腫瘤細胞在體內(nèi)的發(fā)生發(fā)展取決于其與機體免疫系統(tǒng)間的相互作用。圍手術(shù)期雖然短暫，但圍手術(shù)期的多種因素都可以對機體的免疫功能產(chǎn)生影響，從而間接影響患者術(shù)后腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。這其中，麻醉因素是圍手術(shù)期管理的重要因素之一。不同麻醉方式和麻醉藥物都可以對腫瘤免疫功能產(chǎn)生影響。研究各種麻醉因素對腫瘤患者免疫功能影響的具體機制，明確麻醉因素對腫瘤患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的影響，優(yōu)化腫瘤患者圍手術(shù)期的麻醉管理已經(jīng)成為麻醉及腫瘤免疫研究領(lǐng)域中的新熱點。

機體的免疫系統(tǒng)可以對腫瘤起作用的猜測由來已久，早在19世紀(jì)初，德國免疫學(xué)家Paul Ehrlich就提出這一猜測。此后，在人們對免疫系統(tǒng)認識的不斷深入以及發(fā)現(xiàn)了腫瘤抗原存在的基礎(chǔ)上，F(xiàn)rank Macfarlane Burnet在1970年提出了“免疫監(jiān)視”（immunological surveillance of cancer）學(xué)說 ^［1］。該學(xué)說認為機體免疫系統(tǒng)能識別并清除突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除，從而防止腫瘤的發(fā)生，保持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

腫瘤細胞在其發(fā)生發(fā)展的過程中，由于細胞基因的突變等原因，表達一些新的抗原。這些新抗原作為“非己”物質(zhì)，可以被機體的免疫系統(tǒng)識別和殺傷，機體可以通過天然和獲得性免疫抵抗腫瘤。然而腫瘤在人體免疫功能作用下仍能發(fā)展、轉(zhuǎn)移，表明腫瘤也有自己的保護機制。腫瘤細胞可以通過對自身表面抗原的修飾及改變腫瘤組織周圍的微環(huán)境來逃避機體的免疫識別與攻擊，這就是腫瘤的“免疫逃逸” ^［2］。

Dunn等人在2002年又提出了“腫瘤免疫編輯學(xué)說”（cancer immunoediting） ^［3］，修正了免疫監(jiān)視學(xué)說。該學(xué)說認為腫瘤是由不同的腫瘤細胞組成的不均勻的混合物，因此免疫系統(tǒng)與腫瘤細胞間的相互作用可以產(chǎn)生不同的結(jié)果。其認為在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程中，免疫系統(tǒng)具有雙重作用，它既可以清除腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，又可以通過對腫瘤細胞的塑形作用，選擇適應(yīng)宿主免疫活性的腫瘤細胞，其最終結(jié)果有利于腫瘤細胞逃避機體免疫系統(tǒng)的攻擊。腫瘤免疫編輯是一個動態(tài)發(fā)展的過程，一般可以分為三個主要階段：清除階段（elimination）、平衡階段（equilibrium）和逃逸階段（escape） ^［4］。清除階段代表傳統(tǒng)的免疫監(jiān)視概念；平衡階段代表腫瘤細胞潛伏在體內(nèi)并與機體免疫系統(tǒng)相互作用處于平衡狀態(tài)，這一階段可持續(xù)數(shù)年；逃逸階段指腫瘤細胞克服了免疫系統(tǒng)作用，進行生長的階段。腫瘤細胞在體內(nèi)的發(fā)生發(fā)展取決于其與免疫系統(tǒng)間的相互作用。

機體的免疫機制十分復(fù)雜，涉及多種免疫成分，包括體液免疫和細胞免疫。特定的免疫細胞、細胞因子以及其他免疫介質(zhì)參與了腫瘤發(fā)生的各個步驟，包括腫瘤形成、腫瘤進展和腫瘤轉(zhuǎn)移。這些免疫介質(zhì)與腫瘤細胞之間的相互作用是廣泛的，也是動態(tài)的。一般認為，抗腫瘤免疫以細胞免疫為主。其中，自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）和單核-吞噬細胞等介導(dǎo)非特異性細胞免疫，T細胞介導(dǎo)特異性細胞免疫。T細胞在細胞免疫中居中心地位 ^［5］。按照表面標(biāo)志，又可以將T細胞分為CD8 ⁺細胞毒T細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和CD4 ⁺輔助性T細胞（helper T cell，Th）。此外，機體抗腫瘤免疫成分還包括髓源抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、B細胞等（圖5-1）。

以往人們認為CTL細胞是抗腫瘤的效應(yīng)細胞，腫瘤細胞只能為CTL細胞識別，而Th細胞在腫瘤免疫中居于次要的地位，他們的作用僅僅是為CTL細胞提供“幫助”（help）。新近的研究表明，Th細胞無論是分類還是其功能等方面均有新的發(fā)現(xiàn)，Th細胞通過產(chǎn)生細胞因子和趨化因子，從而安排出一套完整的免疫反應(yīng)。Th細胞及其相關(guān)細胞因子在機體抗腫瘤免疫、腫瘤免疫逃避和耐受機制、腫瘤免疫微環(huán)境以及機體免疫穩(wěn)態(tài)中起重要作用 ^［6］，甚至可以在不依靠CTL細胞的情況下直接清除腫瘤細胞 ^［7］。早在20世紀(jì)80年代，Tim Mosmman和Bob Coffman等發(fā)現(xiàn)活化的CD4 ⁺T細胞有兩類 ^［8］，即Th1和Th1細胞，分別產(chǎn)生不同的細胞因子并具有不同的功能，從而證實CD4 ⁺T細胞不是一種單一的細胞，而是一系列具有不同功能的細胞群。過去10年來，對于不同種類CD4 ⁺T細胞的功能、表面標(biāo)志及其活化機制的研究均有較大進展。目前發(fā)現(xiàn)Th細胞至少存在4類不同的亞群 ^［9］，分別為Th1、Th1、Th17和調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg），在抗腫瘤免疫中分別具有不同的功能（圖5-2） ^［10］。

對于大多數(shù)實體腫瘤，手術(shù)切除仍然是首選的治療方法。雖然定期體檢、內(nèi)鏡技術(shù)和影像診斷水平不斷發(fā)展，手術(shù)方式不斷改進，術(shù)前新輔助化療、術(shù)后放療及靶向治療的開展也越來越普遍，但腫瘤患者術(shù)后的五年生存率仍未出現(xiàn)顯著提高 ^［11］。術(shù)后腫瘤的局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的主要原因。

手術(shù)促進腫瘤轉(zhuǎn)移有幾條途徑 ^［12］（圖5-3）：首先，在手術(shù)切除實體腫瘤后，在陰性切緣以及基質(zhì)中仍然存在的微小轉(zhuǎn)移稱為微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）。雖然目前無瘤手術(shù)方法已成為臨床實踐中常規(guī)，但仍無法完全避免手術(shù)操作本身因處理瘤體所造成對腫瘤的破壞，促使MRD進入淋巴系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等，進而導(dǎo)致遠處播散。有研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后患者血液中腫瘤細胞數(shù)量增加 ^{［13，14］}，并且有研究表明，患者術(shù)后循環(huán)中的腫瘤細胞數(shù)量與預(yù)后相關(guān) ^［15］。第二，手術(shù)可以損傷脈管系統(tǒng)和腹膜，這會導(dǎo)致一些黏附分子表達上調(diào)，因此，播散的腫瘤細胞可以更容易的黏附在腹腔和肝血竇中 ^［16］。第三，圍手術(shù)期，循環(huán)中血管生成素和生長因子的增加也可以刺激腫瘤細胞的生長并抑制腫瘤細胞的凋亡 ^［17］。第四，手術(shù)本身引起全身性的代謝、內(nèi)分泌、血液、免疫系統(tǒng)的改變和炎癥反應(yīng)，這些被總稱為手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和創(chuàng)傷性系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。手術(shù)應(yīng)激是影響患者圍手術(shù)期免疫功能的主要因素，過度的應(yīng)激反應(yīng)和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致腫瘤患者的抗免疫功能抑制，使得播散的腫瘤細胞不能被有效的清除，從而促使術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的發(fā)生。手術(shù)應(yīng)激被認為是圍手術(shù)期免疫抑制的主要因素 ^［18］，這一免疫功能的抑制開始于手術(shù)后幾小時，持續(xù)數(shù)天，并且與手術(shù)創(chuàng)傷的程度成正比。

除手術(shù)應(yīng)激之外，圍手術(shù)期還有多種因素可以影響機體的抗腫瘤免疫功能并與腫瘤術(shù)后的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有關(guān)。這些因素中，人們越來越關(guān)注麻醉因素對腫瘤患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的影響 ^［19］。很久以前，人們就發(fā)現(xiàn)麻醉因素對于手術(shù)患者免疫功能有影響 ^［20］。在21世紀(jì)初，麻醉醫(yī)師發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期免疫功能的抑制或失調(diào)可以引起術(shù)后并發(fā)癥，如傷口愈合障礙、引起膿毒癥以及多器官功能衰竭的感染甚至死亡 ^［21］。對于癌癥患者，人們越來越關(guān)注圍手術(shù)期麻醉因素的影響。麻醉因素包括手術(shù)時使用的不同麻醉方式、麻醉藥物和麻醉管理（輸液、輸血制品、鎮(zhèn)痛方式、體溫控制等，有關(guān)麻醉管理對腫瘤免疫的影響，在其他章節(jié)敘述）。麻醉方式和麻醉藥物都可以影響手術(shù)患者的免疫功能。

包括脊麻和硬膜外麻醉在內(nèi)的區(qū)域阻滯麻醉是否可以改善腫瘤患者手術(shù)的預(yù)后，一直以來就存在爭議。一些回顧性研究和meta分析發(fā)現(xiàn) ^{［22，23］}，與單純?nèi)橄啾龋砺樽砺?lián)合區(qū)域阻滯可以減少術(shù)后腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)；但也有一些研究結(jié)論與之相反 ^［24］。這說明麻醉因素對圍手術(shù)期抗腫瘤免疫功能和術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的影響以及機制遠比人們想象的復(fù)雜。

手術(shù)患者免疫抑制的主要原因是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的激活而產(chǎn)生的神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激 ^{［25，26］}。手術(shù)患者的很多免疫功能改變主要是手術(shù)創(chuàng)傷和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的結(jié)果。手術(shù)應(yīng)激通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸，引起兒茶酚胺（去甲腎上腺素和腎上腺素）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)醇等激素的釋放增加，從而介導(dǎo)免疫功能抑制作用。由于單核細胞、巨噬細胞和T細胞表面都存在β2腎上腺素受體和糖皮質(zhì)激素受體，這些受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以抑制IL-12，IFN-γ等Th1型細胞因子的產(chǎn)生，并促進IL-4，IL-10等Th1型細胞因子產(chǎn)生。雖然Th1型細胞因子本身可以限制手術(shù)創(chuàng)傷因子的過度炎癥反應(yīng)，但是分泌過多的Th1型細胞因子會產(chǎn)生免疫抑制作用。手術(shù)應(yīng)激又可以激活單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞，這些細胞可以分泌促炎癥細胞因子如IL-1，IL-6 和TNF-α等。這些細胞因子又可以進一步刺激HPA軸。因此，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與促炎癥細胞因子和抗炎癥細胞因子協(xié)調(diào)作用，進一步增強對于圍手術(shù)期免疫功能的抑制作用。

支持復(fù)合麻醉者認為單純?nèi)椴荒芡耆种茟?yīng)激反應(yīng)，這可能是由于全麻只能抑制大腦皮層、邊緣系統(tǒng)和下丘腦等向大腦皮層的投射系統(tǒng)，而不能有效阻斷手術(shù)區(qū)域傷害性刺激向中樞傳導(dǎo)，在手術(shù)刺激強烈時交感興奮，兒茶酚胺分泌增加。而全麻復(fù)合區(qū)域麻醉，尤其是硬膜外阻滯時，由于硬膜外阻滯不僅可以阻滯交感腎上腺髓質(zhì)的傳出沖動，使腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌減少，還可以抑制傷害性刺激導(dǎo)致的HPA興奮，從而使皮質(zhì)醇分泌減少，進而對于心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及腫瘤免疫功能有好處 ^{［27～29］}。動物實驗也證實，全麻復(fù)合區(qū)域阻滯可以通過維持Th1/Th1型細胞因子的平衡，減少手術(shù)后腫瘤的肝臟轉(zhuǎn)移 ^［30］。此外，區(qū)域麻醉復(fù)合全麻在保證麻醉深度的前提下，可以減少全身麻醉藥物，尤其是阿片類藥物的用量，這可以減少由于阿片類藥物引起的免疫抑制作用，腫瘤手術(shù)患者可能會因此受益 ^［28］。

一般來說，麻醉藥物對免疫的各個方面——從人到動物，從細胞免疫到體液免疫，在體內(nèi)和體外——都有抑制作用，其抑制作用的強度與藥物種類有關(guān) ^［31］。

阿片類藥物是術(shù)中和術(shù)后使用的主要鎮(zhèn)痛藥物，也是治療疼痛的基礎(chǔ)藥物。同時阿片類藥物對腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移具有直接和間接的作用，也是公認的免疫抑制劑。免疫系統(tǒng)的很多細胞上都發(fā)現(xiàn)了阿片受體，如多核白細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、脾細胞等 ^{［32，33］}。包括體內(nèi)和體外實驗、動物和人體實驗在內(nèi)的大量研究表明，阿片類藥物具有免疫抑制作用 ^［34］。阿片類藥物可以間接影響HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，也可以直接通過免疫細胞表面的阿片類受體影響免疫功能（圖5-4）。快速或者長期注射外源性阿片類藥物可以抑制細胞和體液免疫功能，如抗體的生成、NK細胞活性、細胞因子的表達、淋巴細胞的擴增以及吞噬活性 ^［35］。長時間大劑量嗎啡能抑制NK細胞、T細胞和B細胞的增殖，降低細胞因子如IL-2、IL-4、IL-6的產(chǎn)生 ^［36］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，芬太尼也具有同樣促進腫瘤生長的作用 ^［37］。

曲馬多不僅是μ受體激動劑，還可以抑制神經(jīng)元對去甲腎上腺素和5-羥色胺的重攝取，具有雙重鎮(zhèn)痛機制。動物實驗發(fā)現(xiàn)曲馬多可以減輕手術(shù)應(yīng)激引起的NK細胞活性下降并減少腫瘤的肺轉(zhuǎn)移 ^［38］。通過研究曲馬多和嗎啡作為子宮癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物對T細胞增殖抑制作用的影響，發(fā)現(xiàn)與使用嗎啡相比，給予曲馬多對術(shù)后細胞免疫抑制有改善作用 ^［39］。

　一般認為，吸入麻醉藥都可以抑制機體的抗腫瘤免疫功能。體外實驗發(fā)現(xiàn)，吸入麻醉藥可以通過上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factors，HIF）的表達，增加腫瘤細胞的增殖和遷移能力，從而增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險 ^［40］。人體試驗也發(fā)現(xiàn)，與使用丙泊酚相比，使用異氟烷可以明顯降低Th1/Th1的比例。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)氟烷、異氟烷和七氟烷調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長與作用的時間有關(guān) ^［41］，其可能的機制是通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活來調(diào)節(jié)TNF-α和IL-6的產(chǎn)生 ^［42］。

目前以丙泊酚為代表的靜脈麻醉藥廣泛用于麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持以及重癥監(jiān)護室。與其他麻醉藥相比，丙泊酚對免疫的抑制作用較小。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，與接受異氟烷麻醉的患者相比，接受丙泊酚麻醉的患者，術(shù)后Th1/Th1的方向向Th1型漂移，這對腫瘤患者有利 ^［43］。另一項研究也發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX-2）在多種腫瘤細胞中高表達，但丙泊酚具有抑制COX-2活性的作用 ^［44］。但丙泊酚對免疫功能的研究結(jié)果仍然是有爭議的，也有研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過作用于GABA-A受體，損傷免疫功能 ^［45］，并能促進乳腺腫瘤細胞遷移 ^［46］。

其他靜脈麻醉藥如氯胺酮 ^［47］和咪達唑侖 ^［48］可以抑制樹突狀細胞等抗原遞呈細胞的功能，體內(nèi)和體外實驗都表明，這可以損傷其誘導(dǎo)Th1型免疫反應(yīng)的能力。此外，氯胺酮還可以上調(diào)外周血單核細胞中前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）的水平 ^［49］，并且可以通過抑制NK細胞功能來增加肺癌的轉(zhuǎn)移 ^［50］。

有體外實驗表明，局部麻醉藥可以通過抑制表皮生長因子受體的激活來減少腫瘤細胞的增殖 ^［51］。利多卡因、布比卡因和羅哌卡因還可以通過減少間充質(zhì)干細胞的增殖和轉(zhuǎn)錄途徑從而抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移 ^［52］。然而有研究表明，局麻藥對T細胞具有細胞毒作用，局麻藥濃度較低時引起細胞凋亡，而濃度較高時引起細胞壞死；不同種類的局麻藥引起的細胞毒作用與其親脂性和效能相關(guān) ^［53］。

α2-腎上腺素受體激動劑如可樂定等藥物的作用機制為抑制突觸前膜P物質(zhì)（SP）的釋放，抑制中樞和周圍神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，具有良好的節(jié)段性鎮(zhèn)痛作用和全身性鎮(zhèn)痛作用，其可以通過抑制交感神經(jīng)活動而有利于患者術(shù)后免疫調(diào)節(jié)的平衡。有研究表明，可樂定可以調(diào)節(jié)NK細胞活性并且在體內(nèi)和體外都具有增強細胞增殖的作用 ^［54］。

非甾體抗炎藥可以通過抑制COX，減少機體PGE2的合成，起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用。流行病學(xué)的研究顯示，長期使用COX抑制劑可以減少腫瘤的風(fēng)險，服用常規(guī)劑量的COX-2抑制劑如塞來昔布，可以減少69%的結(jié)腸癌患病風(fēng)險 ^［55］。動物實驗也證實，塞來昔布可以減少使用嗎啡引起的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移 ^［56］。

長期以來，人們就已經(jīng)注意到麻醉與免疫的關(guān)系。近年來，隨著對腫瘤患者圍手術(shù)期免疫抑制研究的進展，人們逐漸認識到，圍手術(shù)期的管理可能對腫瘤患者的長期預(yù)后也有巨大的影響。這其中，麻醉因素是圍手術(shù)期管理的重要因素之一。研究各種麻醉因素對腫瘤患者免疫功能影響的具體機制，明確麻醉因素對腫瘤患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的影響，優(yōu)化腫瘤患者圍手術(shù)期的麻醉管理已經(jīng)成為麻醉及腫瘤免疫研究領(lǐng)域中的新熱點。