從分子水平認識生命現象——回顧與展望

昌增益

［演講者小傳］

昌增益，北京大學生物化學與分子生物學教授、博士生導師。現任中國生物化學與分子生物學會常務理事，國際科學理事會中國委員會（ICSU-China）委員，國際蛋白質協會主辦刊物Protein Science編委，《科學通報》特邀編輯，《中國生物化學與分子生物學報》副主編。1965年生于江西萍鄉，1984年畢業于華東師大生物系，獲學士學位；同年考入中科院上海生物化學研究所；1985年通過國家教委CUSBEA項目赴美留學；1992年畢業于貝勒醫學院（Baylor College of Medicine），獲生物化學博士學位；1996年回國任教；1997年獲國家杰出青年科學基金；1998年開始任清華大學教授、博士生導師；2003年調北大工作。

晚上好！很高興和大家討論一下近兩百年左右我們認識生命現象的歷程。

我的題目是《從分子水平認識生命現象——回顧與展望》，從分子水平認識生命現象是上個世紀生命科學發展的一個主要方向。生命科學院的學生都知道很多例子，《生物化學》《生理學》《微生物學》及《細胞生物學》都是厚厚的一本本書，要講這些具體內容是不可能的，那么今天我想主要從一個有別于描述科學結果的角度入手，著重討論一下科學發現的過程。

因為過程很重要，尤其我們做科學研究的人都知道：重大科學發現都是不可預測的。要發現什么我們一開始根本就不知道，所以要經過曲折復雜的過程。

下面是提綱，主要有三個方面：

第一，認識生命現象要回答的根本問題。因為生命科學家的研究不管是一百年前還是一百年后，都是主要圍繞這些問題去尋找答案。這個是不會變的，會變的是我們用什么樣的科學方法和科學思維去研究揭示這些奧秘。

第二，生命科學作為一個正式的科學領域，發展時間不長，只有二百年左右，從分子水平認識生命的時間就更短了。所以，我先要回顧一下在分子水平以前，即在宏觀、形態水平人們是怎么去認識生命現象的。

最后我要展望一下未來，這只能是一些個人的思考——生命科學發展到今天，未來它會有怎樣的走向，這是難以預測的，但是可以做一些哲學性思考。有什么樣的思路，從什么樣的路徑去研究它，這是我們可以討論的，我在這里所強調的是過程，并非結果。

什么是生命？生命是怎么產生的？

首先，我們從第一個問題說起——生命科學要回答的根本問題。我想這是有人類以來就會問的一個問題。什么是生命？這個問題我們每個人都知道，但是有些問題我們卻不能回答。譬如，生命是怎么產生的？有人說是上帝造的，有人說是從其他星球上來的，有的說是地球上進化的……總之，人們總在問生命的起源——從無生命到有生命是怎么飛躍的？因為生命跟非生命還是有很大區別的。當然人們也會問，在分子水平生命是怎么產生的呢？那具有獨立繁殖功能的細胞又是怎么產生的呢？有些生命分子，尤其是那些生命所特有的，在非生命系統中是找不到的，像蛋白質、核酸（包括DNA和RNA）、糖類、脂類等等，是怎么產生的呢？特別是像蛋白質及核酸這樣的有著奇妙生命功能的分子。根據一般的思路，先要產生這些生命分子，才可能進一步完善，形成細胞；細胞再往上形成宏觀的生命個體。當然，細胞對于大多數高等生物而言并不代表生命的全部，只是生命的基本功能單位；而對微生物這樣的低等生物而言，一個細胞就是生命的全部，不像我們看到的植物、動物和人類，在后者中細胞還得繼續組合而產生一個生命個體。不同復雜程度生命的進化產生過程，也是需要我們去思考的問題。

下面，我將以人類對遺傳現象的認識作為范例來說明我們對生命現象的認識過程。遺傳現象是自有人類以來就能認識到的一個普遍現象。不同的物種后代不同，這是日常生活中的現象，我們每個人都知道，但是生物學家需要回答這個現象的本質是什么。生命的自我復制是生命的重要特征之一，那么這是怎么完成的呢？人們一直在問這個問題。只有在過去的一百多年里我們才有一些很具體的答案，從一定的層次上知道它是怎么發生的，但是離徹底地揭示這種現象的本質還有相當的距離。

達爾文提出的進化概念是通過肉眼觀察后，并通過想象和推理而得出的。那么進化是怎么發生的呢？這是我們還要回答的問題。我們一方面可以從分子、細胞及個體水平看一個生物個體是怎么從一個受精卵細胞發育而成的；另一個方面，我們必須從歷史演化的角度去看，試圖理解生命是如何從低等演化到高等的。

我們現在的研究方法和思維已經不同于達爾文時代了。現在是從分子水平去思考進化的過程，而且有很多證據可以很精確地比較生物的進化關系。因為各種生物的相似性在分子水平是很明顯的。人類蛋白質形成的基本單位是二十種氨基酸，到細菌、植物和其他動物還是利用這二十種氨基酸。這就很清楚地表明了生物的統一性。

那么這些進化過程究竟是怎么發生的呢？比如，人與非人類以及與人類最近的靈長類都有很大的區別。例如，人類有語言，可以講話，表達自己的思想，而動物卻沒有這么復雜的語言來清楚地描述自己的思想。還有動物、植物的發育過程，一個卵細胞從一個肉眼看不到的微觀結構轉變成一個宏觀的個體，然后會走向死亡，這又是怎么回事呢？知道這些過程，對我們會有很多的益處，像疾病的預防及治療、死亡的延緩等。當然對于我們人類還有一個問題，就是人的語言、思維機制是什么？是不是都可以從分子、細胞層次去說明呢？這些都還有待我們去探索。

人類認識生命的過程可以粗略地劃分為幾個階段：

第一階段是用肉眼觀察階段。在物理、化學還未飛速發展以前，人們沒有多少工具可以應用，達爾文就是靠觀察和猜測得出了很多有意思的規律，比如不同物種之間的關系。他主要是根據一些形態的比較，從個體水平的一些特征比較來認識它們之間的關系。

第二個階段是用顯微鏡觀察的階段。從望遠鏡到顯微鏡的發展和變遷，不僅讓人們看到遠距離的宏觀天體，還讓我們看到以前用肉眼看不到的微觀世界，包括細胞、組織，尤其是微生物，這在我們的生活中有極大的應用。比如在以前人們對一次次的大范圍流行的疾病無能為力。歐洲在中世紀時，一場大的瘟疫可以導致幾千萬人喪命。而當我們發現并研究了微生物以后，我們知道了有很多病是由微生物引起的，那我們就可以進行簡單而有效的預防了。

尤其到近代，當物理、化學蓬勃發展之后，物理學家、化學家也開始研究起生命現象來，從分子水平研究生命現象的旅程就開始了。總的看來，科學研究是沒有學科之分的。物理學、化學對生命現象研究起了很大的促進作用，尤其是從分子水平認識生命現象。傳統的生物學家利用肉眼、顯微鏡是遠遠不夠的，揭示的奧秘也是很有限的。而物理學家、化學家進來以后使我們的視野大大地開闊了，認識也就大大加深了。但是在這些之后，我們再回去要問的問題是“是不是這就足以解釋生命現象的全部問題了呢？”這是我們后面要說的。要回答這個問題可能就需要數學、物理學、化學和社會學等學科的共同努力了。

在研究生命現象的過程中，人們有過不同的哲學思考。

近兩百年來，主要是用還原論和整體論所進行的哲學思考。還原論就是簡化。把整體拆成部分，是物理學家、化學家的常用研究手段，就像把分子拆成一個個的原子，再去研究它，最后通過了解每一個部分，再了解整體。分子生物學家研究每一個分子時，就要把細胞破開，將分子純化，然后在體外開展研究，然后再解釋它在細胞中可能起什么作用。細胞太復雜，很難在體內對其組成分子做詳細的研究。但生命現象是一個整體，一個復雜系統，如果把它分開，就不再是一個整體。像一個細胞，如果弄碎，它就不能像以前那樣進行很有規律的分裂增殖而產生新的細胞了。所以分開以后與它們存在于整體內的狀態是會有差異的，這是我們時常需要意識到的一個問題。過去一百多年，尤其在分子水平研究生命現象時，一直用的都是還原論。那么有的人就問，還原論就這樣一直傳承下去還是要回到整體水平？這是我們要思考的下一個問題！那么我們最好回到體內。怎么回到體內？那就要我們把細胞中每種分子，像糖類、蛋白質、核酸及其他小分子、離子都搞清楚了，再看能不能回答細胞的一些規律的問題，像細胞的分裂、DNA的復制等等。我們知道一個細胞分裂成兩個這樣的過程是很高效地進行的，看起來很簡單。但它的整個系統都要復制一套，所有的遺傳信息、所有的亞細胞結構如細胞膜、細胞器都要被復制，這在實際過程中可不是那么簡單的，如果人工化學合成一個細胞中的所有分子可不知要用多長時間。所以，將體外觀察獲得的知識應用到解釋體內現象需要特別小心，體外觀察到的是不是在體內就一定也是那樣呢？所以如何開展生物體內現象的研究，是目前生命科學研究所面臨的一大挑戰。

定性與定量也是個問題。我們最初的生物科學研究都是定性的。譬如，不同的細胞中有哪些蛋白質、核酸等等。然而我們知道物質的量的多少也決定著物質所起的作用，所以我們要思考用定量的方法去研究。這就要用數學的方法來描述這樣的過程，像細胞的分裂、個體的發育、語言思維形成以及記憶的過程等等。我們正在思考能不能用數學的語言描述，編一個程序，寫一個方程式，或者看到一個基因組就能根據其細胞中DNA的排列、組成推測是什么生物，預測它怎么發育，等等。

下面一個問題是局部與整體。與上面還原論和整體論類似，但它還有另外一層意思，就是“組學”的概念。例如，在人類基因組測序完成后，我們根據攜帶遺傳信息的載體的全部，即“基因組”的DNA序列，就能知道它總共能夠編碼多少蛋白質及RNA分子等等。同時我們還可以試圖研究在某一類細胞處于某種生理或分化狀態下，所產生的蛋白質的種類的全部。現在我們就可以利用這樣的“組學（可以簡單地理解為‘全部的’）”方法，去認識不同細胞在其特定的發育階段有哪些基因被表達了（指導了蛋白質和RNA分子的產生），那些基因是處于不表達的關閉狀態。盡管人類所有細胞的基因組成都是一樣的，但是在不同的細胞中，表達的基因并不相同，也就是說不同細胞中產生的蛋白質種類（或說蛋白質譜）是不一樣的。像肌肉細胞中會產生很多肌球蛋白和肌動蛋白，而這樣的蛋白質分子在其他的像肝臟、大腦等組織的細胞中就不會產生這樣的蛋白質分子了。現在我們希望能通過研究細胞中的所有蛋白質的種類和含量（“蛋白質組學”的方法），來研究其基因的表達情況。但是這只是一種想法，還并未完全實現。因為有的蛋白質量極少，我們根本檢測不到；而有的蛋白質非常不穩定，完成其使命后馬上就被清除，我們也無法有效地檢測到它們。比起原來研究單種蛋白質分子或單種基因，現在的“組學”方法中，人們希望同時研究存在于一種細胞或組織中的所有蛋白質。那么即使能做到這一點，是不是就能全面地去揭示生命現象呢？這就是另外一個問題了。就算細胞中所有的蛋白質種類都知道了，數量及相互作用都清楚了，就能說明這個細胞怎么分裂、個體怎么發育及生物怎么進化嗎？答案可能是不確定的。

研究個體的發生與進化是生命科學研究的一個重要的哲學命題。用分子術語來說，個體的發生是指一種生物所攜帶的所有遺傳信息（或基因組）中的部分依次表達，指導RNA和蛋白質合成的過程。但是我們還要研究生命的起源問題。個體發生是指人類如何由幾萬個基因，經過十月懷胎，由一個卵細胞發育成一個完整個體的。闡明這個方面，就是闡明一個“基因組”作為一個“程序”怎么樣來指導一種個體的發育的。還有一方面，就是要問它們為什么是這樣的，這么一種高度有序的復雜發育過程是如何進化產生的，為什么不同的生物之間存在或大或小的差異。在研究人和一些與人很接近的哺乳動物——比如猩猩——的時候，人們從彼此的基因組比較當中沒有看出很大的差異，那么我們就要回答為什么人跟猴子如此的不一樣呢？這就是一個進化的問題。那么，我們除了在個體水平研究“基因組”怎么表達、成千上萬種蛋白質分子如何發揮其各自獨特的生物學功能之外，還需從進化的角度來研究基因為什么是這樣表達的、這么多種具有獨特功能的蛋白質分子是如何進化產生的。個體發育是短時間尺度的，而進化是長時間尺度的。

用肉眼研究生命，大多是從與農業、疾病和人類健康有關的基本問題出發的。之后，人們開始思考更深層次的生命問題，就出現了哲學家、神學家對生命的解釋。他們思考著人類生老病死等一系列的問題，還有各種生物的分類，試圖搞清楚它們之間的相互關系。后來人們就開始解剖生物體了，從動物體到最重要的人體。當然，這也是一段很曲折的道路，因為在那時根據傳統神學的觀念，人是神圣不可侵犯的。在不了解人體結構的前提下，早期人們甚至還推斷思考記憶的功能是由心臟來完成的！直到清楚地知道了心臟的結構以后人們才明白心臟原來是輸送血液的器官。所以在當時還不完全知道各器官的功能時，認識各種器官的結構也是很重要的研究工作。

接下來就到了達爾文時期，他通過比較各種不同種類生物的器官的相同性和差異性，觀察了不同物種之間的相關性，依此提出了生物的進化觀點，這是建立在經驗性觀察和想象基礎上的。

后來顯微鏡出現了，這是生命研究中一種革命性的觀察工具，以后顯微鏡的精度不斷地得到提高。剛開始時，所設計出來的顯微鏡極其簡單，用它只可以看到細胞的輪廓而已。但借助它人們能看到很多以前用肉眼完全無法看到的結構，這就大大地擴大了我們的視野。比如，在此之前，人們以為動物和植物是完全不一樣的，而在顯微鏡下看起來，它們的結構卻差不多，都是由細胞組成的。

在顯微鏡觀察的基礎上，有人提出了細胞學說，生物學也就開始變成一門真正的科學了，變成了一種只有那些具有專業訓練背景的人才能從事的事業，而不是像以前用肉眼觀察的時代，每個人都能夠進行這樣或那樣的研究。用顯微鏡操作，做系統的微觀水平的觀察，研究就出現了分工，而在此之前，個人只需憑興趣無需通過專門的訓練就能從事生物研究。

后來顯微鏡不斷被改進，從17世紀到20世紀，經過三百多年，又出現了電子顯微鏡。它的原理和光學顯微鏡很不一樣，而且分辨率大大地提高了。這個時候，我們就能看到更多更細微的結構，像病毒和亞細胞水平的細胞器。我們知道，SARS病毒在光學顯微鏡下是完全看不見的，而在電子顯微鏡下，我們就可以觀察到它們了，從而可以對其開展研究，分析其組成以及會對人類帶來哪些傷害等等。有的病毒確實對人們構成極大的危害，像SARS病毒和AIDS病毒等。現在我們還沒有有效的治療方法，只能主要依靠我們自身的免疫系統去抵抗。所以如何對付病毒所引起的疾病，我們還要繼續研究，才能有望解決這個問題。當然，并不是所有微生物，包括病毒全對人類有害，有的我們還要依靠它。這些就是分子生物學出現之前的研究生命的主要工具。

在顯微鏡之后，人們開始利用物理學和化學的理論和方法來理解和研究生命現象。在19世紀，科學出現了突飛猛進的發展。這時物理學家、化學家紛紛進入了生物研究領域，很多過去回答不了的問題現在開始被回答了。

這帶來了有關生命現象的新理論，人們開始對舊的一些理論進行拋棄。首先被拋棄的就是活力論。在著名的生物學家巴斯德看來，生物和非生物是絕然不同的，生命一旦被破壞，就不再是生命了。一個更具體的例子就是發酵釀酒。在巴斯德時代，人們已經認識到這種發酵過程是由微生物幫助實現的。但在當時，大家認為如果酵母細胞被破壞了，那么釀酒的過程也就不可能實現了。也就是說，當時生物學家還不能用物理、化學及哲學的方法去認識生命。后來發現，實際上，細胞被破碎之后，它里面的很多生命物質照樣還能發揮作用。

以后生物這個黑箱子就向物理學家、化學家打開了。他們用物理、化學的方法研究生命問題。他們研究細胞的物質組成及結構特點、它們與地球上的非生命物質在元素組成方面的差異和相關性等等。這時他們拋棄了活力論，因為細胞可以被拆開來研究。

物理學家、化學家不僅為生命研究提供了新的手段，還提供了一系列新的理論和研究的模式等。比如生物里面有什么分子，分子之間是怎么相互作用的，怎么形成某一種特定的生物結構，特定的結構又具有哪些特定的功能等。他們還把用于研究非生物的一些理論和概念用于研究生命現象，像熱力學、動力學、密碼、程序、反饋、立體結構及催化等。后來我們知道，催化對于生命現象是不可缺少的。這對人們思考早期的進化過程是很有幫助的：最早期出現的生命分子必須具有催化活性（加速生物體內發生的成千上萬種化學反應的過程）。盡管很多自然規律是物理學家、化學家發現的，但是將它們用于研究生命還是適用的。以前，有的物理學家推測，是不是生命系統里有些不同的規律。盡管到目前大部分生物現象中的規律似乎與非生命現象的規律還是相通的，但是畢竟生命和非生命是不同的，所以我覺得可能還不完全一樣。我們可能還需要揭示一些只有用生命物質開展研究才能被揭示的物理化學規律。生物的基因組及發育在非生命現象中是不存在的，所以在歷史發展的長河中看，這些已經被發現的規律可能還不夠，還需要我們進一步去努力發現。

由以上事實可見，工具對于生命科學的研究特別重要，尤其是對于這么一種復雜系統的微觀水平的研究。下面這些物理的和化學的技術也特別重要。離心技術使得人們把細胞中的各種組分進行分離成為了可能，然后就可以對它們進行單獨的研究，這對于了解細胞各種成分的結構和功能是特別重要的。還有電泳、晶體學、光譜學及同位素標記等一些方法也被用來研究生命分子的結構及其作用。像新陳代謝這樣一個過程，以前我們不知道我們吃進去的食物是怎么轉化成我們自身的物質并為我們提供能量使我們能夠進行各種活動，因為這些都是微觀水平的反應。這就要用同位素標記，比如對糖分子中的碳原子進行去向跟蹤。通過這樣一個過程就可以特別清楚地知道，糖類到底轉化成了什么。我們知道了氨基酸、核酸和核苷酸等的存在和結構。由此我們還知道，各個生命物質是可以進行相互轉化的。

所以，這些工具的使用把我們帶入了一個精彩的微觀世界。生命科學的發展是與物理、化學的發展相平行的，也是相互促進的。人們說21世紀是生命科學的世紀，這意味著物理學、化學發展到了一定的程度。所以，進行生命科學的研究就不再只是生物學家的事情，物理學家、化學家也都參與進來。像一些很著名的生物學家，他們一開始并不是進行生命科學研究的，而是學物理的，或者學化學的。

從分子水平認識生命

從分子水平認識生命最精彩的兩個故事是：第一，對基因本質的認識；第二，對蛋白質及核酸功能結構的認識。下面我以它們為例來講講從分子水平認識生命的發展歷程。

基因的概念在一百年前就提出來了，它指的是生物體內攜帶遺傳信息的物質。現在我們清楚地知道，它是核酸。我要從19世紀60年代開始來談基因的研究歷程。那時達爾文的進化論已經提出來了，接著提出的是細胞理論，下面就是孟德爾對遺傳規律的精彩研究。他的理論在提出幾十年后，在20世紀初被“重新”發現。他做的是植物試驗，是通過豌豆雜交，然后用肉眼觀察種子的形狀、種皮的顏色及其他一系列的性狀，研究從植物父本到母本的遺傳，然后通過數學統計分析來發現規律。這在當時是很驚人的，并且還取得了驚人的成就，就是基本遺傳規律的發現。他提出，植物的遺傳性狀是由雙因子決定的。當然對于這種因子的具體物質本質是什么，他就毫無所知完全靠猜測了。

后來，摩爾根用動物來做實驗，進行的是果蠅的雜交實驗。他首先參照孟德爾的植物實驗，看看在動物中是否也有同樣的規律，即這些規律是否具有普遍性。這時候，已經有了顯微鏡，他可以初步觀察到染色體及它的復制、分裂等一系列的活動。他提出的在染色體上有遺傳物質這一理論引領很多科學家走進了一個微觀的世界。科學家就利用果蠅唾液腺中的染色體來研究。在顯微鏡下可以看到這種染色體上的一條條染色帶，他們想象這些一條條的染色帶可能對應于一個個的基因，然后用一些物理的方法，譬如用X射線照射，使其產生改變，結果發現其性狀也的確發生了變化。這就暗示了染色體上可能的確含有基因。

然后，尋找基因本質的研究在更為低等的生物——鏈胞霉菌中開展了。在這里研究的是它們的代謝過程。對于野生型的霉菌而言，在體外培養時并不需要添加任何維生素或氨基酸，霉菌就可以很好地生長。但是，有的霉菌發生了突變，變得不能正常生長了，這表明其遺傳因子發生了改變。但在培養基中添加一定的營養成分（如特定的維生素或氨基酸）后，突變了的霉菌又可以生長了。根據這些觀察，研究人員大膽地想象，由酶催化的每一步的代謝反應受著一種遺傳基因的控制，提出了基因控制酶合成的假說，從而把基因與蛋白質在一個初級的階段關聯在了一起。這里提出的“一個基因對應一個酶”的假說，只是提出了一種對應關系而已，對于基因的化學本質問題，并沒有任何的闡述。

后來，科學家將目光轉到了更為簡單的細菌身上，研究了不致病的細菌如何轉化為致病細菌的過程。他們從致病的細菌里提取一定的化學成分，將它轉移到不致病的細菌里去，然后希望回答究竟是哪種成分能使不致病的細菌轉化為致病的細菌。他們最后發現，是核酸使得這種轉化過程發生了。當時已經知道核酸包括DNA和RNA兩大類。但是由于當時的手段還不是很有效，而且大多數人都非常堅定地相信，基因的本質只能是結構復雜的蛋白質成分，所以對這個現象的解釋是，純化的DNA里面可能還含有微量的蛋白質成分，是后者引起了這種轉變。

40年代以后，電子顯微鏡出現了，病毒被發現了。這使得人們有可能利用更為簡單的病毒來開展研究工作。在電子顯微鏡下，人們可以清楚地看到細菌病毒（又稱噬菌體）的結構：它不具有細胞結構，組成成分相對細菌而言，簡單多了。后來的分析表明，病毒的組成成分只涉及蛋白質和核酸兩類物質。電子顯微鏡觀察表明，粘在細菌表面以后，噬菌體的外殼留在了細菌細胞的外面，只是包裹在外殼里面的物質進入到細菌細胞內，經過一定時間之后，在細菌中產生了新的完整的病毒顆粒。由此，人們推斷，進入細菌內的物質肯定攜帶了編碼病毒的遺傳物質。因此，這樣的細菌病毒為了解基因的化學本質似乎提供了一種理想的實驗系統。在該研究中，科學家就不僅利用了電子顯微鏡，還使用了放射性同位素來標記病毒的兩種組分：用35S特異標記病毒中的蛋白質成分（因核酸中不含有硫元素，所以不會被標記），用32P特異標記病毒中的DNA成分（因為蛋白質中不含有磷元素，故不會被標記）。通過利用不同的放射性同位素特異標記不同的組分，就可以非常靈敏地觀察究竟是什么物質——蛋白質還是DNA——作為遺傳物質的載體進入了細胞，并指導了病毒蛋白質成分在細菌細胞內的重新合成。經過這些巧妙的設計和實驗之后，人們發現是DNA成分進入了細菌，所以就這樣肯定了DNA是遺傳信息的載體。從以前的對基因的純粹猜測和想象到證明基因的具體物質本質，這是一個很長的充滿曲折的研究過程。當沃森和克里克提出雙螺旋結構時，DNA具備攜帶和復制信息的能力更是為人們所認識。這時，大家一下子就接受了DNA作為遺傳信息載體這樣一種說法。人們才從長期的錯誤認識中蘇醒過來，接受了“遺傳信息的載體是DNA而不是蛋白質”這樣的觀念。

下面我們看看對蛋白質的結構和功能的認識歷程。這個過程更為復雜，這里我想主要講講那些后來被確認為是正確的認識。作為一類重要的生命物質，蛋白質的發現比核酸更早一些。最初是基于這樣的事實——來自生物體的一類物質在遇熱情況下會發生凝固，譬如我們熟悉的雞蛋被加熱煮熟的過程中所發生的變化等。所以蛋白質一開始是作為一類重要的食物，而不是作為生命體的一種重要組成成分被發現的。下一步就是分析它的元素組成，這個過程不是很簡單的，因為生物體內有很多的生物分子，要想研究其中的某一類，就必須將某一類物質進行純化，而且要純化到一定的程度，這些都是化學家利用他們的特長而開展的工作。化學再往前發展，有了結構的概念，所以就開始研究蛋白質分子中各種元素是怎么連接在一起的、蛋白質的最基本的結構以及分子的大小問題。這些都是困擾化學家很長時間的問題。化學家曾認為蛋白質是膠體，即是由大量小分子聚集而成的一種分子。最后是物理學家用離心的方法告訴我們蛋白質是通過共價鍵連接在一起的穩定的大分子，不是膠體。對于蛋白質的共價結構本質，人們提出過大量的模型。直到20世紀三四十年代才知道了它的共價結構的本質，原來氨基酸之間是通過簡單的酰胺鍵連接在一起的，當然這只是揭示了蛋白質的“平面”結構。后來發現蛋白質必須形成特定的空間結構才具有特定的生物學活性，因為對大多數蛋白質而言，僅僅通過共價鍵連接形成的多肽鏈是不具有任何活性的，毫無生物學功能可言。

對蛋白質結構的認識，對于深入認識其功能是很有幫助的。但認識了蛋白質的結構，遠不等于認識了其生物學功能。認識蛋白質的功能是一個漫長的過程。據我所知，血紅蛋白是第一種生物學功能得到認識的蛋白質，即在脊椎動物體內將氧氣從肺中輸送到周邊組織中去。而這個歷程也是極其漫長的，是靠一點點的觀察的積累而逐漸明白的。這種認識蛋白質的生物功能的過程一直到現在都還是如此。盡管已經研究很長時間了，但直至20世紀30年代前后才發現屬于酶蛋白質類物質，那時酶能夠被純化、結晶、檢測活性。以后幾十年以來，蛋白質功能的研究還依然是一個具有很大挑戰性的問題。在基因組的測序完成以后，我們可以利用密碼子編碼氨基酸的信息大概推斷出基因組所編碼的蛋白質的氨基酸序列（其共價結構）。根據這樣推斷的結果，我們認識到，還有很多生物體內存在的蛋白質是我們從來沒有研究過的，它們具有什么樣的功能更不為我們所知。盡管部分這些從未被研究過的蛋白質分子的空間結構可以用X射線衍射技術測定出來，但是對它們在生物體內行使的功能的認識，我們目前仍舊缺乏普遍有效的研究手段。而且現在大家越來越強烈地認識到，蛋白質在生物體內發揮作用大多并不是通過單個分子就行了，而是要通過蛋白質分子之間形成非共價的特異的復合體才能起作用。所以認識生物體內成千上萬種蛋白質分子之間的相互作用網絡是我們未來的一個重要研究方面。對于那些不知道生物學功能的蛋白質，如果我們知道它和某一種功能已知的蛋白質發生相互作用的話，我們就可能從中得到未知蛋白質分子可能發揮的生物學功能的某種啟示或暗示。

對蛋白質的研究一步步走到現在，盡管我們已經有了很多的認識，但是離對它們的徹底認識還有很長的路要走。比如蛋白質是怎么折疊的、每種蛋白質的功能是什么、功能和結構之間存在什么樣的對應關系等等，這些都不是很清楚。我們要了解生命的本質，就需要了解正常狀態下蛋白質所起的作用，然后我們才能知道在某種蛋白質的結構和功能出現異常之后會引起什么后果。像一些由突變導致的遺傳疾病，只有首先知道正常狀態下這些蛋白質怎么起作用，我們才能知道怎么對付這種異常情況，或加一些小分子調節一下，或引入一個正常的編碼基因。

我們再看一下對核酸的結構和功能的認識過程吧。與蛋白質的研究相類似，也充滿了曲折性和戲劇性。核酸作為一類生命分子是在19世紀被發現的。化學家們研究了它的化學組成和結構等，發現它由四種核苷酸單位通過共價連接而成。人們提出過多種模型以解釋其結構，其中最著名的是“四核苷酸”模型。根據這個模型，這種分子的結構很單調，不可能和遺傳信息載體這樣的功能聯系在一起。不少人認為它可能為染色體的結構的一種骨架，當ATP被發現為細胞內的“能量貨幣”之后，有人提出它可能為染色體的活動提供能量。由于它的結構被認為非常簡單，所以一直以來對其功能的揭示工作被冷落，甚至到了無人問津的地步。連沃森和克里克——兩位最終提出DNA雙螺旋結構的著名科學家——當時被安排的主要工作都是研究蛋白質的結構，而不是DNA的結構。他們是通過利用業余時間揭示DNA分子空間結構的。核酸分子的結構和功能直到19世紀40年代才開始慢慢引起人們的注意。盡管當時關于DNA生物學功能的試驗都做得很出色，但是卻得不到多少人承認。因為在人們的頭腦內，只有結構和功能都被認為非常復雜的蛋白質才配作為遺傳信息載體的概念太強了。直到DNA空間結構被揭示之后，科學家才意識到核酸所肩負的重任。

對核酸和蛋白質這兩類分子之間在功能上的相互關系的認識也是一個很有意思的過程。從意識到它們在功能上是密切相關的，到揭示核酸精確地編碼著蛋白質的結構信息，經過了幾十年的時間。我想以下觀察自然會引起科學家推斷，很可能就是DNA編碼了蛋白質的合成：人們觀察到只有噬菌體的DNA進入了細菌，噬菌體的蛋白質成分卻沒有進入細菌，但經過很短的時間之后，完整的噬菌體——DNA和蛋白質的復合體——又在細菌體內產生了。在19世紀50年代，DNA雙螺旋結構模型被提出來以后，只是表明DNA可以是遺傳信息的載體（因為它可以非常簡單地復制），并沒有表明它可以編碼蛋白質。盡管當時已經發現了RNA，而且推測它是指導蛋白質合成的，但是沒有想到它是由DNA編碼來的。后來的結果表明，DNA和RNA分子之間是互補的，因為它們可以形成DNA-RNA雜合雙鏈。這樣人們逐漸地明白了：DNA編碼RNA，RNA再編碼蛋白質的合成。當然，科學發展到今天，已經有很多證據說明它們之間的這種相互關系。關于DNA怎樣編碼蛋白質的合成問題，曾經有很多科學家絞盡腦汁思考過這個問題。有些物理學家甚至用量子力學的理論來推斷DNA編碼蛋白質分子的“密碼”，但最后還是由幾位生物化學家依靠相對簡單的試驗——體外蛋白質合成系統——把遺傳密碼破解了。所以在揭示自然奧秘的過程中，找到正確的研究思路是很重要的，也是很難的。

分子生物學之后……

最后，我們看看在分子生物學之后的未來生物科學的發展趨勢。目前有兩種趨勢比較引人注目。其一是所謂的“單分子”研究（比如研究一個蛋白質分子），即在單個生物分子水平去揭示生物分子完成某一種特定生物學功能的機制。過去的研究都是基于對一個數目巨大的分子群體的觀察而認識某種生物分子的作用機制的。要想在單個分子水平進行觀察，對探測手段的靈敏度的要求與在分子群體水平的觀察是不可同日而語的，要高出很多個數量級才行，所以挑戰性極強。其二是所謂的“系統生物學”，很熱門，被討論得也很多。其中的“組學”思路和方法，好像是從“局部”到“整體”了，從“還原論”到“整體論”了；其實我覺得這種“組學”方法還是一種還原論的方法。從分子水平看，這些生命分子相互作用形成細胞、器官、系統或者個體，那么光分析細胞或組織中存在的所有的生物分子的種類和相對含量是不是就足以理解個體形成（發育）的機制了呢？我想是不行的。所以，我們還要回到以前提出的問題，就是我們通過在體外的研究揭示的規律是否可以解釋生物體內所發生的現象呢？在體外對每種生命分子開展徹底的研究之后，是否就能解釋細胞的分化、人類的思維和記憶等過程呢？這些都還是很難回答的問題。

盡管一百多年來的卓有成效的生命科學研究，普遍都是建立在還原論基礎上的，但這并不意味著只用還原論方法研究就夠了，還是有一些規律可能必須在生命存在的情況下才能被揭示。因為即使有時候在分子水平我們的認識非常深入了，但還是很難解釋有些宏觀的生命現象。所以，所有的生命現象都可以還原到分子水平去認識嗎？有沒有一個“后分子”時代呢？在分子生物學研究之后，我們是不是必須在細胞甚至更高水平（如組織、個體）研究呢？這些都是我們需要認真思考的問題。

生物科學的研究發展很快，可以說，人們在過去一百年里所獲得的認識超過了我們以前所有時間里對生命認識的總和。那么以這樣的速度發展下去，再過一百年我們的認識會到什么程度呢？我想一定會有人提出新的關于生命認識的方法和理論。也許，現在被我們想象得很復雜的記憶、思維過程，會被發現原來其機制極其簡單。科學發現往往都是不可預測的。生命和非生命的相關性使得我們能夠利用研究非生命的手段和理論去認識生命，這可能是不會變的。但是，沿此道路，我們是否能徹底地認識生命現象呢？這也是我們需要思考的一個問題。

在實驗室做研究或讀科學論文，專注的都是比較細的方面。作為一個科學家，我們還要站在足夠的哲學高度來思考所研究的問題究竟是什么、所用方法和理論是否恰當等，比如像還原論、整體論、體外、體內這樣的問題。從體外到體內、從定性到定量、從局部到整體、從個體發育到物種的進化等無疑是生物學家需要反復思考的問題。

生命科學在未來一段時間里肯定會繼續快速地發展，但究竟在何處取得革命性的突破，很難去預測。只有對目前多加思考，我們才可能在未來提出新的理論，引導新的潮流，提出新的研究哲學等。只有在混亂的研究世界中，尋找出自己獨特的思路，才能夠對生命科學的研究有比較大的貢獻！這當然很難做到，需要好好思考才是，這就算我給大家的作業吧！

謝謝大家！

（2005年3月25日）
（原載《北大講座》第十一輯）