隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國居民的生活方式發(fā)生了巨大變化，糖尿病患病率正在迅速地上升，目前僅次于心腦血管疾病和癌癥。越來越多證據(jù)表明糖尿病可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，造成腦組織完整性和功能的損害，引起認(rèn)知功能障礙，故又稱糖尿病腦病（diabetic encephalopathy，DE）。近年來有研究認(rèn)為，糖尿病可能是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)，炎癥在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起重要的媒介作用 ^［1，2］。炎癥與糖尿病的關(guān)系已成為眾多學(xué)者共同關(guān)注的熱點(diǎn)，其中HMGB1-RAGE/TLR-NF-κB信號通路在糖尿病炎癥的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用 ^［3］，本文就近年來關(guān)于此通路與DE的研究進(jìn)展作一簡要概述。

糖尿病是一種以血糖升高為特征的代謝紊亂綜合征，可引起視網(wǎng)膜、腎臟、周圍神經(jīng)、大血管等慢性并發(fā)癥。以前對糖尿病神經(jīng)病變的研究多集中在周圍神經(jīng)系統(tǒng)，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，糖尿病也可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變，如腦組織功能和完整性的損害，可引起認(rèn)知功能障礙。糖尿病腦病（diabetic encephalopathy，DE）是由糖尿病所誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變，造成認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶、解決問題能力下降 ^［4］。1型糖尿病認(rèn)知功能損害主要在聯(lián)想記憶和學(xué)習(xí)技能注意力方面；2型糖尿病認(rèn)知功能損害主要在學(xué)習(xí)和記憶方面，可能存在記憶提取過程的缺陷 ^［5］。

糖尿病腦病是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制和病理生理基礎(chǔ)尚未完全闡明。目前研究認(rèn)為可能與血-腦屏障變化、神經(jīng)發(fā)生障礙、糖基化終產(chǎn)物（AGEs）形成、中樞神經(jīng)細(xì)胞凋亡損傷等有關(guān)。近年來越來越多的研究顯示，慢性、亞臨床性、非特異性的炎癥狀態(tài)氧化應(yīng)激與DE的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系 ^［6］。眾多的臨床研究顯示，2型糖尿病常伴有多種炎癥因子濃度的升高。Leinonen等 ^［7］通過試驗(yàn)證明2型糖尿病患者的CRP、 IL-6等炎癥因子水平較正常對照組明顯升高。在STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病動(dòng)物模型中，海馬的TNF-α，IL-1β和caspase-3等炎癥因子都有不同程度升高，且給予具有抗炎作用的藥物后可改善糖尿病大鼠的認(rèn)知功能 ^［8］。

　中樞神經(jīng)系統(tǒng)除了神經(jīng)元之外，還存在大量的膠質(zhì)細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞三類膠質(zhì)細(xì)胞。眾多研究證實(shí)膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默?。ˋD）等其他神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中有著不可忽視的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，星形膠質(zhì)細(xì)胞是重要的組成成分，對神經(jīng)元有促生長作用。神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）屬于細(xì)胞骨骼蛋白，是星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物。Baydas ^［9］等在鏈脲霉素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型上發(fā)現(xiàn)了海馬大腦皮質(zhì)和小腦的GFAP表達(dá)增強(qiáng)，并認(rèn)為GFAP的測定可作為糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)病變的一個(gè)相關(guān)指標(biāo)。在ZDF （Zucker diabetic fatty）2型糖尿病大鼠模型中，可見海馬中小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，并誘導(dǎo)促炎癥因子的釋放 ^［10］。這些小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的炎性因子，可干擾突觸可塑性的生理性機(jī)制，從而導(dǎo)致早期的認(rèn)知功能障礙。可見神經(jīng)元的損傷、膠質(zhì)細(xì)胞的激活在DE的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。

高遷移率族蛋白B1（High mobility group box 1，HMGB1）是促炎癥因子，其作用于晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（Receptors for advanced glycation end products，RAGE）和Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR），導(dǎo)致一系列級聯(lián)代謝反應(yīng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和分泌，維持糖尿病的慢性炎癥狀態(tài) ^［11］。在長期高血糖的狀態(tài)下，HMGB1在介導(dǎo)炎癥損傷的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。HMGB1-RAGE/ TLR信號通路可進(jìn)一步促進(jìn)核因子-κB（nuclear factor-kappa b，NF-κB）的激活，從而促進(jìn)DE的發(fā)生。因此，通過進(jìn)一步的研究HMGB1-RAGE/TLR-NF-κB通路在DE中的機(jī)制可能會(huì)為我們治療DE提供新的靶點(diǎn)。

高遷移率族蛋白（high mobility group box，HMG）是真核細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的非組DNA結(jié)合蛋白，HMG蛋白超家族包括HMGA、HMGB、HMGN，而HMGB家族有3個(gè)成員即HMGB1、HMGB2、HMGB3。HMGB1是一個(gè)兩極化的蛋白質(zhì)，含有216個(gè)氨基酸，其氨基端由185個(gè)氨基酸組成，富含賴氨酸殘基，有兩個(gè)作用相互拮抗的DNA結(jié)合序列，即A盒和B盒。HMGB1釋放至胞外后，B盒是引起炎癥反應(yīng)的功能結(jié)構(gòu)域，而A盒對B盒有一定的拮抗作用 ^［12］。HMGB1在正常生理狀況下，主要存在于細(xì)胞核，參與核小體穩(wěn)定、細(xì)胞分化、DNA修復(fù)與基因轉(zhuǎn)錄，一旦釋放到胞外則具有促炎癥作用。在病理?xiàng)l件下，例如細(xì)胞損傷、壞死可以釋放HMGB1，免疫細(xì)胞活化可以分泌HMGB1，使其成為一種炎癥因子和損傷信號分子，一方面驅(qū)使免疫細(xì)胞向損傷部位集中，另一方面通過其特異性受體（如TLR2，TLR4，RAGE）誘導(dǎo)其他炎癥因子的釋放或損傷靶細(xì)胞，在炎癥反應(yīng)中具有樞紐作用 ^［13］。

　生理狀態(tài)下，HMGB1在神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞均有表達(dá)，主要分布于大腦皮質(zhì)、尾狀核、殼核、海馬，生理水平的HMGB1參與了大腦的早期發(fā)育并促進(jìn)生物的個(gè)體發(fā)育 ^［14］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，HMGB1與其受體在炎癥、凋亡、血-腦屏障通透性調(diào)節(jié)中起重要作用。體外細(xì)胞培養(yǎng)表明，HMGB1可激活小膠質(zhì)細(xì)胞、初級神經(jīng)元、血管上皮細(xì)胞的NF-κB通路，而HMGB1抗體能夠阻斷這種小膠質(zhì)細(xì)胞的激活 ^［15］。炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要發(fā)病機(jī)制之一，在亨廷頓病中，HMGB1有保護(hù)神經(jīng)元和減輕癥狀的作用。然而在其他神經(jīng)退行性疾病如AD、帕金森病和多發(fā)性硬化癥中，HMGB1卻起到反面作用，成為記憶損傷、慢性神經(jīng)退行性變和神經(jīng)炎癥的危險(xiǎn)因素 ^［16］。在這種退行性神經(jīng)病理變化過程中，HMGB1的釋放可引起小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和退化的神經(jīng)元可進(jìn)一步引起HMGB1的分泌，通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞的Mac1、NF-κB通路和NADPH氧化酶引起炎癥因子和神經(jīng)毒性因子的釋放，進(jìn)一步加重神經(jīng)的損傷 ^［17］。同樣，HMGB1也可引起星型膠質(zhì)細(xì)胞的激活，促進(jìn)炎性介質(zhì)的釋放，通過作用RAGE受體進(jìn)一步激活MAPK/ERK1/2級聯(lián)信號介導(dǎo)炎癥應(yīng)答 ^［18］。Devaraj等人研究表明，1型糖尿病患者單核細(xì)胞中HMGB1被激活 ^［19］。在2型糖尿病患者，也存在HMGB1的表達(dá)增加 ^［20］。可見HMGB1在糖尿病炎癥中發(fā)揮著重要的作用 ^［3］。Chavan等在盲腸結(jié)扎穿孔構(gòu)建嚴(yán)重的膿血癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)：存活的模型小鼠血漿HMGB1水平增高，并伴有認(rèn)知障礙；腹腔給予抗HMGB1的抗體顯著提高了小鼠的認(rèn)知水平、減輕了腦損傷 ^［21］。另一項(xiàng)研究則通過應(yīng)用TLR4基因敲除小鼠和RAGE基因敲除小鼠，表明HMGB1可以通過TLR4和RAGE兩種受體影響小鼠的認(rèn)知水平 ^［22］。以上表明HMGB1既與認(rèn)知功能有關(guān)又與糖尿病的慢性炎癥過程相關(guān)，可見HMGB1可能在DM中發(fā)揮著重要作用。

　糖尿病狀態(tài)下機(jī)體不可避免地產(chǎn)生大量晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs），其受體稱為晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）。RAGE屬于免疫球蛋白超家族成員，是細(xì)胞表面分子，在胞外N末端有3個(gè)免疫球蛋白樣區(qū)域、1個(gè)跨膜區(qū)和1個(gè)胞漿C末端短片段。RAGE分為可溶性RAGE（Soluble RAGE，sRAGE）和膜性RAGE兩類，主要功能是與配體結(jié)合后進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ^［23］。

RAGE與其配體AGEs結(jié)合后可啟動(dòng)一系列受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子與生長因子的合成與釋放，引起血管內(nèi)皮損傷、血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)異常、細(xì)胞基質(zhì)異常增生等病理變化，從而參與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。糖尿病是AD的危險(xiǎn)因素之一，阿爾茨海默病的大腦病理變化是β淀粉樣蛋白（βamyloid，Aβ）過度表達(dá)，同時(shí)存在AGEs水平增高和RAGE過度表達(dá)，RAGE表達(dá)在大腦Aβ沉積處附近神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。轉(zhuǎn)基因的AD小鼠，RAGE在小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)增加，促進(jìn)了IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生，并且小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的滲透增加，促進(jìn)Aβ聚集，減少乙酰膽堿酯酶的激活，使空間學(xué)習(xí)記憶能力惡化 ^［24］。有研究表明功能性RAGE的轉(zhuǎn)基因小鼠的基本突觸傳遞及長時(shí)程增強(qiáng)（long term potentiation，LTP）受損 ^［25］。在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，海馬和皮質(zhì)RAGE表達(dá)增加 ^［26］。增加的RAGE引起NF-κB的激活，進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答。另外RAGE的增加進(jìn)一步促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，激活NAPDH氧化酶，促進(jìn)氧化應(yīng)激。ROS不僅有直接的細(xì)胞毒性損傷，還可作為重要的細(xì)胞內(nèi)信使而活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，間接導(dǎo)致組織和細(xì)胞的損傷，從而間接促進(jìn)糖尿病腦組織損傷的發(fā)生。RAGE基因敲除或缺失可延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。Wendt等將小鼠RAGE基因敲除，再用STZ腹腔注射建立糖尿病的模型。他們發(fā)現(xiàn)，12周后普通糖尿病鼠的腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，系膜基質(zhì)增加，而RAGE基因敲除的糖尿病小鼠無上述變化。RAGE是AGEs受體，同樣也是HMGB1的傳統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的受體，與HMGB1高親和力結(jié)合，其結(jié)合力較其他RAGE配體高7倍，是HMGB1的主要受體 ^［27］。HMGB1作為RAGE的高親和力配體，促進(jìn)RAGE的生成，可見HMGB1-RAGE信號通路在DE發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用。

應(yīng)用RAGE抗體或RAGE基因剔除方法，并不能完全抑制HMGB1引起的炎性反應(yīng)。因此，應(yīng)該還存在其他的HMGB1受體。最近研究報(bào)道，Toll樣受體2 （toll like receptor 2，TLR2）、Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）可能也作為HMGB1的受體參與HMGB1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ^［28］。Toll受體首次是在果蠅的胚胎發(fā)育中作為一個(gè)重要的定位基因被發(fā)現(xiàn)的。TLRs是一類跨膜模式識別受體（Patternrecognitionreceptors，PRRs），分胞外、胞膜和胞內(nèi)三部分。事實(shí)上，哺乳動(dòng)物同源性受體TLR4，是第一個(gè)被確定的病原模式識別受體，隨即TLR4在哺乳動(dòng)物先天免疫反應(yīng)中的重要性被證實(shí)。目前對TLR4受體的了解也最為清楚。TLR4是一個(gè)重要的天然免疫受體，它不僅能介導(dǎo)脂多糖等外源性配體引起的炎癥反應(yīng)，還能介導(dǎo)受損或應(yīng)激產(chǎn)生的內(nèi)源性配體引發(fā)的炎癥反應(yīng)。TLR4介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要有兩條：MyD88依賴性和非依賴性途徑。MyD88依賴性途徑主要介導(dǎo)NF-κB活化，促成大量促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，啟動(dòng)炎癥應(yīng)答；而MyD88非依賴性途徑主要負(fù)責(zé)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的干擾素γ（interferon γ，IFNγ）生成 ^［29］。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TLR4的表達(dá)也十分廣泛，在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)。其中，以小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的含量最為豐富，對于啟動(dòng)神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活起著重要的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦主要的免疫細(xì)胞，是目前公認(rèn)的易被腦損傷或疾病活化的中樞神經(jīng)效應(yīng)細(xì)胞，主要存在于海馬、基底神經(jīng)節(jié)等處。生理狀態(tài)下，其與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切，參與了神經(jīng)元之間突觸連接的形成及功能完善；而病理狀態(tài)下，膠質(zhì)細(xì)胞被激活分泌大量細(xì)胞因子，在免疫、吞噬及炎癥方面起重要作用，其異常的功能與認(rèn)知障礙類疾病密切相關(guān) ^［30］。在TLR家族中，TLR4被認(rèn)為與腦內(nèi)非感染性炎癥關(guān)系最為密切?，F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在AD、糖尿病等非感染性中樞疾病中，TLR4對疾病的發(fā)生發(fā)展都產(chǎn)生了相當(dāng)重要的影響 ^{［31，32］}。有實(shí)驗(yàn)研究高血糖可刺激TLR2、TLR4的增多，在糖尿病自身免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用，并且增加其胰島素抵抗 ^［33］。在1型和2型糖尿病患者中均有TLR4的表達(dá)增加 ^{［34，35］}，且有研究表明在1型糖尿病鼠模型中TLR4可造成焦慮和認(rèn)知功能障礙 ^［36］。TLR4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性、學(xué)習(xí)與記憶以及病理狀態(tài)下認(rèn)知功能障礙中發(fā)揮著重要的作用 ^{［37，38，39］}。這些研究都說明TLR4可能是DE發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。

NF-κB是一類重要的核轉(zhuǎn)錄因子，為促炎因子，參與了炎癥和凋亡等病理生理過程。NF-κB屬于Rel蛋白家族成員之一。Rel蛋白的成員有：NF-κB1 （p50）、NF-κB2（p52）和RelA（p65）、RelB、c-Rel ^［40］。細(xì)胞在靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)，NF-κB存在于細(xì)胞漿中，和它的抑制蛋白IκB結(jié)合，沒有活性，一旦受到細(xì)胞外刺激，IκB發(fā)生磷酸化，其蛋白水解或被其他蛋白酶降解，NF-κB和IκB分離，從而被激活，隨即進(jìn)入核內(nèi)，啟動(dòng)或調(diào)節(jié)基因的早期轉(zhuǎn)錄。很多疾病中均有NF-κB被激活的現(xiàn)象，糖尿病患者的高糖及糖基化產(chǎn)物也可以使NF-κB的活化增加，NF-κB被激活后，從而進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與多種基因啟動(dòng)子特異性序列結(jié)合，例如趨化因子白介素-1（IL-1）啟動(dòng)子含有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，既而可促進(jìn)IL-1誘導(dǎo)磷酸化NF-κB P65蛋白表達(dá)增多，從而釋放IL-6、IL-8、TNF-α等促炎癥因子。這些細(xì)胞因子可以導(dǎo)致反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（reactive oxygen species，ROS）的增多，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、各種組織細(xì)胞的凋亡等多個(gè)病理生理過程相關(guān) ^{［41，42］}。

以往學(xué)者對NF-κB的研究主要集中于免疫系統(tǒng)的相關(guān)方面。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NF-κB在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中均存在。中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是大腦皮層和海馬神經(jīng)元內(nèi)含有高結(jié)構(gòu)型活性的NF-κB，推測這些NF-κB可能參與代謝非常活躍的神經(jīng)元中抗氧化系統(tǒng)的調(diào)節(jié) ^［43］。近年來，NF-κB在突觸信號傳遞和LTP形成中的作用令人關(guān)注 ^［44］。LTP作為突觸可塑性改變的主要形式，與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān) ^［45］。NF-κB除了存在于神經(jīng)元胞體外還存在于突觸末端，在突觸末端可被激活。這證明NF-κB具有將信息從活性突觸傳遞到細(xì)胞核的能力 ^［46］，且P65缺失的小鼠表現(xiàn)為空間記憶能力的下降。在對動(dòng)物海馬區(qū)的學(xué)習(xí)記憶研究中發(fā)現(xiàn)，NF-κB的激活可能有助于與記憶相關(guān)的突觸的重組 ^［47］。眾多研究結(jié)果表明生理?xiàng)l件下NF-κB與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，但在糖尿病等病理狀態(tài)下，NF-κB更多的介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)IL-1β，IL-6，TNF-α等促炎癥因子的釋放。在海馬中，IL-1β是LTP的一個(gè)重要影響因子，低水平的IL-1β有利于LTP的形成，高水平的IL-1β則對LTP產(chǎn)生抑制作用。并且IL-1β的增加伴隨著caspase-3的激活，可導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元的死亡 ^［10］。在STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠模型中，在大鼠的海馬組織中發(fā)現(xiàn)NF-κB的表達(dá)增加 ^［48］。有人研究通過給予STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠三烯生育酚能抑制NF-κB信號通路，并改善糖尿病大鼠的認(rèn)知功能障礙 ^［49］。以上結(jié)果表明NF-κB與DE的發(fā)生密切相關(guān)。

綜上所述，越來越多的研究表明，糖尿病可能是一種細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)，腦內(nèi)炎癥因子的增多很可能參與DE的形成。因此，尋找參與形成腦內(nèi)非感染性炎癥的關(guān)鍵因子及其信號通路成為DE研究的熱點(diǎn)。在長期高血糖的狀態(tài)下，HMGB1在介導(dǎo)炎癥損傷的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。HMGB1-RAGE/TLR信號通路可進(jìn)一步促進(jìn)NF-κB的激活，活化的NF-κB可能通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子，如IL-1β，IL-6，TNF-α等的表達(dá)而參與NF-κB引起的神經(jīng)退變從而促進(jìn)DE的發(fā)生。因此，對HMGB1-RAGE/TLRNF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在DE中作用的探討，對完善DE發(fā)病的分子機(jī)制及對DE的治療將有重要意義。