惡性腫瘤是世界各國的常見疾病之一，其發病率和病死率呈持續上升趨勢。目前，治療惡性腫瘤的方法有放療、化療、手術切除、中西醫結合治療等，其中手術切除還是主要方法。手術及麻醉對免疫功能的影響一直受到關注，而不同的麻醉方法或麻醉藥物對患者免疫功能都能造成影響。這樣的影響可表現在兩個方面：一方面，麻醉及其相關藥物對免疫活性細胞可產生直接作用，另一方面，麻醉也可作用于機體神經、內分泌系統進而間接調節免疫系統。腫瘤患者免疫功能已經低下，因此麻醉對其免疫系統及腫瘤轉移遷徙的影響不容忽視。本文對不同麻醉方式和藥物對惡性腫瘤患者術后免疫功能及腫瘤轉移的影響進行綜述，以便為臨床治療提供參考。

細胞免疫由T淋巴細胞介導，體液免疫由B淋巴細胞介導，這些細胞的數量和功能的改變引起機體免疫功能的改變。機體抗腫瘤免疫效應中細胞免疫發揮著主要作用，參加免疫應答的細胞主要有T淋巴細胞、自然殺傷（naturel killer，NK）細胞、巨噬細胞等。已有研究表明，術后免疫功能強弱是腫瘤患者術后復發與否乃至生存期長短的重要影響因素。

大量的研究認為，與單純全麻相比，復合全麻、單純硬膜外或蛛網膜下腔阻滯可以減輕患者術后免疫抑制的程度 ^［1，2］。Ahlers等 ^［3］發現，相比靜脈全麻，硬膜外麻醉可降低患者血液中兒茶酚胺和皮質醇的水平，并且血中淋巴細胞數量明顯增加。Vanni等人 ^［4～6］的研究也發現，肺癌患者在靜脈全麻下行開放手術后NK細胞數量減少，而在硬膜外麻醉下行腔鏡手術的患者其NK細胞的百分比可基本維持，從而表明，行區域麻醉及盡量減少手術應激對患者術后免疫功能的維持有正面的作用。史載祥等 ^［7］在對比了腹部手術患者行靜脈丙泊酚復合硬膜外麻醉與全憑靜脈麻醉對T細胞亞群的影響后，發現術中硬膜外腔注入2%利多卡因及術后注入0. 8%利多卡因均可有效抑制手術刺激引起的炎癥反應，對T細胞的抑制程度輕，且術后恢復方面靜脈丙泊酚復合硬膜外麻醉要早于全憑靜脈麻醉。

Guptill等 ^［8］觀察了不同麻醉方式對惡性口腔腫瘤患者免疫功能的影響，發現與吸入麻醉和靜吸復合麻醉相比，咪達唑侖、瑞芬太尼和丙泊酚靜脈麻醉對免疫功能的抑制程度較輕。提示免疫活性細胞對吸入麻醉藥較丙泊酚和人工合成阿片類藥物更為敏感。

Beilin等 ^［9］觀察了術后不同鎮痛方法對患者免疫功能的影響，結果發現硬膜外鎮痛組淋巴細胞對有絲分裂原誘導的增殖反應水平明顯高于靜脈鎮痛組。Mrako等 ^［10］發現直腸癌術后給予硬膜外鎮痛的患者，對NK細胞的抑制作用明顯比靜脈鎮痛者弱。Gu等 ^［11］也發現靜脈鎮痛CD4+/ CD8+比值下降的程度比硬膜外鎮痛組更明顯。可能的機制為：全麻可以抑制大腦皮層邊緣系統或下丘腦對大腦皮層的投射系統，但不能有效地阻斷手術區域傷害性刺激向中樞的傳導途徑。硬膜外阻滯不但不會影響免疫應答的敏感性，還可抑制手術刺激產生的經脊髓上傳的神經沖動，減少其對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的影響，同時抑制交感神經活性。因此，相對于單純全麻，硬膜外阻滯可以使患者血漿皮質醇、兒茶酚胺等應激反應激素的分泌減少，這在一定程度上緩解了手術應激造成的細胞免疫抑制。

在這里值得一提的是，2009年的歐洲麻醉醫師協會（ESA）年會上提出“抗癌麻醉技術”這一新的治療概念，意在找出最適合腫瘤患者的麻醉方法。我們的研究者在查閱大量文獻后得出結論：區域麻醉在保存抗腫瘤免疫機制方面顯著優于全身麻醉，全身麻醉與區域麻醉復合應用也優于單用全身麻醉；但這是否稱得上“抗癌麻醉技術”及其抗癌機制如何，還需要更多的基礎研究和臨床上大樣本的前瞻性研究來進一步證實 ^［12］。

阿片類鎮痛藥是臨床上應用非常廣泛的鎮痛藥物，特別是在癌癥鎮痛和圍手術期鎮痛方面。Weinert等 ^［13］的研究證實，阿片類藥物持續的抗免疫作用會增加感染小鼠模型的病死率。在體外實驗中，嗎啡可以抑制巨噬細胞的吞噬功能、趨化性，抑制一氧化氮的產生、過氧化物的形成以及細胞因子的表達，且對NK細胞的活性具有抑制作用 ^［14］。目前發現的阿片受體主要有4類：δ、κ、μ和σ。抑制吞噬功能和一氧化氮的產生似乎是依賴于μ阿片受體，因為μ受體的拮抗劑可以逆轉這種作用，而且μ阿片受體基因缺失也可阻斷嗎啡對吞噬功能的抑制。芬太尼通過抑制NK細胞的殺傷活性從而對機體的免疫功能有抑制作用，并且與其劑量相關 ^［15］。舒芬太尼是一種強效阿片類鎮痛藥，但它是否對免疫功能產生負面影響，目前仍存在爭議。近年來越來越多的研究表明，舒芬太尼對機體的細胞免疫功能具有一定的保護作用 ^{［16，17］}。

弱阿片受體激動劑曲馬多包含腎上腺能和組胺能激動作用，在動物研究和臨床研究中都表現出對細胞介導免疫的保護作用。嗎啡和曲馬多對免疫反應的影響在一項宮頸癌手術的研究中顯而易見，患者在術后給予10mg嗎啡或100mg曲馬多，結果發現兩組患者T淋巴細胞的增殖均受到抑制，而只有嗎啡組患者T淋巴細胞的增殖受到持續的抑制，且曲馬多可增加NK細胞的活性 ^［18］。

α ₂腎上腺素受體激動劑具有鎮靜、鎮痛、抑制交感神經的作用。臨床上應用α ₂腎上腺素受體激動劑可以緩解患者術前的緊張情緒，減輕患者的插管應激反應，維持血流動力學穩定，減少其他麻醉藥用量。實驗表明，刺激周圍α ₂腎上腺素受體可誘導促炎性反應，刺激中樞α ₂腎上腺素受體可誘導抗炎性反應 ^{［19，20］}，而且刺激α ₂腎上腺素受體可以使炎癥本身由促炎反應向抗炎反應轉變 ^［21］。因此，在炎性反應存在的情況下，右美托咪定的抗炎作用可能會強于促炎作用。Flierl等 ^［22］的研究發現，α ₂腎上腺素受體激動劑可以增強急性肺損傷小鼠模型的炎性反應。也有實驗表明，α ₂腎上腺素受體激動劑可以降低TNF-α和IL-6的水平，抑制炎性反應，降低病死率 ^［23］。這些不同的結果可能由實驗方法和檢測指標的不同造成，但是都說明α ₂腎上腺素受體激動劑通過某種復雜的方式參與了免疫反應。因此，還需要更多的臨床和基礎研究來揭示α ₂腎上腺素受體激動劑與免疫系統的相互作用。

　丙泊酚是臨床上最常使用的靜脈全麻藥物，近年來學者們做了大量的丙泊酚對免疫功能影響的研究，認為丙泊酚比吸入麻醉藥更能保護機體的免疫功能。丙泊酚可以降低細胞內鈣離子的濃度，繼而降低中性粒細胞和巨噬細胞的趨化能力。與硫噴妥鈉及依托咪酯相比，丙泊酚對T淋巴細胞增殖及中性粒細胞趨化能力的影響較小，對巨噬細胞的吞噬功能影響較小。Kim等 ^［24］研究發現，丙泊酚抑制了在給予小鼠內毒素即刻、1h和2h后血漿中TNF-α和IL-6升高的水平，這種作用呈劑量依賴性。

咪達唑侖可以通過抑制IL-8的水平來抑制中性粒細胞的黏附和趨化作用，從而降低免疫功能 ^［25］。快速給予地西泮后機體會產生促炎反應，改善中性粒細胞的功能，而緩慢持續的給藥將抑制多核白細胞功能，從而抑制免疫反應 ^［14］。氯胺酮是唯一具有鎮痛作用的靜脈麻醉藥，常用于小兒麻醉。體外實驗發現，氯胺酮也抑制中性粒細胞表面黏附分子的表達和氧自由基的形成，抑制單核細胞的趨化作用，還可通過線粒體途徑誘導人T淋巴細胞的凋亡 ^［26］。

許多研究已經證實吸入麻醉藥對免疫功能有抑制作用。異氟烷可以降低人肺泡巨噬細胞的吞噬功能，還可以抑制內毒素小鼠支氣管肺泡中IL-1β等促炎因子的釋放。氟烷和恩氟烷在體外能夠抑制NK細胞的殺傷活性，氟烷和異氟烷可以抑制IFN-γ誘導的小鼠脾臟中NK細胞的細胞毒作用 ^［14］。國內有報道稱，七氟烷和異氟烷可以使直腸癌患者術畢和術后CD ₈₀表達較術前明顯下降，提示七氟烷和異氟烷可能會對DCs的抗原遞呈作用產生影響 ^［27］。目前有研究認為DCs在腫瘤免疫中起著重要作用，主要體現在腫瘤中DCs的數量減少、功能低下或缺陷，甚至是耐受性DCs的產生，因而不能有效呈遞抗原和提供協同刺激信號，以致T細胞介導的抗腫瘤免疫不能有效發揮作用 ^［28］。

局部麻醉藥常用于腫瘤患者的術后鎮痛和手術部位的局部麻醉。局麻藥可抑制多種免疫活性細胞功能，如抑制NK細胞的活性，抑制粒細胞的趨化、黏附、吞噬及呼吸爆發等功能。臨床濃度的利多卡因呈劑量依賴性抑制離體內皮細胞分泌IL-8，布比卡因及丁卡因亦有相似作用。利多卡因、布比卡因、羅哌卡因與全血細胞一起孵育NK細胞活性明顯受到抑制 ^［29］。局麻藥對NK細胞活性的抑制及對T淋巴細胞亞群分布的影響可能是由于交感神經活性被部分阻滯所致。但也有研究表明，局麻藥阻滯了傳入神經的傳遞，減輕了應激反應引起的免疫系統的抑制，同時還可減少阿片類藥物的用量，降低阿片類鎮痛藥物對免疫系統的抑制。

影響腫瘤術后生存率的因素除了腫瘤標記物水平、臨床分期、病理分級、殘余病灶大小、淋巴結轉移及清掃情況外，麻醉對腫瘤患者的預后影響逐漸成為研究的熱點之一。不同的麻醉方法及麻醉藥物，可能對腫瘤的復發和轉移有不同的影響，直接影響患者的預后。

一項臨床試驗將99例前列腺癌根治術的患者隨機分為硬膜外麻醉組和非硬膜外麻醉組，2年隨訪期內硬膜外組復發轉移率為6%，而非硬膜外組為10%，體現出硬膜外麻醉技術的優勢。Exadaktylos等 ^［30］將129例原發性乳腺癌患者隨機分為全麻聯合硬膜外麻醉組50例和單純全麻組79例，隨訪期限2年，前者復發轉移率為6%，后者為18%，說明全麻聯合硬膜外麻醉可以明顯降低乳腺癌的短期復發轉移率，提高患者短期無復發轉移的生存率。這一結論的具體機制目前還不是很清楚，但有研究表明，這可能與聯合麻醉時對免疫系統的調節有關 ^［31］。

研究發現長期應用嗎啡可使COX-2表達增加，前列腺素釋放增加，這些都會影響嗎啡的鎮痛效果和促進腫瘤的生長、轉移 ^［32］。非甾體類抗炎鎮痛藥與嗎啡合用可減少嗎啡的用量，加強嗎啡的鎮痛效果，同時減少腫瘤的生長和轉移。同時，非甾體類抗炎鎮痛藥也具有抑制腫瘤的生長和轉移的作用 ^［33］。也有研究發現非選擇性的非甾體類抗炎鎮痛藥吲哚美辛同時抑制了COX-1和COX-2，降低了機體的免疫功能，增加了腫瘤轉移的發生率 ^［34］。因此，臨床上一些阿片類鎮痛藥和非甾體類抗炎鎮痛藥搭配使用，其鎮痛作用和抗腫瘤作用更有效。

β腎上腺素受體拮抗劑是臨床麻醉中不可或缺的一類心血管藥物，在動物模型上，β腎上腺素受體拮抗劑與COX-2受體拮抗劑合用可以增強機體的免疫力，降低腫瘤轉移的發生率，減少患有前列腺癌的大鼠癌細胞向周圍淋巴結轉移 ^［35］。其機制可能與β腎上腺素受體拮抗劑抑制了兒茶酚胺釋放有關。在大鼠實驗中發現，氯胺酮、戊巴比妥、氟烷可降低自然殺傷免疫細胞的活性及數量，促進肺腫瘤的生長和轉移 ^［36］。在Mammoto等 ^［37］的研究中發現，臨床相關濃度的丙泊酚在體外實驗中可以抑制人宮頸癌細胞株、人纖維肉瘤細胞株、人骨肉瘤細胞株的侵襲性，可以降低骨肉瘤小鼠的肺轉移。在Siddiqui等 ^［38］的研究中，丙泊酚的軛合物具有抑制乳腺癌細胞黏附、轉移和促進腫瘤細胞凋亡的作用。而無論是圍手術期還是慢性疼痛，阿片類藥物都會影響NK細胞的活性、免疫刺激因子、抗體的產生以及巨噬細胞的活性，從而抑制機體防御腫瘤復發轉移的功能 ^［39］。

從現有的研究結果中我們不難發現，從麻醉方法來看，椎管內麻醉與單純全麻相比，前者術后的淋巴細胞數量、NK細胞活性、T細胞亞群比值等免疫指標以及腫瘤轉移情況均優于單純全麻。從麻醉藥物來看，大多數的吸入麻醉藥和局麻藥，氯胺酮、咪達唑侖等靜脈麻醉藥以及阿片類藥物在一定程度上均有降低機體免疫功能的作用，從而對腫瘤術后轉移產生負面影響。而曲馬多、非甾體類抗炎鎮痛藥和丙泊酚則對機體的免疫功能具有不同程度的保護作用，可以降低腫瘤的復發轉移率。由此可見，圍手術期選擇合適的麻醉藥物和制定周密的麻醉方案對惡性腫瘤患者的治療效果及預后有著重大影響，值得我們進行更多、更深入的研究，來指導臨床腫瘤患者的手術麻醉及用藥方案。