近幾十年，接受手術治療和全身麻醉的嬰幼兒和兒童的數(shù)量顯著增加。美國國家健康統(tǒng)計中心的一份報告顯示，在美國，每年有600萬兒童接受外科治療，使得全身麻醉在兒科廣泛應用的安全性成為一個非常重要的公共衛(wèi)生問題。近年來，有研究表明吸入麻醉藥如七氟烷、異氟烷、地氟烷、氙氣等可誘導新生動物大腦發(fā)生凋亡改變，產(chǎn)生長時程認知功能受損。但是也有證據(jù)證明吸入麻醉藥對未成熟大腦有保護作用。本文對吸入麻醉藥對發(fā)育中腦的不良影響及可能的保護作用進行綜述，以為臨床實踐提供依據(jù)。

最近人群調(diào)查研究表明兒童在早期經(jīng)歷多次全身麻醉和手術治療會增加患認知障礙的風險，提示麻醉藥物可能對發(fā)育期的腦有損傷作用。鑒于吸入麻醉在嬰幼兒全身麻醉中的廣泛應用，有很多研究者進行了在體動物實驗或離體實驗來研究吸入麻醉藥物和發(fā)育中腦的關系。許多在體和離體實驗均表明吸入麻醉對幼齡動物包括嚙齒類、豬以及靈長類等發(fā)育中的大腦具有神經(jīng)毒性。豬和靈長類對吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性更為敏感。其作用機制可能為以下多個方面：

1.吸入麻醉藥可使大腦特定區(qū)域如大腦皮層、海馬區(qū)、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)區(qū)神經(jīng)元細胞發(fā)生凋亡，進而導致神經(jīng)變性。在一研究中發(fā)現(xiàn)7日齡的大鼠吸入2. 3%七氟烷6h后，通過蘇木精和伊紅染色觀察到海馬區(qū)神經(jīng)元形態(tài)改變。與細胞凋亡密切相關的Caspase-3（半胱氨酸蛋白酶）表達也增加。

2.吸入麻醉藥影響神經(jīng)元再生　在腦發(fā)育過程中，神經(jīng)元不斷再生，直至成人后，海馬齒狀回、室管膜下層依然有神經(jīng)元再生，這部分細胞對學習和記憶至關重要。有研究表明14日齡的大鼠吸入異氟烷可導致放射狀膠質(zhì)樣干細胞數(shù)目減少，影響神經(jīng)元再生進而導致進行性的和持續(xù)性的認知缺陷。另一體外實驗得到相似的結(jié)果，提取產(chǎn)后兩天小鼠海馬區(qū)多能神經(jīng)干細胞體外培養(yǎng)，暴露于異氟烷后，其增殖能力受到抑制，神經(jīng)元分化增加，造成幼齡小鼠認知功能受損。

3.在腦發(fā)育過程中，形成正確的神經(jīng)回路對保證腦功能的正常至關重要。例如海馬的神經(jīng)元環(huán)路通過長時程增強或長時程抑制表現(xiàn)出很強的可塑性，在學習和記憶的形成過程中發(fā)揮十分重要的作用。而神經(jīng)元環(huán)路的形成依賴于海馬神經(jīng)元神經(jīng)突起的發(fā)育及神經(jīng)元之間突觸的形成，外源因素有可能影響軸突導向和突觸形成，干擾神經(jīng)網(wǎng)絡發(fā)展，導致腦功能障礙。有研究證明吸入麻醉藥影響細胞骨架肌動蛋白的解聚和塑形，影響樹突棘結(jié)構(gòu)，從而影響突觸發(fā)生；還有研究發(fā)現(xiàn)異氟烷通過GABA介導的機制破壞軸突導向，影響神經(jīng)網(wǎng)絡形成。臨床濃度的吸入麻醉藥異氟烷即可通過興奮GABAA受體增強發(fā)育期海馬神經(jīng)元的鈣振蕩，從而抑制海馬神經(jīng)元軸突的生長分化。

4.吸入麻醉藥影響膠質(zhì)細胞功能　有研究顯示恒河猴吸入異氟烷后，白質(zhì)層和灰質(zhì)層都發(fā)生了細胞凋亡，其中少突膠質(zhì)細胞表現(xiàn)的尤為敏感。Lunardi N的研究則證明異氟烷可影響未成熟星形膠質(zhì)細胞的生長和形態(tài)學成熟。

5.吸入麻醉造成神經(jīng)炎癥反應　麻醉藥可增加細胞內(nèi)鈣，通過NF-κB信號途徑觸發(fā)TNF-α和IL-6釋放，細胞因子激活小膠質(zhì)細胞，釋放更多促炎因子，造成神經(jīng)炎癥。幼齡小鼠吸入七氟烷后腦組織IL-6和TNF-α以及鈣結(jié)合蛋白受體分子1陽性的小膠質(zhì)細胞水平升高，產(chǎn)生神經(jīng)炎性反應，繼而發(fā)展為認知功能障礙。這一反應在給予抗感染治療后有所緩解。

6.吸入麻醉影響線粒體形態(tài)發(fā)生和突觸傳遞　在一研究中發(fā)現(xiàn)在突觸發(fā)生高峰期，給予異氟烷聯(lián)合一氧化二氮（笑氣）和咪達唑侖麻醉造成線粒體延遲性損傷，包括線粒體腫脹、結(jié)構(gòu)完整性遭到破壞、復合體Ⅳ激活以及神經(jīng)元突觸前膜分布減少等。線粒體功能障礙可長期干擾抑制性突觸的傳遞活動。此外，活性氧自由基生成增多，在脂質(zhì)過氧化導致的長期認知功能障礙中也發(fā)揮重要作用。有研究證明EUK-134，一種過氧化氫酶類似物，可通過減少活性氧自由基的生成減輕其介導的線粒體損傷，進而減輕吸入麻醉藥物對發(fā)育中腦的神經(jīng)毒性作用。

7.吸入麻醉對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害機制除直接損傷其細胞，引起其凋亡、壞死、結(jié)構(gòu)異常、炎癥反應之外，還可能與其對學習記憶形成與維持相關的分子調(diào)控有關。NMDA受體在突觸長時程增強過程中起著重要作用，有動物實驗研究表明NMDA受體功能下降可能是新生大鼠在七氟烷誘發(fā)遠期認知功能低下的機制；神經(jīng)元煙堿受體主要由α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR）組成，可與NMDA受體通過蛋白間相互作用形成蛋白復合物b1，從而調(diào)控NMDA受體功能。7日齡大鼠吸入3%七氟烷6h，可使海馬α7nAChR表達下調(diào)，進而抑制NMDA受體功能，造成大鼠遠期認知功能低下。另外，還有多種受體和信號途徑參與這一過程。例如S1P受體在此過程中也發(fā)揮重要作用，使用S1P受體激動劑FTY720可對七氟烷介導的神經(jīng)損傷產(chǎn)生保護作用。mGluRs的亞型mGluR7被七氟烷抑制，介導神經(jīng)損傷效應，當給予mGluR7受體激動劑后，可防止七氟烷暴露所致的神經(jīng)細胞凋亡。N-脂酰-左旋酪氨（NsTyr）通過MEK/ERK1/2 MAPK途徑減輕七氟烷所致的神經(jīng)元凋亡。Tau蛋白過度磷酸化也參與了七氟烷反復麻醉所致的永久性記憶損害過程。還有研究顯示，7日齡小鼠吸入2. 4%七氟烷4h，麻醉過后7周產(chǎn)生明顯的空間學習和記憶功能下降，不伴神經(jīng)元缺失的海馬體突觸后致密物質(zhì)（PSD-95）表達減少可能是造成這一損傷的原因。

雖然確認吸入麻醉藥對發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)具有毒性作用，但其毒性作用的強弱還受諸多因素影響，包括時間因素、劑量因素、麻醉藥物種類、聯(lián)合用藥等，除此之外，動物神經(jīng)發(fā)育所處的階段也是關鍵影響因素之一。

吸入麻醉藥對幼兒神經(jīng)發(fā)育有不良影響，但并非所有經(jīng)歷吸入麻醉的兒童都發(fā)展為認知障礙。流行病學調(diào)查顯示，與未曾經(jīng)歷手術和全身麻醉的幼兒相比，經(jīng)歷多次麻醉的幼兒更容易產(chǎn)生學習障礙；而與大齡兒童相比，年齡更小的兒童更容易受吸入麻醉藥物影響。為驗證這一理論，有人做了動物實驗研究，其研究結(jié)果顯示6日齡小鼠每日吸3%七氟烷2小時，連續(xù)吸三天會產(chǎn)生神經(jīng)炎性反應和認知功能障礙。而同樣小鼠模型吸3%七氟烷2小時，只吸一次不產(chǎn)生以上不良影響。給60日齡小鼠吸3%七氟烷2小時連續(xù)吸三天也未產(chǎn)生上述不良影響。提示七氟烷神經(jīng)毒性與神經(jīng)發(fā)育階段及暴露次數(shù)有關。

另一研究則證實，大鼠妊娠14天時吸入濃度為1. 3%和3%的異氟烷1h，產(chǎn)后28天，與低濃度吸入組和對照組相比，吸入異氟烷濃度3%組的后代產(chǎn)生空間記憶和學習能力障礙，神經(jīng)變性也更為嚴重。還有一則研究，用臨床相關濃度的異氟烷（0. 25～1MAC）干預體外培養(yǎng)的發(fā)育期海馬神經(jīng)元結(jié)果表明：0. 25、0. 5MAC的異氟烷干預2h ～6h以及0. 75、1. 0MAC異氟烷干預2h～4h對發(fā)育期海馬神經(jīng)元軸突形態(tài)學生長分化無顯著影響，0. 75MAC、1. 0MAC異氟烷干預6h明顯抑制發(fā)育期海馬神經(jīng)元軸突形態(tài)學的生長分化，使其軸突生長速度放緩，分支數(shù)目減少，軸突分支總長度減少。說明異氟烷神經(jīng)毒性呈劑量相關性。Brosnan H，Bickler PE的實驗則表明1MAC和2MAC的氙氣會導致海馬神經(jīng)元死亡，而0. 75MAC氙氣則不會。而0. 53MAC的氙氣提供最佳神經(jīng)保護作用，這一保護作用隨濃度升高而逆轉(zhuǎn)，當濃度達到2MAC時，表現(xiàn)為明顯的神經(jīng)毒性。以上研究均說明吸入麻醉藥物的神經(jīng)毒性作用受藥物濃度影響。

　雖然多種麻醉藥都能造成發(fā)育中腦的損傷，但為使這一損傷降到最低，有人比較了常用的幾種吸入麻醉藥物如七氟烷、異氟烷、地氟烷造成神經(jīng)細胞凋亡可能的差異。在一研究中，給予一組6日齡小鼠3%七氟烷2h每天，連續(xù)三天，會產(chǎn)生神經(jīng)炎性反應和認知功能障礙。同樣小鼠模型吸入9%地氟烷（相當于3%七氟烷），未產(chǎn)生上述不良影響。提示吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性與藥物種類有關。也有實驗結(jié)果顯示三種藥物有相似的神經(jīng)毒性。還有實驗結(jié)果顯示異氟烷用于未成熟嚙齒類動物大腦所造成的神經(jīng)變性和記憶損傷要比等劑量七氟烷更為嚴重。亦有實驗結(jié)果顯示地氟烷比七氟烷和異氟烷造成更為明顯的新生鼠神經(jīng)凋亡。上述各個實驗結(jié)果的不一致可能是由于實驗所測生物指標、麻醉管理方案、麻醉藥物絕對濃度等不同造成的。在此方面，還需進一步研究明確各藥物差異。

有以恒河猴為對象的研究結(jié)果證明產(chǎn)后5至6天的恒河猴單獨暴露70%N2O或1%異氟烷8h未觀察到明顯的神經(jīng)毒性效應。而經(jīng)過70%N2O和1%異氟烷聯(lián)合麻醉8h的恒河猴出現(xiàn)明顯的神經(jīng)損傷。表明藥物的聯(lián)合使用也是影響其神經(jīng)毒性大小的因素之一。

Campbell的體外實驗顯示，臨床劑量的氧化亞氮或異氟烷單獨應用以及平衡麻醉均無顯著神經(jīng)毒性，即使暴露時間延長至12h也是如此。作者認為之前在體實驗報道的神經(jīng)毒性不是麻醉藥物的直接作用，而是由腦發(fā)育早期的麻醉狀態(tài)造成的。

雖然吸入麻醉藥對發(fā)育中的腦有神經(jīng)毒性作用，但是對圍生期新生兒缺血缺氧性腦病卻有特殊的保護作用。

氙氣是一種臨床證實有效的惰性麻醉氣體，多個體內(nèi)外實驗證實氙氣具有神經(jīng)保護作用。給予缺血缺氧性損傷的新生鼠、豬氙氣治療，可減輕大腦磁共振異常，降低細胞死亡標記物，改善組織病理學結(jié)果，提高長短期神經(jīng)功能。用氙氣預處理也可改善缺血缺氧所致的腦損傷，并產(chǎn)生持久的神經(jīng)保護作用。有動物實驗證明濃度為35%的氙氣預處理可減輕胎兒宮內(nèi)窒息造成的腦損傷，短期組織學改變表現(xiàn)為神經(jīng)元凋亡減少，海馬區(qū)神經(jīng)元存活能力增強，長期改變表現(xiàn)為認知功能改善。氙氣的神經(jīng)保護作用也受到劑量影響。0. 53MAC時保護作用最佳，隨濃度升高，保護作用逆轉(zhuǎn)，當濃度達到2個MAC時已經(jīng)呈現(xiàn)出明顯的神經(jīng)毒性。未來，應該進行更多的動物實驗以及亞麻醉劑量的臨床試驗，進一步明確氙氣的治療窗。

有文獻報道異氟烷在新生兒缺血缺氧性腦損傷中呈現(xiàn)出神經(jīng)保護效應。多個實驗表明使用異氟烷預處理或后處理缺血缺氧性損傷的新生實驗動物，可減少不良后果發(fā)生，還有體外實驗結(jié)果顯示0. 75MAC的異氟烷預處理可減輕1MAC氙氣導致的神經(jīng)元死亡。其機制涉及以下幾方面：異氟烷具有谷氨酸受體拮抗作用，可抑制缺血反應中谷氨酸累積造成的興奮性中毒，減少組織壞死；此外異氟烷還是GABA受體的激動劑，也可抑制缺血性損傷所致的興奮性中毒；其他機制還包括激活S1P/PI3K/Akt信號通路，也包括抑制鈣依賴蛋白激酶（CaMKII）、抑制NMDA受體、激活腺苷A2A受體、上調(diào)血紅素加氧酶-1（HO-1）、激活Erk/ HIF-1a途徑等。

有體外實驗研究表明七氟烷預處理對葡萄糖剝奪導致的神經(jīng)損傷有保護作用，金屬硫蛋白參與了七氟烷介導的這一保護過程，對神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞都有保護作用，能對抗缺血性損傷。還有以SD大鼠為對象的動物實驗證明，0. 35%的七氟烷預處理可減輕胎兒宮內(nèi)窒息造成的腦損傷。Caspase-3（半胱氨酸蛋白酶）激活所致的神經(jīng)元凋亡減少，產(chǎn)后七日幼鼠海馬區(qū)神經(jīng)元存活能力提高，這些組織學改變使得產(chǎn)后50天大鼠認知功能優(yōu)于對照組。

綜上所述，吸入麻醉藥物對發(fā)育中腦具有毒性作用，但在某些情況下，尤其是對新生兒缺血缺氧性腦病也表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用。雖然我們對其機制做了很多探討，但也還有不明確的地方有待進一步研究。考慮到吸入麻醉藥物神經(jīng)毒性受多種因素影響，以后應有更多的動物或臨床試驗進一步明確吸入麻醉藥物使用的安全窗，包括時間、劑量、濃度、安全年齡等。其發(fā)揮神經(jīng)保護作用的治療窗也應進行更多探討，以為麻醉藥物的臨床應用提供更好的參考。