1955年，Bedford首次提出老年患者在接受手術和麻醉后是否引起或加速了老年癡呆進程的問題。迄今為止這個問題仍沒有確切答案。長期以來，人們認為全麻藥物對腦的作用會隨著藥物在體內的代謝和人體內環境的自穩而逐步消除，腦的功能也會恢復到術前水平，但隨著全麻藥物作用機制的深入研究，這種觀念似乎逐步被否定。全麻藥物可引起腦長期甚至是永久性的神經元形態學和功能改變，尤其是在腦最脆弱和易受影響的發育初期和老年期。

由于多種全麻藥物，如丙泊酚、異氟烷、依托咪酯等主要作用于GABA _A受體，本文就α5-GABA _A受體在全麻、認知中可能的作用機制進行綜述。

γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經系統（CNS）中主要的抑制性神經遞質，是由L-谷氨酸經谷氨酸脫羧酶（GAD）脫羧而形成的，當其與GABA受體結合后，受體復合物的構型會發生改變，對離子的通透性也就改變，最終使神經細胞超極化，從而發揮抑制性作用。

GABA受體由不同的亞基（α1～6，β1～3，γ1～3，δ，θ，π，ε，ρ1～3）以多種方式組成異聚體。GABA受體家族包括離子型的GABA _A受體和GABAc受體及代謝型的GABA _B受體，其中GABA _A受體是GABA門控的氯離子通道，GABA _A受體多由五聚體而組成，大多數的α、β、γ/δ亞基以2 : 2 : 1的化學比例組成。當GABA與GABA _A結合后，突觸后膜氯離子通道開啟，氯離子就順濃度差由細胞外進入細胞內，使細胞內膜電位增大而產生超極化，從而使細胞的興奮性下降，產生抑制效應。

GABA能傳輸主要有快速、階段性、時相性突觸后電流和持久性、緊張性突觸外電流兩種介導方式。階段性GABA電流抑制參與網絡振蕩的產生或調控，被廣泛認為是GABA能藥物的基本機制。然而近年來，突觸外GABA受體得到更多關注，主要由δ和α5亞基組成。緊張性GABA抑制指突觸外GABA _A受體激活，通過影響膜電位，抵消閾值，降低動作電位的頻率和輸入阻力，以此調節神經元的興奮性。最初發現緊張性抑制是在小腦顆粒細胞中，隨后陸續在齒狀回、海馬、大腦皮層、丘腦、紋狀體、下丘腦、脊髓也有發現。在嚙齒類動物和人類中，含α5亞基的GABA _A受體雖然僅占總含量的5%，但在海馬中的表達占GABA _A受體的25%，主要存在于海馬的錐體神經元、中間神經元和CA1、CA3區。通過基因敲除及單位點基因突變等技術下調α5-GABA _A受體可增強小鼠海馬相關記憶測試表現。

長期以來，人們認為隨著全麻藥物在體內的代謝，人體內GABA _A受體可恢復至基線水平，遂可能與長期術后認知功能障礙（POCD）無關。有關POCD的研究多集中于術后炎癥、應激等領域。隨著GABA _A的另一種抑制-緊張性抑制的發現，全麻藥物本身對POCD的長期影響有了新的假說。

由于麻醉藥物的使用伴隨手術、應激、炎癥等多種因素，其本身對記憶作用的機制臨床研究難以開展，多是健康志愿者試驗。簡單地說，低劑量（1/5的制動劑量，0. 2 ［MAC］）異氟烷可以損害健康志愿者的學習和單詞回憶的情景記憶。低于鎮靜劑量的異氟烷（0. 3%）和20%的氧化亞氮也損害健康志愿者的單詞瞬時和延遲記憶。低于麻醉劑量（0. 25%）的七氟烷，（1. 5～2. 0倍MAC-awake）的地氟烷，和（1. 5～2. 0倍MAC-awake）的丙泊酚均可阻斷情感傷害的記憶。而一些MAC劑量的麻藥對記憶的損害更大。如異氟烷和氧化亞氮損害記憶的作用呈劑量依賴性，且異氟烷比氧化亞氮作用更大。

全身麻醉有幾個顯著特點：意識消失、遺忘、鎮靜和制動。全麻藥物能安全地使意識可逆性消失，這種作用又如何產生的？在眾多的離子通道中，GABA _A受體及其門控的氯離子通道復合物作用最為顯著，因此也成為全麻藥物如何影響記憶機制研究的焦點。

在兩種小鼠轉基因模型中，人們發現小鼠海馬區包含α5亞基的GABA _A受體缺陷時，其學習和記憶功能增強。在海馬區低濃度的丙泊酚、依托咪酯和異氟烷通過α5-GABA _A受體α5亞基增強強直電流。

2004年Caraiscos通過全細胞膜片鉗技術，首次提出小鼠海馬錐體神經元發生的緊張性電流由含有α5亞基的GABA _A受體介導。低濃度的吸入麻醉藥異氟烷（25M）可選擇性地增強小鼠海馬錐體神經元的突觸外緊張性而非時相性電流，且作用于突觸外的α5-GABA _A受體。2006年Cheng 和Martin提出麻醉藥物的遺忘機制，有利于防治術中知曉。α5-GABA _A受體介導全麻藥物依托咪酯的遺忘作用。低濃度的依托咪酯（0. 1M）可逆地增強小鼠錐體神經元緊張性電導，降低LTP，而不能改變mIPSC的時程和振幅，在α5 ^-/-小鼠中未見明顯差異。腹腔注射低劑量依托咪酯（4mg/ kg）可降低恐懼條件反射（contextual fear conditioning）中恐懼評分，水迷宮實驗中可降低在之前含平臺正確象限的百分比。N. Collinso n等人通過Morris水迷宮延遲位置匹配任務（delayed-matching-to-position，DMTP）研究了GABA _Aα 5亞基的反向激動劑α5IA-II對大鼠學習和記憶的影響發生在記憶的哪個階段，結果發現，在編碼階段和提取階段給藥可以明顯提高大鼠的成績，但在鞏固階段給藥對大鼠的行為無明顯影響。

2009年Martin首次提出低劑量依托咪酯導致的記憶阻斷和LTP下降，可被α5-GABA _A受體拮抗劑L-655，708逆轉。2010年Saab提出，提前10分鐘注射α5-GABA _A受體拮抗劑L-655，708可預防1. 3%異氟烷麻醉1h導致的24h甚至48h后恐懼條件反射阻斷，而感覺和運動損害可在短時間內自行恢復。2012年Zurek驚奇地發現，在麻醉后給藥同樣可以逆轉記憶損害。由于記憶受損在很短的時間內（1分鐘）可反映記憶編碼即工作記憶，在較長的時間延遲（1h）記憶的可反映記憶的重建和保留即短期記憶。采用新物體識別等方法，野生小鼠可吸入1. 3%異氟烷1h后，24h后其工作記憶并未受損而短期記憶明顯受損，72h后兩種記憶受損均可自行恢復，而α5-/-小鼠無明顯記憶改變。與提前注射L-655，708相比，麻醉后24h給予低劑量0. 35mg/kg L-655，708同樣可恢復甚至逆轉異氟烷后的短期記憶損害，在另一種吸入性麻藥七氟烷中也可觀察到類似現象。Shuiping Dai通過體外實驗發現，遺忘劑量100μM的異氟烷與依托咪酯相比，可調節海馬錐體神經元樹突的1/2 GABA _A慢抑制性突觸后電位（GABA _A，slow IPSCs），其部分由α5-GABA _A受體介導，并同時可調節神經元膜GABA _A快抑制性突觸后電位（GABA _A，fast IPSCs）。

2013年Wang發現炎癥導致認知下降的新機制，可能是通過增加海馬α5-GABA _A受體介導的緊張性抑制性電流。基因敲除或藥物拮抗α5-GABA _A受體，可預防由IL-1β 或LPS誘導的炎癥導致的恐懼條件反射和LTP下降，其機制可能是通過IL-1受體和p38 MAPK依賴的信號通路。

2014年Zurek等提出無論是麻醉劑量的依托咪酯還是異氟烷等GABA能麻醉藥，均可以對海馬產生持續至少一周緊張性電流以及細胞膜表面α5-GABA _A受體，增加的α5-GABA _A受體活性隨之可導致順式記憶的損害，這種記憶損害可被α5-GABA _A受體拮抗劑L-655，708逆轉。

由于α5-GABA _A受體在海馬中的高濃度存在，且下調它與認知增強相關，有關它在其他神經退行性疾病中的研究也得到證實。2010年Andrew N. Clarkson等發現在腦卒中小鼠周圍梗死區域，緊張性抑制增加，是由突觸外GABA _A受體介導，原因在于GABA轉運體GAT3/4功能受損。通過體外實驗證明L655，708和基因敲除均可改善腦卒中后的恢復。2014年Zheng Wu發現在AD小鼠（5xFAD）齒狀回中GABA高表達，記憶受損。原因在于星形膠質細胞的過度激活，通過星形膠質細胞特異性GABA轉運體GAT3/4釋放GABA，使齒狀回顆粒細胞緊張性抑制增加。通過下調緊張性抑制可恢復LTP損害和記憶受損。他們同樣證實在AD患者的齒狀回膠質細胞中富含GABA，其可作為AD的診斷標志之一。

關于α5-GABA _A的抑制劑藥理學研究同樣取得一定的成果。2007年Nutt等發現該功能選擇性減弱乙醇在健康青年志愿者中單詞回憶記憶的損害和在年輕老年志愿者中耐受性良好。然而在2010年Ⅰ期研究中，在臨床前大鼠毒性研究中，高劑量的α5IA可產生腎毒性（晶體形成），遂終止試驗。MRK-016是另一種化合物α5IA，它在年輕志愿者上反應良好，遺憾的是在老年患者耐受性很差。加上不確定的人體藥代動力學，MRK-016的發展停在Ⅰ期臨床。現羅氏公司的一種α5反相激動劑RG1662正在進行Ⅰ期臨床試驗。

現已發現α5-GABA _A受體不僅與認知，也與疼痛、睡眠等也密切相關。α5-GABA _A受體與GABA結合類似旁分泌且有高親和力，僅需體內含有少量的GABA，就能介導持續的緊張性抑制電流。對于α5-GABA _A受體，需要進一步研究藥物的毒理，可作為神經退行性疾病和神經精神疾病的治療新靶點。