系統性血管炎是指以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組系統性疾病，從前常將其分為原發性和繼發性兩大類，繼發性是指其他疾病（如感染、冷球蛋白血癥、系統性紅斑狼瘡等）引起的血管炎，原發性則指當時病因不明者。

人們自100多年前就開始認識不同類型的血管炎。經典的結節性多動脈炎于1866年由Kussmahl和Maier報道。直到1930年和1931年，Arkin 和Spiegel又分別報道了一種小血管炎，稱之為顯微鏡下型多動脈炎（microscopic polyarteritis），現在則改稱為顯微鏡下型多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA），原因為MPA不僅侵犯小動脈，也可以侵犯小靜脈和毛細血管，如引起壞死性腎小球腎炎。另一重要的血管炎綜合征是1936年由德國病理學家韋格納博士報道的鼻源性肉芽腫病，并由此稱之為韋格納肉芽腫病（Wegener’s granulomatosis，WG）。1951年Churg和Strauss則描述了一種血管炎，可伴隨哮喘和嗜酸性粒細胞增多，并從此稱之為Churg-Strauss綜合征（Churg-Strauss syndrome，CSS），也稱之為過敏性肉芽腫性血管炎。為統一血管炎的分類標準，1994年在美國的Chapel Hill召開了有關系統性血管炎命名的國際會議，會議根據受累血管的大小將系統性血管炎分為三類，即大血管炎、中等血管炎和小血管炎；而2012年在美國的Chapel Hill召開的血管炎國際大會上，又將這一沿用了近20年之久的分類命名標準進行了一些修訂（表3-2-1），并且將其中的韋格納肉芽腫病更名為肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），將Churg-Strauss綜合征更名為嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。

抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）是一種以中性粒細胞和單核細胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，目前已經成為部分原發性小血管炎的特異性血清學診斷工具。ANCA的主要檢測方法包括間接免疫熒光（IIF）和酶聯免疫吸附法（ELISA）。間接免疫熒光法可呈胞漿型（cytoplasmic ANCA，cANCA）和環核型（peri-nuclear ANCA，pANCA）；cANCA的主要靶抗原是蛋白酶3（proteinase 3，PR3），pANCA的主要靶抗原之一是髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。目前將GPA、MPA和EGPA統稱為ANCA相關小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV），是本文論述的重點。

AAV的病因尚不清楚。目前認為該類疾病的發生是多因素的，有可能是在某些遺傳背景下由某些環境因素誘發的，后者包括感染、藥物以及職業接觸史等。

AAV的發生有一定的家族聚集傾向，有幾項家族性的病例報告提示遺傳因素可能是其病因之一，但主要組織相容性復合物與AAV的關系還不明確。Heckmann等針對德國患者的研究發現， HLA-DPB1* 0401等位基因與發生GPA相關；而來自荷蘭的研究發現 HLA-DR4和 DR13（ 6）與發生GPA相關。對于 EGPA， HLA-DRB4可能是個危險的遺傳因素。來自日本的研究顯示， HLA-DRB1* 0901與發生MPA相關。最近，來自歐洲血管炎研究組（European Vasculitis Study Group，EUVAS）的全基因組關聯研究（GWAS）顯示， HLA-DP基因和編碼α1-抗胰蛋白酶的基因 SERPINA1與發生PR3-ANCA陽性血管炎密切相關，而 HLA-DQ基因與發生MPOANCA陽性血管炎密切相關。

鼻腔慢性攜帶金黃色葡萄球菌是GPA復發的一個重要危險因素，應用磺胺治療可能對減少GPA的復發有益，但該效應是通過作用于葡萄球菌抑或因為磺胺通過其他免疫調節機制來實現，目前尚不知曉。另外有研究顯示，由編碼PR3基因DNA的互補DNA鏈所重組的肽鏈（又稱為PR3的互補鏈）與金黃色葡萄球菌具有高度的同源性。近來，Kain等發現在AAV腎損害的患者中大多可以檢測出另一種ANCA，其靶抗原是人類溶酶體膜蛋白2 （human lysosomal membrane protein-2，LAMP-2）。LAMP-2與許多革蘭陰性桿菌的成分具有很強的交叉抗原性，而且抗LAMP-2抗體具有直接導致寡免疫沉積性新月體腎炎的作用。這進一步說明感染和AAV之間的潛在聯系。但該研究結果有待進一步證實。

藥物可以誘發ANCA陽性小血管炎，其中以丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和肼屈嗪研究最為深入。

在服用PTU的患者中，血清ANCA的陽性率在4%～46%，其中大約1/4的患者臨床發生血管炎。PTU誘發AAV的機制尚不清楚，國外曾有研究認為PTU在進入體內后可能成為MPO的酶的作用底物，也有人認為MPO與PTU反應后可能改變了MPO的部分結構并使之成為一種可以誘發自身免疫反應的半抗原。

PTU誘發的主要為pANCA，可以識別多種中性粒細胞的胞漿成分，其中多數患者血清可識別MPO。PTU誘發的抗MPO抗體缺乏IgG3亞型，而以IgG1和IgG4為主，提示患者血清中可能長期存在具有抗原性的物質。在針對PTU誘發的抗MPO抗體的抗原決定簇的分析中則發現其識別的抗原決定簇較原發性AAV患者血清中的抗MPO抗體更為局限，說明二者產生的機制可能有一定區別，但二者所識別的抗原決定簇有較大程度的重疊。抗內皮細胞抗體也與臨床出現小血管炎密切相關，說明PTU誘發的ANCA陽性血管炎可能有多種因素參與。

AAV的發生與吸入或接觸某些特殊的過敏原或化學物質有關，各種變態反應如過敏性鼻炎及哮喘等在GPA和EGPA患者中很常見。流行病學調查顯示AAV的發生與接觸或吸入含硅的物質密切相關。接觸或吸入含硅物質引發AAV的可能機制主要包括兩個方面：①硅顆粒是T、B淋巴細胞的激活劑，可導致自身免疫反應和自身抗體的產生如抗核抗體（ANA）、ANCA以及類風濕因子（RF）；②硅顆粒可激活單核細胞和巨噬細胞使它們釋放白介素-1（IL-1）、白介素-12（IL-12）、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、氧自由基和中性粒細胞脫顆粒而釋放PR3和MPO等，引起血管內皮細胞的損傷。

AAV的發病機制至今雖然尚未完全闡明，但主要與ANCA、中性粒細胞和補體的相互作用密切相關，此外，淋巴細胞、抗內皮細胞抗體等也發揮一定作用。

來自臨床研究、體內實驗以及體外實驗的研究均表明，ANCA本身具有致病作用。Schlieben報道了一個罕見病例，母親循環中的MPO-ANCA通過胎盤進入胎兒體內，出生48小時后，新生兒即出現肺腎綜合征。這為ANCA的致病性提供了最直接的證據。Xiao等用小鼠MPO免疫MPO基因敲除的小鼠（MPO-/-），產生抗小鼠MPO的抗體。將此抗體注射到野生型小鼠或T、B淋巴細胞功能缺失的Rag2（-/-）小鼠，可觀察到與人類AAV類似的寡免疫壞死性新月體腎炎、肺泡小血管炎。隨后的動物實驗證實細菌脂多糖（LPS）與MPO-ANCA的協同作用可加重腎臟損傷。體外實驗證實ANCA可以使經過TNF-α預處理的中性粒細胞發生脫顆粒反應，產生大量具有致病活性的氧自由基和釋放中性粒細胞顆粒中的各種蛋白酶，使內皮細胞直接暴露于蛋白酶的損傷之下，中性粒細胞與內皮細胞之間的相互作用最終導致內皮細胞的損傷。

由于ANCA的靶抗原主要貯存于中性粒細胞的嗜天青顆粒中，且AAV典型的病理表現包括大量的中性粒細胞在病變部位如腎小球浸潤，故中性粒細胞一直就是眾多研究者關注的焦點。

如前所述，體外實驗證明，ANCA能夠激活中性粒細胞，導致中性粒細胞發生呼吸爆發和脫顆粒，釋放活性氧自由基和各種蛋白酶等，損傷血管內皮細胞，從而造成血管炎的發生。

Xiao等的實驗動物模型中，在病變的腎小球可以見到大量中性粒細胞浸潤，尤其是毛細血管袢纖維素樣壞死處。用抗小鼠中性粒細胞抗體NIMPR14清除循環中的中性粒細胞后，MPO-ANCA則不能誘發小鼠出現壞死性新月體腎炎。

最近，Kessenbrock等發現了中性粒細胞參與AAV發生的新的致病機制。ANCA介導的中性粒細胞活化可以產生“中性粒細胞細胞外羅網”（neutrophil extracellular traps，NETs），其中也包含PR3 和MPO；NETs可以黏附和損傷內皮細胞，還可以激活漿細胞樣樹突狀細胞，后者可以產生干擾素α并激活B細胞產生ANCA。

由于AAV典型的病理特點是寡免疫沉積性炎癥，故在很長的一段時間里補體在本病發生中的作用被忽略了。然而，最近的研究發現補體的旁路活化途徑在AAV的發病機制中起了非常重要的作用，從而成為當今本病發病機制研究的重大熱點。

Xiao等運用基因敲除的小鼠確證了補體的旁路激活途徑參與了AAV的致病過程。首先，在上述MPO-ANCA的大鼠模型中耗竭補體之后可以完全阻斷抗MPO抗體誘發的壞死性新月體性腎炎；其次，基因敲除補體C4（C4是補體經典途徑和凝集素活化途徑所必需的因子）并不影響上述壞死性新月體性腎炎動物模型的建立，而基因敲除補體C5（C5是三條補體活化途徑所必需的共同因子）或B因子（B因子是補體旁路活化所必需的因子）則不發生腎臟病變，說明補體旁路途徑的活化參與了本病的發病機制。

進一步的研究發現過敏毒素C5a是補體參與AAV發病機制的關鍵因子之一，C5a可以刺激中性粒細胞表面上調ANCA靶抗原的表達，隨后在ANCA的作用下，中性粒細胞發生呼吸暴發和脫顆粒反應，釋放大量過氧化物和蛋白水解酶，同時還釋放補體旁路途徑活化所必需的因子（P因子等），進一步活化補體旁路途經，因此，C5a及其在中性粒細胞上的C5a受體所形成的正反饋環路在ANCA介導的中性粒細胞活化中發揮了重要作用。

總之，ANCA、中性粒細胞和補體三者之間的相互作用，是AAV發病機制中最為關鍵的部分，如圖3-2-1所示。

目前對于AAV的分類診斷標準仍然是一個困擾臨床的問題，國際上尚無統一、公認的臨床診斷標準。美國風濕病學會1990年已經分別制定了WG（即GPA）、MPA和CSS（即EGPA）的診斷標準，雖然應用較為廣泛，但該分類診斷標準把MPA和經典的結節性多動脈炎混為一談，還需要進一步加以區分；對WG（即GPA）的診斷標準則過于寬松，在歐洲并未得到廣泛認同，還需進一步修訂。1994年Chapel Hill系統性血管炎命名國際會議所制定的血管炎名稱和定義（以及之后的2012年修訂版）無疑是目前應用最為廣泛的分類診斷標準，但由于GPA與MPA在臨床和病理表現存在很大的重疊性，有時難以截然界定是GPA抑或MPA；傳統理論認為血清ANCA的類型對于界定GPA和MPA有一定幫助，例如cANCA/抗PR3抗體與GPA密切相關，pANCA/抗MPO抗體與MPA密切相關，但國人的GPA是以pANCA/抗MPO抗體陽性者為主，提示不同種族、不同環境的AAV患者的血清學標志可能存在很大的差異。因此也有作者認為AAV的分類應根據血清ANCA類型而非臨床病理分類，即不用GPA、MPA和EGPA的分類命名方法，代之以抗PR3陽性小血管炎、抗MPO陽性小血管炎及ANCA陰性小血管炎的分類命名方法，且關于全基因組關聯研究也顯示，易感基因位點與血清ANCA類型（即PR3-ANCA和MPO-ANCA）的相關性較與疾病的臨床病理分類（即GPA、MPA和EGPA）更為密切，這似乎更支持應該用血清ANCA類型替代疾病的臨床病理分類，但這一觀點尚未得到廣泛認同，其原因是一些尚未累及內臟系統的AAV患者，ANCA陽性率比較低，以血清ANCA的類型對患者進行分類勢必會遺漏這部分ANCA陰性的患者。2007年，Watts等對AAV和結節性多動脈炎提出了新的分類診斷流程；然而，這一分類診斷流程更加適合應用于流行病學研究而非具體某個患者的診斷。

關于發病機制的研究，近年來的熱點問題之一關于PR3-ANCA陽性小血管炎動物模型的建立。以往用類似建立MPO-ANCA陽性小血管炎動物模型的方法卻不能夠使PR3缺失的小鼠發生系統性血管炎，這極大地限制了對PR3-ANCA致病作用的研究，近年來在該領域已有重大突破。其次是關于補體活化在本病發病機制中的作用，目前的研究已證實補體C5a與其在中性粒細胞上的受體的相互作用是AAV發病機制的核心，并因此啟動了應用C5a受體抑制劑治療AAV的全球多中心隨機對照研究，因此C5a在本病發病機制中的確切作用現已成為研究的另一熱點。