在過去的30年間，局晚期頭頸部鱗癌的治療模式發生了很大的變化，由傳統的手術治療為主轉變為手術、放療以及化療的多學科綜合治療。與其他惡性腫瘤不用，頭頸部鱗癌治療失敗的主要原因是局部復發，因此希望通過輔助化療降低遠處轉移發生率的傳統做法并不適用于頭頸部鱗癌。與此相反，作為化療敏感性腫瘤，頭頸部鱗癌的新輔助化療具有其獨特的優點。首先，頭頸部是血供豐富的器官，在沒有進行局部治療（手術或放療）前進行化療有利于利用完好的脈管從而保證良好的化療藥物濃度。其次，化療能夠快速縮小腫瘤負荷從而減輕腫瘤壓迫的相關癥狀如局部疼痛、進食和發音障礙等，從而為后續的局部治療創造有利條件。最后，由于腫瘤對于化療和放療的敏感性具有一定的關聯性，新輔助化療有助于檢驗腫瘤的生物學行為，為后續的局部治療模式選擇提供依據。

一直以來，器官保留是頭頸部鱗癌多學科治療中的重要課題，特別是針對喉癌和下咽癌而言。雖然一部分聲門型喉癌由于聲音嘶啞的癥狀發生較早而獲得早期診斷，從而能夠接受激光、放療乃至部分喉切除術，大部分的喉癌和下咽癌就診時已達局晚期 （T3-4或區域淋巴結轉移）。對于這部分患者，全喉切除繼以輔助放療是標準的治療模式，其無論是局部控制還是生存的數據均優于單純放療。但全喉切除術的后遺癥也是顯而易見的，患者在術后喪失了、天然的發音功能，需要永久地保留氣管造瘺，并且很多患者的吞咽功能發生了不用程度的障礙，從而嚴重地影響了患者的心理狀態和生活質量。

對于不愿意接受全喉切除術的患者，根治性放療能夠使一部分患者避免手術并保留器官，但這是以較差的局控和生存為代價的。由于單純放療的療效欠佳，許多研究試圖聯合新輔助化療希望改善療效。首先，Ensley等的研究發現對于新輔助化療取得部分緩解的腫瘤后續接受放療的敏感性高達97%（41/42），而對于化療不敏感腫瘤的放療敏感性同樣很低（6%，1/18），由此證實了化放療的內在療效聯系。基于上述研究的發現，Jacobs等開展了一項探索性的前瞻性研究。30例局晚期頭頸部鱗癌患者接受了3個周期PF方案（順鉑聯合5-FU）的新輔助化療，獲得完全緩解的患者隨后接受局部放療，而其他患者接受手術治療聯合輔助放療。結果顯示，12例（40%）患者化療后獲得了完全緩解，2年的局控率和生存率分別為60%和70%，由此提示化療敏感性腫瘤的非手術治療是可行的。隨后，另外2個中心的研究同樣發現新輔助化療后部分緩解的患者同樣可以有效地接受后續的根治性放療，并且具有類似的器官保留率。

在1991年的《新英格蘭醫學雜志》上報道了一項具有里程碑意義的Ⅲ期隨機對照研究。在這項名為VA（Veterans Affairs）的研究中，332例理論上需要接受全喉切除術的局晚期喉癌患者被隨機分成2組，1組接受傳統的手術聯合輔助放療，另1組接受3個周期的PF方案后獲得緩解（完全或部分）的患者接受根治性放療，而未獲得緩解的患者仍然接受全喉切除。結果顯示，82%的患者通過新輔助化療避免了全喉切除術，2年的喉保留率為64%。雖然新輔助化療組的局部復發率高于手術組（12% vs. 2%），但通過解救手術，2組的2年生存率沒有差別（均為68%）。這項研究提示，對于局晚期喉癌而言，新輔助化療能夠有效地篩選對于放療敏感的人群，避免了全喉切除術從而保留了喉部器官。隨后，一項名為EORTC 24891針對局晚期下咽癌驗證了類似的結果，該研究入組了202例局晚期下咽癌并接受類似于VA研究的治療模式，所不同的是該研究設定只有完全緩解的患者才能接受根治性放療。結果顯示，新輔助化療組患者3年和5年的器官保留率分別為42%和35%，在后期的長期隨訪中，新輔助化療組和手術組的3年生存率分別為57%和43%，統計學上沒有差別。

基于VA研究的成功，RTOG進行了一項名為91-11的Ⅲ期隨機對照研究，分別比較單純放療、序貫化放療（新輔助化療聯合放療）和同期化放療的器官保留率。該研究總共入組了547例局晚期喉癌患者，并去除了侵犯甲狀軟骨或者舌根超過1cm的T4腫瘤。單純放療的劑量為70Gy，同期化放療則在此基礎上同期聯合順鉑作為放療增敏藥物。結果顯示，同期化放療組的2年喉保留率高達88%，顯著由于序貫化放療組（75%）和單純放療組（70%）并且具有較高的局控率（80% vs. 64% vs. 58%）。在后續的長期隨訪中，同期化療組仍然保持了很高的喉保留率（5年84%），而5年總生存率3組沒有差別。基于這項研究的結果，ASCO在2006年的指南建議對于大部分T3/T4喉癌，同期化放療是標準的器官保留治療手段。但是，同期化放療的弊端也十分明顯。首先，同期化放療并不適用于所有患者，特別是高齡、伴有嚴重基礎疾病或者對于順鉑具有使用禁忌的患者。其次，仍然有一部分患者會出現局部復發，而這部分患者的手術并發癥會顯著增加。比如在RTOG 91-11研究中，同期化放療組解救手術后發生咽瘺的比例（30%）明顯高于序貫化放療組（25%）或單純放療組（15%）。最后，同期化放療的遠期毒性不容忽視。Machtay等分析了包括91-11在內的3項RTOG前瞻性研究后發現，同期化放療的遠期毒性導致了43%的嚴重遠期毒性，包括27%的喉部功能障礙、13%的鼻飼管依賴以及12%的咽部功能障礙，并且10%的患者發生治療相關性死亡。由此可以部分解釋為何在RTOG 91-11的10年生存隨訪中，同期化放療組的非腫瘤相關性死亡相對較多，導致序貫化放療組的10年生存率（39%）明顯優于同期化放療組（28%）。

為了更加有效的提前篩選適合接受根治性放療的患者，從而避免不必要的手術解救，Eisbruch等開展了一項研究驗證新輔助化療1個周期結果與總體療效的相關性。結果顯示，20例患者在接受PF方案1個周期后獲得部分緩解，其中18例在完成3個周期后獲得完全緩解或者腫瘤降期至T1；與此相反，4例沒有獲得部分緩解的患者，其中只有1例在3個周期后獲得部分緩解。因此，對于選擇適合接受非手術治療的指征，新輔助化療1個周期后的部分緩解獲得了90%的陽性預測值和75%的陰性預測值。基礎上述研究的結果，一項名為UMCC 9520的前瞻性Ⅱ期研究得以開展。該研究入組了97例局晚期喉癌（Ⅲ期46%，Ⅳ期54%），接受PF方案1個周期后獲得部分緩解的患者后續接受同期化放療的治療（放療70Gy聯合每3周1次的順鉑100mg/m ²），而其他患者接受全喉切除聯合輔助放療。結果顯示，73例（75%）患者獲得了部分緩解（實際縮小＞70%）并成功接受了后續的同期化放療。經過中位41.9個月隨訪，全組患者的保喉率為70%，3年的無病生存和總生存率分別為78%和85%。雖然該研究入組了較多的T4 和聲門上型喉癌患者，其3年總生存要優于VA研究（54%）和RTOG 91-11研究（68%）。上述研究的意義在于高度選擇了適合接受非手術治療的患者，并且由于敏感患者只暴露了1個周期的順鉑和5-FU，因此得以成功接受后續同期放化療的治療。雖然該項研究獲得了有意思的結果，但仍需Ⅲ期隨機對照研究的驗證。

近年來，紫杉類藥物被廣泛證明對于頭頸部鱗癌的高度敏感性，并且多西他賽能夠與PF方案聯合組成TPF方案進一步發揮協同作用。在主要針對不可手術切除的局晚期頭頸鱗癌的TAX323和TAX324的研究中，所有患者接受新輔助化療繼以單純放療或放療同期聯合卡鉑的治療。與PF方案相比，TPF方案顯著改善了腫瘤緩解率、無進展生存和總生存。由于新輔助化療后的腫瘤緩解與否直接決定了非手術治療的可能性，GORTEC 2000-01研究進一步驗證了TPF方案在器官保留中的價值。該研究入組了213例局晚期喉癌和下咽癌患者，隨機接受3個周期PF或TPF方案的新輔助化療，獲得緩解的患者接受70Gy的根治性放療。結果顯示，TPF方案組的腫瘤緩解率（80%）顯著高于PF方案組（59.2%，P=0.002），由此顯著改善了3年保喉率（70.3% vs. 57.5%，P=0.03）。在生存方面，TPF方案組的3年無進展生存較高（58% vs. 44%），但無統計學差異（P=0.11），2組的總生存沒有差別（均為60%）。雖然該項研究初步確立了TPF方案在器官保留新輔助化療中的地位，但從保喉率的數據上沒有超過同期化放療。此外，3藥組合明顯增加了血液學毒性，需要選擇體力評分好的患者并在治療中加強包括預防性G-CSF在內的支持治療。

綜上所述，在放療同期聯合化療（放療聯合順鉑）和改善新輔助化療的強度（TPF方案）是提高器官保留率的2個重要手段，那下一個問題在于是否有可能強強聯手，即使用TPF方案聯合同期化放療。另一方面，Bonner研究顯示抗表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）的單克隆抗體——西妥昔單抗同樣具有放療增敏作用，另一個問題是這種治療模式可否用于器官保留治療。為了解決上述問題，Lefebvre等開展了一項名為TREMPLIN的前瞻性Ⅱ期隨機對照研究。該項研究入組了153例局晚期喉癌和下咽癌患者，所有患者在接受了3個周期TPF方案的新輔助化療后隨機接受放療聯合順鉑或放療聯合西妥昔單抗的治療。在本研究的主要研究終點方面，放療聯合順鉑獲得了95%的保喉率，與放療聯合西妥昔單抗組沒有差別（93%，P=0.63），而18個月的喉功能保留率也沒有差別（87% vs. 82%，P=0.41），3年的總生存同樣類似（75% vs. 73%）。而在耐受性方面，放療聯合順鉑組的完成率較差（43% vs. 71%），很大程度上是由于順鉑導致的累積性腎功能不全，而2組的嚴重口腔黏膜反應的發生率類似。這項研究證明，在TPF方案后再進行放療聯合順鉑的治療在安全性方面并不是合理的選擇，而放療聯合西妥昔單抗是否能夠比單純放療改善局控或生存尚存在疑問。雖然TREMPLIN研究中2組患者的3年生存均超過70%，數值上似乎優于GORTEC研究中的60%，但前者統計的是經過新輔助化療敏感的患者，因此具有高度的選擇性。

目前，對于理論上需要接受全喉切除術的局晚期喉癌和下咽癌而言，最佳的保喉治療模式仍存在一定的爭議。美國的NCCN和ASCO指南均傾向于使用同期化放療，而ESMO指南則額外推薦使用新輔助化療（特別是TPF方案）進行局部治療前的篩選。不可否認，同期化放療具有最高的保喉率，但單純的器官保留率并不等同于功能保留率，因此今后的研究終點應著重于后者。對于這個問題，國際上的一個專家共識建議采用無喉咽功能不良生存（laryngoesophageal dysfunctionfree survival）這一研究終點，終點事件包括死亡、局部復發，接受全喉或部分喉手術，氣管造瘺或鼻飼依賴超過2年。

在國內，頭頸部鱗癌的多學科治療尚處在起步階段，絕大部分喉癌或下咽癌患者接受了全喉切除術，很多患者并沒有提供非手術治療進行器官保留的治療選擇，而部分拒絕手術的患者僅僅接受了單純放療。此外，對于放療后復發的患者，國內進行手術解救的比例較低，大多由于手術技巧以及擔心手術并發癥高等原因。因此，筆者認為通過新輔助化療提前篩選適合接受非手術治療患者的模式在國內具有現實意義，既能夠保證根治性放療相對較高的療效，又能夠與國際接軌在追求療效同時關注器官功能和生活質量。而對于患者而言，通過新輔助化療檢驗腫瘤的生物學行為從而決定后續的局部治療模式，也有利于患者對于器官保留和抗腫瘤效果這兩方面綜合考慮，從而做出合理的選擇。

1. Yang ES，Murphy BM，Chung CH，et al. Evolution of clinical trials in head and neck cancer. Crit Rev Oncol Hematol，2009，71：29-42.

2. Weems DH，Mendenhall WM，Parsons JT，et al. Squamous cell carcinoma of the supraglottic larynx treated with surgery and/ or radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1987，13：1483-1487.

3. Strojan P，Zwitter M. Mental disorders after laryngectomy. Onkologie，2005，28：617-618.

4. Ensley JF，Jacobs JR，Weaver A et al. Correlation between response to cisplatinum-combination chemotherapy and subsequent radiotherapy in previously untreated patients with advanced squamous cell cancers of the head and neck. Cancer，1984，54：811-814.

5. Jacobs C，Goffinet DR，Goffinet L，et al. Chemotherapy as a substitute for surgery in the treatment advanced resectable head and neck cancer. A report from the Northern California Oncology Group. Cancer，1987，60：1178-1183.

6. Karp DD，Vaughan CW，Carter R et al. Larynx preservation using induction chemotherapy plus radiation therapy as an alternative to laryngectomy in advanced head and neck cancer. A long-term follow-up report. Am J Clin Oncol，1991，14：273-279.

7. Pfister DG，Strong E，Harrison L et al. Larynx preservation with combined chemotherapy and radiation therapy in advanced but resectable head and neck cancer. J Clin Oncol，1991，9：850-859.

8. Wolf G. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer：The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. N Engl J Med，1991，324：1685-1690.

9. Lefebvre JL，Chevalier D，Luboinski B，et al. Larynx preservation in pyriform sinus cancer：preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase Ⅲ trial. EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst，1996，88：890-899.

10. Lefebvre JL，Andry G，Chevalier D et al. Laryngeal preservation with induction chemotherapy for hypopharyngeal squamous cell carcinoma：10-year results of EORTC trial 24891. Ann Oncol，2012，23：2708-2714.

11. Forastiere AA，Goepfert H，Maor M et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med，2003，349：2091-2098.

12. Forastiere AA，Zhang Q，Weber RS et al. Long-term results of RTOG 91-11：a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer. J Clin Oncol，2013，31：845-852.

13. Pfister DG，Laurie SA，Weinstein GS et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline for the use of larynx-preservation strategies in the treatment of laryngeal cancer. J Clin Oncol，2006，24：3693-3704.

14. Pignon JP1，le Ma?tre A，Maillard E，et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer（MACH-NC）：an update on 93 randomised trials and 17，346 patients. Radiother Oncol，2009，92：4-14.

15. Machtay M，Moughan J，Trotti A，et al. Factors associated with severe late toxicity after concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer：an RTOG analysis. J Clin Oncol，2008，26：3582-3589.

16. Eisbruch A，Thornton AF，Urba S et al. Chemotherapy followed by accelerated fractionated radiation for larynx preservation in patients with advanced laryngeal cancer. J Clin Oncol，1996，14：2322-2330.

17. Urba S，Wolf G，Eisbruch A et al. Single-cycle induction chemotherapy selects patients with advanced laryngeal cancer for combined chemoradiation：a new treatment paradigm. J Clin Oncol，2006，24：593-598.

18. Posner MR，Hershock DM，Blajman CR et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med，2007，357：1705-1715.

19. Vermorken JB，Remenar E，Van Herpen C et al. Cisplatin，fluorouracil，and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med，2007，357：1695-1704.

20. Pointreau Y，Garaud P，Chapet S et al. Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation. J Natl Cancer Inst，2009，101：498-506.

21. Bonner JA1，Harari PM，Giralt J，et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med，2006，354：567-578.

22. Bonner JA，Harari PM，Giralt J，et al. Radiotherapy plus cetuximab fo locoregionally advanced head and neck cancer：5-year survival data from a phase 3 randomised trial，and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol，2010，11：21-28.

23. Lefebvre JL，Pointreau Y，Rolland F，et al. Induction chemotherapy followed by either chemoradiotherapy or bioradiotherapy for larynx preservation：the TREMPLIN Randomized Phase Ⅱ Study. J Clin Oncol，2013，31：853-859.

24. Lefebvre JL，Ang KK，Larynx Preservation Consensus Panel. Larynx preservation clinical trial design：key issues and recommendations e a consensus panel summary. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，73：1293-1303.