雖然手術、放射性碘（ ¹³¹I）、甲狀腺素等手段的單獨或聯合應用足以使絕大多數分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）得到完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）或病情穩定（stable disease，SD），但是臨床上仍有部分患者呈現出病情進展（progressive disease，PD）。在這些進展性局部晚期或轉移性DTC病灶中，有25%～50%的病灶表現出失分化的特點，病灶失去攝碘功能而無法從 ¹³¹I治療手段中獲益，臨床上稱為 ¹³¹I難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer，RR-DTC）。此類患者的預期生存時間僅為2.5～3.5年，目前尚無標準治療方法可供推薦 ^［1，2］。

近年來，伴隨甲狀腺癌分子病理學的研究進展，一系列針對DTC復發、轉移、失分化、血管生成等信號通路上多種激酶（靶點）的抑制劑在治療進展性RR-DTC中取得了良好的療效，且接受治療的患者對藥物表現出良好的耐受性。臨床試驗和薈萃分析讓我們看到了治療RR-DTC的曙光并一度成為該領域的關注焦點和研究熱點。本文從臨床的角度對RR-DTC分子靶向治療的最新主要研究成果進行綜述。

一項針對索拉非尼治療甲狀腺癌的薈萃分析在總結了7項Ⅱ期臨床研究結果后發現，共計219位患者中21%患者出現PR，60%患者出現SD，20%患者出現PD，平均無進展生存時間（progression-free survival，PFS）達18個月 ^［3］。索拉非尼也是RR-DTC分子靶向治療領域內第一個完成全球多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗（study of sorafenib in locally advanced or metastatic patients with radioactive iodine refractory thyroid cancer，DECISION）的藥物。該研究結果提示索拉非尼能顯著改善患者的PFS：與安慰劑相比，索拉非尼可延長PFS多達5個月。研究提示，作為一種新的治療選擇，索拉非尼在局部晚期和轉移性RR-DTC的治療中具有良好的應用潛力 ^［4］。美國食品藥品管理局（the Food and Drug Administration，FDA）在2013年11月22日增加了該藥物的適應證，批準其用于治療進展期RR-DTC。隨后，EMA（2014年5月23日）、日本（2014 年6月20日）也相繼批準了該藥物用于治療晚期或轉移性進展期RR-DTC這一新的適應證。

在劑量選擇上，大多數臨床試驗采用每天2次，每次400mg口服的用法 ^［5-8］。針對國外研究者發現藥物副作用發生率高并根據副作用嚴重程度進行劑量調整的相關報道，我們率先報道了應用低劑量（每天2次，每次200mg）索拉非尼治療RR-DTC的研究結果。研究發現該方法也獲得了良好的療效，且副作用相對較輕，有助于提高患者的依從性并降低醫療費用 ^［9-12］。同時，研究還證實了在接受索拉非尼治療的RRDTC患者中血清甲狀腺球蛋白（TG）水平的變化和既往實體瘤形態學評價標準（RECIST）的相關性，提出將TG作為療效評價手段的可能性，為甲狀腺癌分子靶向治療的療效評價提供了新的手段 ^［13］。

索拉非尼常見不良反應包括手足綜合征、腹瀉、皮疹、疲乏、體重減輕、高血壓、食欲減退等，它們通常發生在治療早期。如果病人度過了治療初期最容易發生不良反應的8～12周，他們的維持治療相對就容易得多。治療過程中需要對其副作用進行客觀評價和適當處理。對1～2級副作用可予對癥處理，但對3-4級副作用需要密切觀察，必要時可減量服用或暫停服用 ^［14-17］。

針對索拉非尼治療失敗，最近《臨床內分泌與代謝雜志》發表了有關補救治療的初步研究結果 ^［18］。研究者將64名患者分為兩組，其中35名患者只接受索拉非尼治療，另外25名患者接受索拉非尼和索拉非尼治療失敗后的其他補救治療，后者包括舒尼替尼（4例）、帕唑帕尼（3例）、卡博替尼（4例）、樂伐替尼（3例）和維羅非尼（4例）。64名病人的平均總生存（overall survival，OS）為37個月，接受補救治療組和只接受索拉非尼治療組的平均OS分別為58個月和28個月（P=0.013），平均PFS分別為7.4個月和11.4個月。結果表明，盡管機制相近，索拉非尼治療失敗患者依然可以嘗試接受其他補救治療。

由美國國家癌癥研究所資助的一項帕唑帕尼單藥多中心Ⅱ期臨床試驗發現，37名DTC患者中濾泡狀癌（follicular thyroid cancer，FTC）的治療反應率最高（73%），其次為嗜酸細胞性腫瘤（Hurthle cell tumors，HTC）（45%）和乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）（33%）。1年的PFS和OS分別為47%和81% ^［19］。其中，12位病人因為轉氨酶升高、高血壓、蛋白尿、咳嗽或腹痛等需要藥物減量至每天600mg，4名病人因口腔黏膜炎、出血、口腔疼痛、惡心或結腸炎癥減至每天400mg，2名病人因為嚴重的出血事件而停藥。

然而一項針對未分化甲狀腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）患者的Ⅱ期臨床試驗卻傳來令人失望的消息，15個病人中無1例表現出明確的治療療效。作者只能得出這樣的結論：帕唑帕尼單獨使用可能療效甚微，也許應該與其他藥物聯合應用 ^［20］。一項紫杉醇與帕唑帕尼聯合使用與安慰劑對比的多中心Ⅱ期臨床試驗已進入招募病人階段。

2011年4月，凡德他尼成為FDA第一個被批準通過的治療成人有癥狀或者進展性甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的藥物 ^［21］。2012年《柳葉刀腫瘤》雜志上發表了凡德他尼的隨機對照雙盲Ⅱ期臨床試驗結果 ^［22］。該研究從16個歐洲醫學中心共招募了145名進展性或轉移性RRDTC患者，包括PTC 49人（33.8%）、FTC 20（13.8%）人、HTC 57人（39.3%）。研究發現，相對于安慰劑組5.9個月的PFS，凡德他尼組患者的PFS（11.1個月）明顯得到延長。

凡德他尼組患者最常見的3級不良反應包括心電圖QT間期延長（14%）、腹瀉（10%）、乏力（7%）、疲勞（5%）。凡德他尼組兩位患者死于治療相關副作用，其中1位死于皮膚轉移出血，另1位死于肺炎。而安慰劑組也有一個病人因肺炎而死亡。最近的一項薈萃分析表明，服用凡德他尼的甲狀腺癌患者中所有類型QT間期延長和嚴重類型的QT間期延長的發生率分別為18.0%和12.0% ^［23］。

從2008年10月到2010年2月，58名RR-DTC（其中PTC占74%）患者被招募進入樂伐替尼多中心開放Ⅱ期臨床試驗 ^［24］。所有患者的口服劑量為每天24mg，平均服藥時間為405天，平均隨訪時間為14個月。研究發現，PR和SD分別為59%和36%，PFS為13.3個月。最常見的不良反應有高血壓、蛋白尿、體重減輕、腹瀉和疲乏。39%患者因此而減量，29%患者停藥。2014年2月衛材（Eisai）公司宣布樂伐替尼的Ⅲ期臨床研究達到了主要研究終點：與安慰劑相比，樂伐替尼組RR-DTC患者的PFS明顯延長 ^［25］。根據這一臨床研究，該公司將向美國、歐洲、日本的衛生機構申請上市許可。此前，FDA（2013年2月）、日本厚生勞動部（2012年8月）、歐洲藥品委員會（2013年5月）曾先后授予樂伐替尼孤兒藥認定。

蘇尼替尼治療FDG攝取陽性的RR-DTC和MTC的Ⅱ期臨床試驗已經發布結果。患者接受每天37.5mg的連續治療。在33位可評價療效的患者中，11位（31%）患者表現出客觀反應，其中1位為CR，10名為PR。SD患者占46%（16位），6位（17%）患者為PD ^［26］。平均PFS為12.8個月。22位患者在接受治療后一周后再次進行了FDG-PET掃描，根據實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST），反應組、SD組和PD組的平均標準攝取值（standardized uptake value，SUV）改變量分別為-11.7%，-13.9% 和 8.6%（P=0.03）。最常見的不良反應包括疲乏（11%）、中性粒細胞減少（34%）、手足皮膚反應（17%）、腹瀉（17%）和白細胞減少（31%）。

2012年一項多中心開放Ⅱ期臨床試驗評價了司美替尼對于進展性RR-DTC的有效性、安全性和耐受性 ^［27］。研究結果提示，本治療方案的反應率為3%（1例），SD為54%（21例），PD為28%（11例），平均PFS 為8.25個月。最常見的不良反應包括皮疹、疲乏、腹瀉和外周水腫。

2013年《新英格蘭雜志》發表了司美替尼使RR-DTC攝碘量增加且達到臨床治療有效性的文章 ^［28］。研究還同時發現司美替尼在RAS突變患者中療效更為顯著。20位可進行療效評估的患者中12位患者病灶對 ¹²⁴I的攝取出現增加，其中包括BRAF突變患者4名（44.4%），NRAS突變患者5名（100%）。12位患者中的8位患者病灶攝碘量達到了碘治療閾值，其中包含了所有NRAS突變陽性的患者。該8位患者在接受 ¹³¹I治療后，5位表現出PD，3位為SD。研究未發現3級以上的不良反應。

隨著全球范圍內甲狀腺癌發病率的持續快速上升，手術、 ¹³¹I及TSH抑制層常規治療手段無效或存在禁忌且病情呈現進展的局部晚期或轉移性DTC患者數量不可避免出現增加，臨床迫切需要有效的治療手段。

研究表明，以索拉非尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑具有了良好的療效和安全性，有望在未來得到更為廣泛的臨床應用。同時，我們應該清醒地看到，與其他類型的腫瘤相比，甲狀腺癌的分子靶向治療研究才剛剛起步，積累的數據還十分有限，還有許多問題尚待解決。靶向治療對總體生存率的影響究竟如何？如何選擇靶向治療的最佳時機？應該單獨使用還是聯合用藥？靶向治療能否恢復腫瘤對碘的敏感性？能否針對甲狀腺癌的基因突變類型或其他分子標志物優化藥物選擇？迫切需要開展更多的基礎和臨床研究來客觀回答這些實際問題。

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