藥物成癮是一種由嗎啡、可卡因等藥物作用于大腦所導致的心理行為異常狀態的慢性、復發性腦疾病，它表現出一種強迫性連續或定期使用該藥的行為和其他反應，為的是要去感受它的精神效應，如欣快感、獎賞效應等，或是為了避免由于停藥引起的不舒適，如減輕戒斷反應。

各種應激原刺激下丘腦的視旁核合成促腎上腺激素釋放激素（corticotrophin-releasing hormone，CRH），通過神經軸突在正中隆起處釋放后被轉運并作用于垂體前部的促腎上腺激素細胞釋放促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）。ACTH通過體循環到達并激動腎上腺皮質釋放皮質類固醇。下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的重要功能在于它的反饋調節通路：腎上腺皮質合成分泌的皮質醇可以對下丘腦和垂體進行負反饋調節，減少CRH和抗利尿激素的分泌，同時直接抑制阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）生成ACTH、β-內啡肽和α-促黑激素（α-MSH）的生化過程。

藥物成癮和HPA軸之間相互作用的研究已有很長一段歷史。通常濫用的藥物有酒精、尼古丁、可卡因、苯丙胺、阿片以及大麻，它們在激活中腦邊緣獎賞通路的同時，也能引起應激反應。通過HPA軸及內源性阿片的作用可在邊緣區域增加多巴胺的釋放。所以，HPA軸的激活可增強個體對藥物強化效應，進而增加了個體濫用藥物的可能性。

本文就HPA軸中各個因素對藥物成癮的影響做多方面的論述。探討CRH、POMC產物及皮質類固醇之間的相互作用，以及它們在藥物成癮中發揮的關鍵作用，并為闡明丙泊酚的成癮可能機制及影響因素提供理論依據。

CRH是下丘腦合成的一種重要的神經內分泌肽。另外，在其他腦區，如大腦皮質、中腦邊緣系統、海馬、杏仁核、藍斑、嗅球和小腦都發現有CRH的受體CRHR1（CRH Receptor1）和（或）CRHR2（CRH Receptor2）及CRH結合蛋白（CRH binding protein，CRH-BP）。在這些腦區中，CRH主要發揮著神經遞質的作用。

眾多研究結果表明，CRH在藥物成癮及復吸中起重要作用。急性服用可卡因后可激動下丘腦分泌CRH，并且會降低下丘腦、基底前腦、海馬和前腦皮層的CRH含量，而這很可能與垂體內CRH釋放的增加有關，也可理解為可卡因促進了下丘腦中釋放出CRH。

嗎啡可作用于下丘腦的阿片μ類和κ類受體，從而減少CRH的分泌量。而阿片類物質對皮質酮的影響具有雙向性，即早期的促進和晚期的抑制，且受到應激的調節。這種阿片類物質對皮質醇分泌的雙向效應可能是因為阿片類物質通過阿片類受體的作用從而間接影響CRH的分泌活動。

雄性大鼠對酒精依賴程度及需求量在使用CRHR拮抗劑后將降低，聯合Crh1基因敲除小鼠的研究進一步論證了CRHR1介導的信號轉導通路在酒精成癮發生發展中的重要作用。

POMC（Proopiomelanocortin），又名前阿片黑素促皮質激素原。它主要在下丘腦的弓狀核和腦干孤束核的投射部位表達，并在垂體前部（人類）及中間部（嚙齒類動物）進行加工生成ACTH及α-MSH。

在腦內POMC主要被加工為α-MSH，α-MSH通過作用于黑皮質素受體MC3R和MC4R調控攝食行為。除此之外，α-MSH還是介導藥物成癮的生理學機制之一。嗎啡的成癮與MC4R作用相關，并且MC4R抑制劑可影響嗎啡及可卡因的成癮性行為學表現。另外，急性服用酒精后，α-MSH表達水平在大鼠下丘腦和其他腦區中會下降，但長期慢性給予酒精后α-MSH的表達量將升高。

臨床研究表明，長期服用類固醇后，患者可表現出對該藥的依賴性。這一現象揭示了皮質類固醇與藥物成癮之間的密切關系。

de Jong等人發現，切除腎上腺的雄性小鼠在補充腎上腺素和皮質酮后，由可卡因所誘發的自由活動度增加這一現象將重新出現。由酒精誘發的自由活動度在使用GR拮抗劑后可被抑制。另外有些學者指出，如果皮質類固醇的合成受到抑制，可卡因成癮患者將出現復吸行為。重度煙癮的男性患者其血漿中的皮質醇濃度往往較高。

來自于糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）高表達和GR敲除的動物實驗結果表明，皮質類固醇在成癮的過程中發揮著重要作用。在特定腦區敲除GR后，小鼠對可卡因的依賴程度會降低，但當補充皮質酮后其成癮性表現可恢復。應用條件性位置偏好實驗（conditional place preference，CPP）發現，嗎啡的成癮過程需要海馬及伏核中的GR受體的參與。

另外我們還注意到，在藥物成癮中存在明顯的性別差異現象。大量文獻表明，藥物成癮更容易發生于女性，并且女性較男性有著更大復吸的可能性。眾多學者將這一現象歸因于性激素。性腺軸最主要的產物為脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）及脫氫表雄酮硫酸酯（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）。它們的含量存在性別差異性。在青年男性中DHEA和DHEAS的血漿濃度分別是12nmol/L和10μmol/L，而女性體內分別只有8nmol/L和不到7umol/L的含量。因此，男女性不同的腎上腺皮質功能可以部分解釋藥物成癮中的性別差異，男性可能由于受到高分泌水平的DHEA和DHEAS的保護作用而減少了其成癮的風險性。

丙泊酚具有起效快、誘導迅速的特點，被廣泛用于靜脈麻醉的誘導、維持和ICU鎮靜。近年來陸續報道丙泊酚可產生性興奮、愉悅、欣快感，導致丙泊酚濫用和依賴性，亞臨床劑量丙泊酚具有潛在依賴性。1992年的一篇報道中，首次曝光了一位麻醉醫師對丙泊酚產生了依賴。來自韓國司法機構統計數據表明，在131例過量服用成癮性藥物致死的尸檢報告中，其中41例發現是服用過量丙泊酚所致。位置偏愛實驗和自身給藥實驗等研究表明丙泊酚具有明顯的獎賞效應。臨床資料和動物實驗表明丙泊酚具有明顯的精神依賴性。

目前普遍認為藥物濫用和依賴是通過中腦邊緣多巴胺系統激活獎賞環路實現的。獎賞環路是各種獎賞性刺激通過各自的傳入通路，激活腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）內的多巴胺神經元及其主要投射腦區伏核（nucleus accumbens，NAc）、海馬、杏仁核、前額皮質，VTA-NAc構成多巴胺系統的最終通路是介導藥物依賴性獎賞效應引起依賴的軸心部位。

我們的前期研究發現：外周注射D1受體拮抗劑可以抑制丙泊酚依賴大鼠的覓藥行為，而D2受體拮抗劑不能改變丙泊酚大鼠的覓藥行為；而且，NAc內顯微注射D1受體拮抗劑也可以抑制丙泊酚依賴大鼠的覓藥行為。這些現象不僅再一次證實了丙泊酚具有較強的精神依賴性，而且是由伏核中D1受體介導的。

GABA是中樞神經系統的主要抑制性神經遞質，多種麻醉藥可通過GABA介導而增強抑制性突觸后電流。以往的研究發現丙泊酚不僅可增強GABA _A受體，而且可減少突觸間隙中GABA的再攝取，增強抑制性突觸后電流，從而產生抑制作用。我們課題組成員的相關研究表明，丙泊酚獎賞效應的維持主要是通過激活GABA _A受體而實現。并且在腹側被蓋區中激活GABA _B能夠逆轉丙泊酚的藥物強化效應。

細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）是促分裂原活化蛋白激酶家族中的重要成員，牽涉神經可塑性、學習、記憶和藥物強化等方面。我們通過靜脈自身給藥法建立丙泊酚精神依賴性模型，發現隨著丙泊酚劑量的增加，大鼠伏核內p-ERK/ERK的表達明顯增加。這說明伏核ERK信號轉導途經可能參與了丙泊酚的精神依賴性。

經過臨床調查，Roussin發現9例濫用患者中只有1例是為解除緊張性頭痛而使用丙泊酚，其他病例主要是為了娛樂、消除緊張或失眠，且多數是醫務人員。由于麻醉醫師等醫務人員成年累月面對緊張的工作環境這一應激原，不僅可產生負面情緒（如焦慮、抑郁等），還能引起腦中應激回路激活，引起CRF、ACTH及皮質醇的釋放。同時，應激可使神經元發生適應變化導致獎賞通路發生改變，進而增強個體對藥物強化效應的敏感性與個體強迫性使用藥物的動機。

目前，HPA軸對丙泊酚成癮的研究較少。我們課題組成員最新的研究發現，給丙泊酚成癮的大鼠夾尾刺激后，大鼠的有效觸筆次數將增加。這一現象很可能是由于CRF所介導的。另外，外周及伏核給予地塞米松、GR受體拮抗劑后將會影響大鼠的自身給藥行為。因此，HPA軸很可能作為丙泊酚成癮的重要機制之一。

多種成癮藥物的成癮性行為的發生發展均與HPA軸的活動度有關。但是，HPA與丙泊酚成癮之間的關系尚且還不清楚，還需要做進一步的證實。對于CRH、POMC產物及皮質類固醇與丙泊酚成癮的研究，可為藥物成癮的神經生物學機制提供實驗和理論依據，并為指導臨床實踐和新藥開發提供依據。而治療性控制糖皮質激素的分泌或是抑制其受體功能可能將會是未來著重需要發展的抗成癮藥物的研究方向。