(xì)胞表面受體，如CD36、CD14、整合素、凝集素、玻連蛋白以及磷脂酰絲氨酸等，能識別“吞噬信號”。通過受體與“吞噬信號”分子之間的相互識別，凋亡的中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞形成緊密的連接，從而進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞的吞噬。這個吞噬清除作用促使凋亡細(xì)胞迅速有效地被組織清除，避免中性粒細(xì)胞內(nèi)有毒物質(zhì)的釋放激發(fā)的二次炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥消退。

根據(jù)微環(huán)境的不同，巨噬細(xì)胞大體上可分為M1型和M2型巨噬細(xì)胞 ^［52］。IFN-γ與脂多糖可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞即M1型巨噬細(xì)胞分化，它可以促進(jìn)急性炎癥的發(fā)生，并抵御病原微生物和腫瘤細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞可表達(dá)大多數(shù)的Toll樣和調(diào)理性受體，分泌IL-12，TNF-α，IL-1β，IL-6，CXCL10，CCL5，并高表達(dá)誘生型一氧化氮合酶 ^［53］。M2型巨噬細(xì)胞可細(xì)分為三類：由IL-4和IL-13誘導(dǎo)產(chǎn)生的M2a也稱為選擇性活化的巨噬細(xì)胞，由免疫復(fù)合物和Toll樣受體或IL-1受體的激動劑誘導(dǎo)產(chǎn)生的M2b，以及由IL-10、TGF-β或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)產(chǎn)生的M2c。一些研究學(xué)者將M2b和M2c稱為調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞。M2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)炎癥消退，血管的再生以及組織的修復(fù) ^［53］。非炎癥性清除凋亡的中性粒細(xì)胞可誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化，最終形成炎癥消退期巨噬細(xì)胞的混合體。應(yīng)答性巨噬細(xì)胞（responsive macrophage，rM）能促進(jìn)組織修復(fù)，通過淋巴引流遷移到其他部位發(fā)揮促炎癥消退的作用 ^［54］。Ramachandran研究證實(shí)在CCL4誘導(dǎo)的急性肝損傷的模型中，巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化能促進(jìn)組織修復(fù)和重建 ^［55］。

吞噬凋亡的中性粒細(xì)胞能上調(diào)細(xì)胞表面抑制分子的表達(dá)（PD-L1，ICOS-L），同時上調(diào)抗炎癥細(xì)胞因子IL-10和TGF-β，分泌大量的PAF，前列腺素E2和cAMP ^［56］。另有研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞吞噬凋亡的中性粒細(xì)胞能上調(diào)促炎癥脂質(zhì)介質(zhì)LXA4、RvE1、保護(hù)素D1和maresins的釋放，從而終止炎癥反應(yīng)過程 ^［57］。相反，吞噬過程抑制促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、GM-CSF、IL-12、IL-1β和IL-18的釋放，同時下調(diào)一氧化氮合酶的表達(dá)。

研究證實(shí)，在肥胖小鼠的模型中RvD1及其前體DHA可促進(jìn)脂肪組織中的巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而推論出RvD1對于肥胖誘導(dǎo)的脂肪組織的炎癥反應(yīng)有保護(hù)作用 ^［58］。此外Serhan研究證實(shí)MaR1能抑制白三烯的產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化 ^［59］。這說明促炎癥消退介質(zhì)通過干預(yù)巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞吞噬功能，控制炎癥的走向。

在機(jī)體受到炎癥刺激后，及時有效的炎癥消退能促進(jìn)機(jī)體組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，避免組織損傷。炎癥消退時一系列主動程序化過程，它包括中性粒細(xì)胞的凋亡，識別和巨噬細(xì)胞清除吞噬過程。炎癥消退的機(jī)制仍需要深入的研究，促炎癥消退介質(zhì)對臨床炎癥相關(guān)疾病的治療也必將成為未來研究的熱點(diǎn)。