01　現代中藥智能制造試點示范——天士力制藥集團股份有限公司

一、項目實施背景與狀況

中藥工業是我國生物醫藥領域中具有重要戰略地位的核心產業，中藥國際化是我國醫藥科技產業長期以來的規劃和目標。近年來，復方丹參滴丸、桂枝茯苓膠囊、康萊特注射液等中藥品種成功完成或已進入國際化臨床研究階段，美國、歐盟制定的植物藥、傳統藥的監管法規及指南，都為中藥的國際化開發帶來了新的機遇。然而，將化學組成復雜、差異性大的天然原料制成質量批次一致的產品，從而確保產品質量的可控性，一直是全球公認的植物藥領域的難點。天士力制藥集團股份有限公司（以下簡稱“天士力”）在現代中藥國際化探索之路上，發展基于質量數字化的現代中藥智能制造技術攻克質量可控性關鍵點，取得了一定的實踐成果，為復方丹參滴丸成功完成美國FDA國際多中心Ⅲ期臨床試驗提供了產業技術保障。

藥品的根本屬性是安全、有效和質量可控，任何一種藥物在任何一個國家能否獲準上市的主要評價指標均為藥物的安全性、有效性和質量可控性。鑒于安全性和有效性的評價在全球范圍內基本已經標準化，因此在中藥國際化實踐的進程中，主要問題之一就是如何闡明質量的可控性和一致性。如何采用先進的生產制造技術和分析評價手段縮小藥材原料天然的差異和質量波動，保持植物藥質量的批次一致性，向來是該類藥品研發和審批的難題。

針對以上中藥國際化的瓶頸問題，天士力基于現代中藥國際化研究實踐，構建現代中藥質量的數字語言，將模糊不清的表述轉變成數據，用數據闡明產品質量內涵；在此基礎上，將產品質量控制轉化為對智能化裝備性能、原輔材料質量屬性、工藝控制策略的數字技術要求，形成產業鏈標準化體系保障要求；通過創新智能化裝備讀懂中藥的數字邏輯，實施數字化過程控制、生產與全程質量追溯。

二、項目主要實施內容

天士力在“現代中藥智能制造”的項目實踐過程中，聚焦制造強國戰略、中藥產業轉型升級及國際化市場的發展需求，創新整合現代化信息技術、系統科學與工程、過程分析技術（PAT）等先進制造技術，在產業鏈體系標準化的基礎上，通過質量數字化解析、生產過程數字化管控與裝備智能化集成，形成了一套面向國際的現代中藥質量數字化技術體系（見圖1-1），打通了質量數字化設計、控制與評價的技術路徑，形成了一套符合國際化要求的工藝質量技術標準。該體系以中藥滴丸劑、凍干粉針劑為對象進行實踐研究，在標準化的基礎上實現技術平臺智能化，在行業內具有極好的可推廣性。天士力進一步將質量數字化與企業信息化管理融合，通過質量數字化管理系統的開發應用，使生產執行、過程控制及企業管理環節全面數字化，實現產品全生命周期管理的高效協同與集成。

1.質量數字化解析技術

質量數字化是根據藥品安全有效、質量可控的核心目標，將中藥產品質量相關的原料、工藝、裝備等全產業鏈各要素用數字來描述，用數字語言和邏輯設計、控制、評價產品質量與工藝要求，并與生產信息化系統相融合；打通中藥產品制造執行層與車間管理層之間的關聯邏輯，以生產過程控制來保障產品質量批次的一致性。

現代中藥質量數字化技術體系包括產品質量數字化設計、過程質量數字化控制、批次一致數字化評價這三大關鍵技術，如圖1-2所示為天士力產業鏈標準化體系保障。結合天士力現代中藥國際化產品研發項目的進展情況，實現關鍵技術的逐一突破，逐漸整合構建并形成中藥產品質量一致性的數字化技術路線，即以臨床、非臨床數據為出發點，一方面，闡述組分配比藥效的數字關系，設計藥效評價的相關質量指標；另一方面，闡述物質組分在工藝過程的轉移與轉化質量平衡中的數字規律，形成設計過程一致性評價指標，提出智能化裝備性能、原輔材料性能、工藝控制策略等的數字技術要求，形成產業鏈標準化體系保障要求；最后，再回到臨床、非臨床、生物測試的結果來驗證與評價，從而確保生產批次與臨床批次的療效一致性，達到高質、高效生產。

2.生產過程數字化管控技術

項目遵循QbD理念優化工藝控制設計，以PAT為核心技術建立過程控制策略，包含在線監控、近線檢測、離線驗證相結合的多種控制模式，構建搭配投料、工藝CPP控制、生產過程IPC在線控制、全批次追溯的多層次生產數字化控制模型。打通生產全數據從測量、采集、分析到建模、追溯的技術路徑，實現過程質量數字化、模型化控制，為基于數據和知識的產品質量提升提供系統性工具。天士力生產過程數字化管控技術的關鍵要素如圖1-3所示。

（1）生產實時數據倉庫。將藥材、提取、制劑、檢驗各環節設備的運行數據、工藝操作參數和質量控制參數，進行實時采集及自動概念批處理邏輯判斷。每批生產高達20萬個海量數據，按照“批次-工序-設備-時間”進行整理、壓縮備份，形成可供后續分析使用的標準數據集。

（2）工藝控制模型庫。針對工藝過程特征研究及工藝控制策略優化的問題，運用多變量統計學分析技術，解析中藥生產數據的復雜性、分段式、多維度、交互作用顯著等特征。建立工藝控制模型庫，涵蓋設備運行參數/工藝狀態參數/質量控制參數/工藝特征軌跡的完整控制邏輯，實現質量及過程指標數字化表征，進行單元工藝模型化、定量化控制。天士力提取、濃縮、醇沉多變量工藝過程軌跡如圖1-4所示。

（3）中藥智慧生產管理系統（見圖1-5）。天士力將過程質量數字化研究與生產信息化系統融合，與浙江大學合作開發中藥智慧生產管理系統，集成模型可視化、實時看板、過程能力、電子報表、預警報警等功能模塊。將工藝質量要素實施數字化集成管理，促進了生產管理水平與質量可控性的持續提升。

3.裝備研發與智能化集成創新

裝備作為藥品生產制造的核心執行要素，必須基于中藥產品質量數字化設計要求、工藝數字化控制的特點進行裝備的智能化設計。天士力堅持核心工藝與裝備研發創新，同時根據中藥工藝特點引進、集成國內外先進設備再創新，打造了全面國際化標準的提取、制劑先進生產制造技術平臺。

（1）以復方丹參滴丸為載體，突破傳統滴丸理論，自主開發超高速微滴丸滴制設備；結合氣體深冷技術、超高速非接觸電磁懸浮震動技術，兼具滴丸劑與膠囊劑的優點；獨特的4倍重力加速度可制造出相當于自然滴制丸1/5～1/10大小的微滴丸，避免冷凝劑殘留，成品率達到95%以上。

（2）開發復方丹參固體分散滴制產業化集成技術，成功建設由混合化料、乳化均質、物料輸送、換熱/冷卻、滴制、藥液自動收集分離、自動出料、自動控制八大系統構成的現代智能高效滴丸生產線；規劃建設面向國際的滴丸劑先進制造OEM平臺，為全世界提供滴丸產品定制化、柔性化生產服務。天士力高速滴丸劑制造車間如圖1-6所示。

（3）自主設計并建造了符合FDA及歐盟標準的中藥提取車間，在國內中藥行業首創應用德國板式濃縮技術和TVR技術，降低了提取和濃縮工藝的能源消耗，使該項技術成功落地并轉化為生產力。天士力數字化提取車間如圖1-7所示。

三、實施成效

天士力在現代中藥國際化實踐中，走出了一條以標準化為基石、國際化為引領、數字化為核心的智能制造探索路徑，形成了質量數字化核心技術體系，為中藥國際化質量可控性的關鍵問題提供了技術方法，為中藥產品國際化建立了工藝質量技術標準。

通過在復方丹參滴丸國際化產品的研發、注冊、生產各環節中的實踐應用，天士力建成了用于復方丹參滴丸對美國的臨床樣品提供和正式產品銷售的智能制造車間，車間內的“制造裝備-傳感及檢測部件-數據采集監控系統-工藝控制模型庫-生產信息化管理系統”互聯互通，實現了生產執行可視化、質量評價數字化、裝備集成智能化、技術管理信息化，將原來的單機并聯、數量復制規模化的生產模式升級為連續化生產模式，顯著提升了生產管理水平和質量可控性，并且在生產效率提升、節能減排等方面取得了顯著效果，符合國家發展戰略及中藥產業升級需求。

四、實施經驗

未來，天士力將在更多的中藥品種上繼續探索，采用數字化、智能化的先進科技手段闡明藥效機制、解析中藥內涵、加強生產過程控制、保障質量可控，打造中藥標準化、智能化技術平臺并向行業內推廣。在中藥智能制造平臺技術的助推下，形成中藥國際化的標準，讓世界真正理解中藥，最終推進中藥全產業鏈智能制造。

中藥產品質量數字化技術還可以為連續生產提供核心支撐，通過質量數字化與裝備智能化，確保生產過程始終處于受控狀態（Stage of Control）。在中藥滴丸劑智能制造試點的項目基礎上，天士力正在探索建設的滴丸劑連續化生產線，將實現分段式批次生產向連續生產的突破。

（閆凱境、朱永宏　供稿）