興奮性氨基酸轉運體3（excitatory amino acid transporters 3，EAAT3）是高親和力Na ⁺依賴性的谷氨酸轉運體，為溶質載體家族1（solute carrier family 1，SLC1）的成員 ^［1］，位于細胞膜上。迄今為止，EAAT共有5種亞型 ^［2］：EAAT1 （GLAST）、EAAT2（GLT-1）、EAAT3（EAAC1）、EAAT4和EAAT5。EAAT3在嚙齒類動物中為EAAC1，它們由SLC1A1/Slc1a1編碼，并且在哺乳動物中是第一個被克隆的鈉離子依賴性的氨基酸轉運體 ^［3］。

EAAT3主要分布于中樞神經系統，在Schwann細胞中，以及腎臟、腸等器官中也均有所表達 ^［4］。在中樞神經系統中，EAAT1和EAAT2主要在星形膠質細胞上表達 ^［5］，EAAT4 ^［6］和EAAT5 ^［7］主要在小腦的普肯耶細胞以及分別在視網膜的光感受器神經元和兩極神經元上高表達，而EAAT3則主要在谷氨酸能和γ-氨基丁酸能的神經元細胞中表達 ^［5］，在許多神經元的胞體及樹突上均可見EAAT3的表達 ^［8］。另外，在多巴胺能神經元、少突膠質細胞、不成熟的少突膠質細胞等中也可見EAAT3表達 ^［9，10］。同時，EAAT的各個亞型在不同區域的表達也存在差異：如皮層主要表達EAAT2及EAAT3，小腦主要表達EAAT1、EAAT2 及EAAT4，海馬表達EAAT1、EAAT2及EAAT3，紋狀體主要表達EAAT2及EAAT3 ^［11］。

EAAT3廣泛分布在細胞膜上，其轉運能力的活性受到后加工機制的影響。當蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活或者受到血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）刺激時，EAAT3的表達會增強 ^［12］。研究表明在爪蟾卵母細胞中注入EAAT3轉運體的cDNA后，像磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）等的多種激酶可以調節其活性 ^［13］。另外，同樣的模型也證實了哺乳動物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）可以增加EAAT3的活性，相反mTOR的抑制劑腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monop hosphate activated protein kinase，AMPK）則降低EAAT3的活性 ^［14］。這些激酶直接或者間接對EAAT3的活性產生影響。有研究表明這些激酶同時還可以影響細胞內質網蛋白GTRAP3-18（addicsin/glutamate transporter-associated protein 3-18）和RTN2B（reticulon2B），這些蛋白在膜靶向轉運中起到相反調節作用 ^{［15，16］}。編碼GTRAP3-18的基因在人類染色體3p14上，該蛋白抑制EAAT3的活性，調查發現該蛋白易感于惡性腫瘤和癲癇 ^［17］。另外，阿片類受體也可以影響EAAT3的活性 ^［18］。越來越多的研究表明EAAT3活性的調節受到多種激酶和蛋白的影響，其調節機制是復雜而多變的。

與其他的EAAT一樣，EAAT3的主要功能是將細胞外谷氨酸（glutamate，Glu）攝取并轉移進入細胞內。EAAT3向細胞內轉運谷氨酸是Na ⁺濃度依賴性的 ^［19］。細胞外的Glu協同3個Na ⁺和1個H ⁺與EAAT3結合后，順著Na ⁺的濃度梯度被轉運入細胞內。隨后，胞內的K ⁺置換Na ⁺與EAAT3結合，被轉運出胞。最后，由Na ⁺/K ⁺離子泵將胞內Na ⁺泵出胞外，將K ⁺泵回胞內，以維持細胞內外正常的Na ⁺、K ⁺濃度平衡。由于Na ⁺/K ⁺離子泵參與了Glu的攝取，Na ⁺/K ⁺-ATP酶耗能被動轉運Na ⁺和K ⁺，因此EAAT3攝取Glu是耗能并且濃度依賴性的。

Glu是哺乳動物中樞神經系統（central nervous system，CNS）最主要的興奮性神經遞質，通過激活多種Glu受體后，參與神經元通信、神經可塑性及神經病理異常等一系列生理病理過程，對正常腦功能和CNS的發育發揮著重要的調節作用 ^［20］。在Glu能神經末梢，Glu通過一種ATP依賴性的H ⁺離子梯度偶聯機制被運送到突觸囊泡中。隨著神經末梢的去極化和囊泡與突觸前膜的融合，Glu被釋放到突觸間隙，進而激活位于突觸前膜與突觸后膜上的EAAT受體。突觸前膜和周圍神經膠質細胞上的Na ⁺依賴性EAAT將胞外的Glu攝回。大量的Glu被轉運進膠質細胞中，在膠質細胞中的谷氨酰氨Gln合成酶的作用下轉化成Gln后重新進入突觸前神經元進行再循環 ^［21］。Glu所發揮的生理作用要求其濃度在中樞神經系統，尤其在EAAT的微環境中受到嚴格調控。突觸間隙一旦出現大量興奮性氨基酸堆積，就可引起急性細胞腫脹、延遲性細胞潰變，這是造成神經毒性作用甚至細胞死亡的重要原因。Glu興奮性毒性也被認為是導致神經元死亡的“最后通路” ^［22］。

通過GABA能神經元上的EAAT3轉運的谷氨酸還是合成GABA的原料。EAAT3在GABA能神經元的高表達也表明其對GABA合成有作用，這在用聚核苷酸治療動物過多的陣發性活動從而抑制轉運體的表達實驗中得到了證實 ^［23］。

EAAT3另一個重要的作用就是向神經細胞內轉運半胱氨酸，半胱氨酸是神經細胞內合成谷胱甘肽的重要底物。由于谷胱甘肽是神經細胞重要的抗氧化劑，因此EAAT3在維持神經細胞內的氧化還原平衡上也意義重大 ^［24］。在體內和體外，氧化應激所導致的核因子E2相關因子2（Nrf2）抗氧化通路的激活不僅促進星形膠質細胞釋放谷胱甘肽，而且促進神經元上EAAT3的轉錄調節 ^［25］。另外，Nrf2依賴性的EAAT3蛋白的過表達與神經元谷胱甘肽的濃度增加相關，這個發現表明通過Nrf2的激活可以上調神經元上EAAT3的表達，從而協調星形膠質細胞釋放和神經元合成谷胱甘肽 ^［26］。

在缺血/缺氧狀態下，可以觀察到EAAT3轉運體表達早期出現一過性升高，隨后表達減少，從而直接導致了神經元損傷 ^{［27，28］}。Han等人認為EAAT3的表達減少與神經元損傷同時發生，他認為缺血/缺氧本身就可以造成神經元損傷，這同時又加重了EAAT3更少的表達 ^［29］。研究發現在缺血/缺氧狀態下，EAAC1基因敲除鼠因為攝取半胱氨酸受損，嚴重抑制了細胞內谷胱甘肽的合成，從而造成細胞抵抗氧化應激的能力下降（尤其在缺血狀態下） ^［30］。我們不妨大膽假設，在缺血狀態下，EAAT3作為一個保護因素，企圖通過上調其表達來減少缺血損傷。

另外，EAAT3的表達異常還可以導致某些神經精神性疾病，如肌萎縮性側索硬化癥、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、缺血性腦卒中性神經功能損傷及精神分裂癥等其他精神神經類疾病的發生與EAAT3功能下降密切相關 ^［31］。Schallier等人在AβPP23小鼠的AD模型中發現EAAT3表達增加 ^［32］，而Cassano等人在3聯體基因（3×Tg）小鼠的AD模型中發現EAAT3表達減少 ^［33］。在AD患者的海馬神經元細胞內也發現了異常的EAAT3的聚集，與全皮層相比較而言，EAAT3轉運體的表達在加工過程中出現了變異而不是合成過程 ^［34］。在女性絕經期前后癲癇發作的病因研究中，Rakhade SN和Loeb JA檢測到人大腦皮層癲癇病灶中EAAT3的mRNA及其本身的表達均有所下降 ^［35］。Sepkuty JP等發現EAAT3的表達與海馬GABA水平有關，可能是EAAT3的表達下降影響了細胞外Glu的濃度，從而損害了GABA的合成 ^［23］。

EAAT3的早期表達表明它在中樞神經細胞中起到神經保護的作用。因為在海馬中γ-氨基丁酸能神經元早于興奮性谷氨酸能細胞成熟，所以EAAT3的早期表達可能對谷氨酸能神經元網絡的發展起到重要作用 ^［36］。

Ma等發現在SLC1A1基因的啟動子區域存在一個綁定序列來調控因子X1（RFX1），但該序列在SLC1A2（編碼EAAT2）和SLC1A3（編碼EAAT1）中不存在。RFX1蛋白的轉錄因子綁定在DNA序列的X-boxes ^［37］。在小鼠的大腦中，RFX1從胚胎階段到成年階段均有所表達，而敲除該因子后會造成小鼠在胚胎階段死亡，這表明了該因子在大腦發育階段有不可替代的作用 ^［38］。

在EAAT3基因敲除鼠中，我們觀察到該基因敲除鼠出現了空間學習記憶功能障礙、黑質多巴胺能神經元的丟失以及行為活動紊亂，這些現象在老年鼠中尤其明顯 ^［39］。研究表明EAAT3表達的上調可以使突觸傳遞的長時程增強，提高記憶和腦功能，起到神經保護的作用 ^［40］。最新的研究發現，神經元胞膜EAAT3的表達增加可以通過PKA使GluR1磷酸化并最終促使AMPA受體的膜轉運 ^［41］，由于AMPA受體的膜轉運是學習認知功能的分子生物學基礎 ^［42］。因此，此研究結果提示了EAAT3很可能直接參與了學習認知功能的調節。

隨著研究深入，我們不難發現EAAT3轉運體蛋白在認知功能、中樞神經系統中的抗氧化以及神經精神疾病的重要作用，并且在很多病理狀態下EAAT3的表達都會出現改變。我們已經知道在基因水平就可以微妙的調節EAAT3的表達，但其中的機制并不是很清楚。在各種疾病中研究探討EAAT3的作用，明確其作用機制是非常有必要的，這為預防及治療各種神經精神疾病提供了一個新的方向。